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- 政泽 休
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1 dmmr 与晚期大肠癌靶 向免疫治疗 广州医科大学附属肿瘤医院 邹青峰教授
2 背景 奥巴马启动 2.15 亿美元精准医疗计划, 推动癌症基因检测 癌症靶向治疗
3 免疫治疗 2015 年 8 月份, 美国前总统卡特罹患了一种致命的皮肤癌 黑色素瘤, 病灶最早在其肝脏被发现, 后来又转移到了大脑, 并接受了手术 放疗和一种新型免疫治疗 2015 年 12 月 6 日, 卡特脑部 MRI 没有发现原有癌症病灶的任何迹象, 也未 检测出任何新病灶 并将继续接受每隔三周一次的 Pembrolizumab( 商品 名 Keytruda) 免疫治疗
4 背景 手术 基因突变靶标 化疗 放疗 传统治疗 精准治疗 药物精确打击 精确追踪疗效 靶向免疫治疗 疾病的深度 药物的高度准确性
5 主要内容 01 免疫治疗的进展 02 dmmr 与免疫治疗 03 dmmr 大肠癌 04 启发与思考
6 免疫治疗是一种肿瘤治疗的模式 肿瘤免疫治疗是应用免疫学的原理和方法, 通过调动机体的天然防御机制或应用生物制剂等刺激机体自身的抗肿瘤免疫反应, 从而控制和杀伤肿瘤细胞 免疫治疗的策略和现有方法 包括 : 过继性细胞治疗 靶向免疫监测点治疗取得重大突破!! 肿瘤疫苗 免疫监测点的调节 Matsueda S et al. World J Gastroenterol 2014 February 21; 20(7):
7 靶向免疫监测点治疗 抗原特异性 T 细胞反应是由共刺激与共抑制信号共同调节的, 靶向免疫监测 点治疗可阻断共抑制信号, 增强抗肿瘤效应 目前药物研发主要的免疫检查 点通路包括 PD-1/PD-L CTLA-4 通路 Mellman I et al. Nature Dec 21;480(7378):480-9.
8 PD-1/PD-L1 PD-1(programmed death 1): 程序性死亡受体 1, 表达于活化的 T 细胞 B 细胞及髓系细胞表面 PD-L1(programmed death-ligand 1), 程序性死亡受体 - 配体 1, 表达于树突状细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面 正常情况 调节免疫介导的组织损伤 肿瘤细胞及组织 防止肿瘤特异性 T 细胞损伤
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10 PD-1 路径与肿瘤细胞免疫逃逸 肿瘤逃逸是目前肿瘤免疫治疗公认的障碍 T 细胞在免疫治疗肿瘤的过程中处于中心地位 肿瘤细胞表达的 PD- L1 与肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 表达的 PD-1 结合后, 可通过传递抑制性信号, 抑制 TIL 细胞的功能, 从而导致肿瘤免疫逃逸的发生 肿瘤免疫治疗的主要目标 : 增加特异性抗肿瘤 CD4 + 和 CD8 + T 细胞免疫反应
11 PD1/PDL1 单抗 :ORR 和 PFS(24w)
12 免疫监测点抑制剂与结直肠癌 Chung et al. JCO Brahmer JCO Topalian NEJM Tabernero ASCO 2013 免疫监测点抑制剂在 CRC 中的尝试 : 多以失败告终, 仅个别人对治疗有反应 Anti-CTLA-4/ Tremelimumab Phase II trial of 47 CRC patients (15 mg/kg Q12w) 1 PR*, lasted 15 months 45% patients alive at 6 months Anti-PDL-1/ MPDL3280A (Q2W) 18 CRC patients,no Response observed Anti-PD-1 Nivolumab:phase I trials, included 20 CRC patients,no Response observed BMS : phase I trials, included 19 CRC patients,1 CR*
13 Durable Cancer Regression Off-treatment and Effective Reinduction Therapy with an Anti-PD-1 Antibody 71 岁, 男性晚期肠癌患者 曾接受右半结肠切除术, 常规化疗失败 (FOLFOX, irinotecan, bevacizumab, and cetuximab) 开始接受 PD-1 单抗治疗 (3 mg/kg) 一个剂量 PD-1 单抗治疗后的 8w 和 12w,CT 扫描提示 PR,2008-1CT 提示 CR, 直至 复查提示无肿瘤复发证据 原发灶 ICH 结果 : 浸润的巨噬细胞 淋巴细胞 少量肿瘤细胞 PD-L1 (+), 可见浸润的 PD-1+, CD3+ T cells Clin Cancer Res.2014
14 PD-1 阻断的探索 2015 ASCO Annual Meeting, LBA100 N Engl J Med Jun;372(26):250 错配修复缺陷 (dmmr) 肿瘤中的 PD-1 阻断
15 dmmr 与肿瘤免疫 dmmr 肿瘤具备如下特征 IV 期肠癌发生率低, 约 5% ( 既往抗 PD-1 治疗 mcrc 的有效率不足 5%) 具 MSI-H 表型肿瘤内体细胞过度突变肿瘤周围免疫细胞浸润肿瘤细胞及基质表达 PD-1 dmmr 与肿瘤免疫之间可能存在内在联系
16 dmmr 结直肠癌 MMR 蛋白由 4 个亚型构成 :MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 MMR 蛋白可修复 DNA 复制过程中产生的错误, 当 MMR 蛋白缺失时, 导致微卫星移码突变 ( 插入 / 删除 ), 从而导致基因不稳定性, 根据不稳定程度可分为 :MSI-H, MSI-L, MSS dmmr(mmr deficient), 错配修复蛋白缺失表现为 MSI-H pmmr(mmr proficient), 错配修复蛋白完整表现为 MSI-L 或 MSS IHC 法检测肿瘤 MMR 蛋白状态 主要检测手段 PCR 法检测肿瘤 DNA MSI
17 dmmr 结直肠癌 肿瘤错配修复缺失 (dmmr) MLH1 表达缺失 MSH2/MSH6/P MS2 表达缺失 BRAF 突变检测 野生 MLH1 启动子甲基化检测 无甲基化 胚系突变检测 突变 突变 甲基化 散发 CRC dmmr/msi Lynch 综合征 无突变 Lynch-like 综合征 Hampel, et al. NEJM 2005, Moreira L, Balaguer F, et al. JAMA 2012, Moreira et al. Cancer 2015
18 散发性 dmmr 结直肠癌 约占 CRC 19% 病因 : 体细胞突变 临床表现 : 发病年龄较大, 无家族史, 非遗传性 肿瘤表型 : 微卫星不稳定 (MSI) PCR 检测 MLH1/PMS2 表达缺失 IHC 检测 BRAF 突变 MLH1 表观遗传学沉默 启动子甲基化
19 Lynch 综合征 (HNPCC) 最常见遗传性结直肠癌综合征, 约占 CRC 2-4% 机制 : 胚系突变, 染色体显性遗传 临床表现 ( 早发 易患肿瘤 ) CRC 终生风险 :25-80% 子宫内膜癌终生风险 :20-70% 其它 : 胃癌 小肠癌 肝胆胰肿瘤 泌尿生殖肿瘤 神经胶质瘤等 肿瘤表型 病理表现 : 淋巴细胞侵润 黏液腺癌特征, 通常不伴 BRAF 突变 微卫星不稳定 (MSI) PCR 检测 MMR 蛋白 (MLH1/MSH2/MSH6/PMS2) 表达缺失 IHC 检测 NCCN guideline 2015 V2, Hampelet al. NEJM 2005, Piñol et al. JAMA 2005, BessaX et a. JCO 2011
20 Lynch-like 综合征 (LLS) 定义 肿瘤 MMR 缺失 (MSI/MMR 蛋白表达缺失 ) 无 MLH1 启动子甲基化,BRAF 野生型 胚系突变检测阴性 可能机制 - 尚未发现的 MMR 基因胚系突变 :EPCAM 基因位于 MSH2 上游, 突变可沉默 MSH2 - 胚系突变以外的其他病理改变, 如 MMR 基因的甲基化 LLS 家族肠癌发生率低于 Lynch 综合征家族, 但高于散发 CRC 家族 Rodríguez-Soler et al. Gastroenterology2013 Haraldsdottir S et al. Gastroenterology 2014
21 NCCN 指南推荐 (2016 版 ) dmmr 与结直肠癌预后 筛查 Lynch 综合征 : 对所有 <70 岁, 以及 >70 岁但满足 Bethesda 标准患者进行 MMR 检测, 除外 Lynch 综合征 II 期肠癌 : 鉴于 MSI-H /dmmr II 期肠癌预后良好, 且不能从 5-FU 辅助化疗中获益, 建议如果考虑氟尿嘧啶类单药治疗, 推荐行 MMR 检测 对于奥沙利铂,MSI 状态与辅助化疗疗效无关, 均能获益 22% 12% 3.5% MSI-H /dmmr 发生率 NCCN guideline 2015 V2
22 dmmr 与抗 PD-1/PD-L1 治疗 过度突变产生的新生抗原被机体自身免疫系统识别, 是抗 PD1/PD- L1 免疫治疗发挥作用的重要前提和关键所在 ; 高突变肿瘤对免疫治疗的反应更好 : 黑色素瘤及 NSCLC dmmr 与免疫系统关系 :dmmr 结肠癌病人常伴有更多淋巴细胞浸润和富含细胞因子的肿瘤微环境 ( 即 MSI-H 样病理特征 ). MMR 缺陷通常发生于特别肿瘤类型, 如大肠癌. 壶腹部癌和子宫内膜癌 dmmr 导致的 MSI-H 使得肿瘤内部更易发生体细胞突变, 基因突变产生新生抗原, 新生抗原由于结构异常而更易被机体自身免疫系统识别, 启动抗肿瘤免疫. 目前的研究已评估 MMR- 缺陷的肿瘤展示出对免疫位点阻断剂也许更敏感
23 dmmr 与肿瘤免疫 dmmr 引 起 MSI-H 体细胞过度 突变, 表达 新生抗原 新生抗原 被免疫系 统识别 免疫细胞 浸润, 抗 肿瘤免疫 启动 免疫监测点 PD-1/PD-L1 肿瘤细胞死亡 dmmr 是抗 PD-1 治疗的决定因素?
24 研究设计 :Ⅱ 期 结直肠癌 非结直肠癌 队列 A 错配修复缺陷 (n=25) 队列 B 错配修复无缺陷 (n=25) 队列 C 错配修复缺陷 (n=21) 给药方案 : 抗 PD-1 单抗 (Pembrolizumab, 默克 ):10mg/kg q2w 主要研究终点 : A 组和 B 组 : 免疫相关客观缓解率 ( 采用免疫相关疗效评价标准 ) 和免疫相关 20 周 PFS C 组 : 免疫相关 20 周 PFS 影像学评价 : 治疗 12 周, 随后每 8 周一次 MMR 状态分析 :MSI 分析系统 (Promega), 采用 PCR 方法检测微卫星不稳定 基因组学和生物信息学分析 : 收集肿瘤标本和血标本, 外显子测序和 HLA 分型 2015 ASCO LBA 100.
25 基线人口学特征 特征 dmmr CRC N=13 pmmr CRC N=25 dmmr 非 CRC N=10 中位年龄, 岁 诊断结直肠癌肝胆管癌子宫内膜癌小肠癌前列腺癌胃癌 100% % N/A N/A N/A N/A N/A 0 40% 20% 20% 10% 10% 2 线既往治疗 100% 100% 90% Lynch 综合征 85% 0% 40%
26 结果 : 生化缓解率 肿瘤标志物变化 (%) 200 MMR 无缺陷 CRC MMR 缺陷 CRC MMR 缺陷非 CRC 时间 ( 天 ) 2015 ASCO LBA 100.
27 较基线 SLD 改变 (%) 结果 : 客观缓解率 MMR 缺陷 CRC MMR 无缺陷 CRC MMR 缺陷非 CRC N 客观缓解率 62% 0% 60% 疾病控制率 92% 16% 70% 目标病灶 MMR 无缺陷 CRC MMR 缺陷 CRC MMR 缺陷非 CRC
28 较基线 SLD 改变 (%) RECIST 缓解 结果 : 疾病控制时间 MMR 无缺陷 CRC MMR 缺陷 CRC MMR 缺陷非 CRC dmmr 非 CRC CRC
29 PFS (%) PFS (%) 结果 : 无进展生存 所有组 结直肠癌组 错配修复缺乏 错配修复缺乏 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) 错配修复正常 错配修复正常
30 结果 : 总生存 Slide 17
31 结果 : 不良事件 事件数 (%) 任何事件一般性症状胰腺炎肺炎内分泌紊乱皮疹 / 风疹血小板减少 所有级别 N=41 14(34) 3(7) 6(15) 1(2) 5(12) 7(17) 1(2)
32 Slide 19
33 dmmr 肿瘤在肿瘤浸润处 CD8+ T 细胞以及 PD-L1 表达丰富 Slide 20
34 dmmr 肿瘤高度突变且突变负荷与疗效相关 Slide 21
35 PD-1 阻断剂治疗 MMR- 缺陷的肿瘤 : 突变分析, PD-L1 表达 MMR- 缺陷的肿瘤有很高的突变率 (~ 1700), 而 MMR- 完好的肿瘤突变 (~ 70) (P =.007) 突变负荷伴有明显的效果 (P =.02) MMR- 缺陷的肿瘤侵犯之前按 IHC 检查显示出大量的 CD8+ T- 细胞浸润和 PD-L1 的表达 PD-L1 在肿瘤出现前未见超表达 免疫治疗的成功取决于以下环节 : 1 肿瘤中抗肿瘤免疫细胞的浸润 2 肿瘤抗原的识别 3 T 细胞的激活与效应的持久 Le DT, et al. ASCO Abstract LBA100.
36 PD-1 阻断剂治疗 dmmr 的肿瘤 MMR 状态可预测靶向 PD-1 免疫位点阻断剂 pembrolizumab 的临床效益 MMR- 缺陷的肿瘤怀有明显更多突变并已证实在侵犯前有大量 CD8+ T 细胞和很高的 PD-L1 表达 MMR- 缺陷肿瘤, 包括大肠癌, 子宫癌, 胃癌, 前列腺癌, 十二指肠癌, 和胆管癌已见疗效增加 Pembrolizumab 耐受性好, 不良反应发生率很低 结果 : 建议 II 期 KEYNOTE-164 试验以评估 pembrolizumab 单药对晚期, 以前治过的 MMR- 缺陷大肠癌的作用 Le DT, et al. ASCO Abstract LBA100.
37 结论 第一个以肿瘤遗传学来指导免疫治疗的研究, 为免疫治疗未来发展提供了新的思路 在不同 dmmr 肿瘤中显示出了临床获益, 包括结肠癌 子宫癌 胃癌 前列腺癌 十二指肠癌和胆管癌等, 对抗 PD-1 阻断,ORR/PFS/OS 较 pmmr 显著获益 提示基因学较组织学更能影响 dmmr 肿瘤接受抗 PD-1 治疗 A New Era For dmmr mcrc treatment!
38 启发与思考 为何找到 MMR? 重视罕见典型病例的特征分析 免疫治疗有效的共性 其他有效瘤种的启示
39 启发与思考 免疫监测点抑制剂治疗 : 下一步? dmmr 比例非常少低, 对占 95% 的 pmmr 肠癌及其他大量对现行免疫治疗无效的肿瘤来说, 探索更佳的免疫修饰机制 寻找预测疗效的 biomarkers 个体化治疗 明确其在综合治疗中的地位 联合治疗
40 可能的 Biomarker 肿瘤细胞的基因突变频率? PD-L1 IHC 表达状态 治疗中 PD-L1 表达升高? 肿瘤边界 CD8+ T 细胞的浸润数量?
41 治疗模式的选择 Anti-VEGF, antiβ-catinen,tkis Chemotherapy CAR T cell Radiotherapy 根据各种治疗的作用机制, 可能的治疗模式 : 1 免疫治疗的相互联合 : Anti-PD-1 + anti-ctla-4 过继细胞免疫治疗 + 靶向免疫检查点 肿瘤疫苗 + 靶向免疫检查点 最佳治疗模式需要漫长的探索 The figure is adopted from Wayteck L et al. Cancer Lett Sep 28;352(1): 免疫治疗 + 靶向治疗 Anti-PD-1 +anti-vegf 3 免疫治疗 + 放疗 / 化疗 / 放化疗
42 治疗时机的选择
43 总结 MSI-H/dMMR 肿瘤有更多新抗原, 更易被 T 细胞侵润和识别, 启动抗肿瘤免疫, 可作为免疫治疗生物标志物 基于 MMR 状态的晚期癌症抗 PD-1 免疫治疗的 NCT 研究 dmmr 肿瘤对抗 PD-1 免疫监测点阻断治疗高度有效 开辟了免疫治疗的另一个新时代 : 基于基因分型富集的免疫治疗 如何进一步提高免疫治疗疗效, 延续更多患者? 寻找预测疗效的 biomarker 个体化治疗 联合用药 综合治疗
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抗 PD-1 抗 體 之 癌 症 治 療 基 礎 及 臨 床 應 用 2013 台 日 科 技 高 峰 論 壇 轉 譯 醫 學 與 生 技 產 業 發 展 2013 年 9 月 23 日 静 岡 縣 公 立 大 學 法 人 理 事 長 京 都 大 學 大 學 院 醫 學 研 究 科 客 座 教 授 本 庶 佑 主 題 PD-1 分 子 的 基 礎 PD-1 與 癌 症 的 基 礎 發 現 從 小 白
表 1 结 直 肠 癌 高 危 险 遗 传 综 合 征 综 合 征 基 因 ( 染 色 体 ) MIN No. 常 染 色 体 显 性 遗 传 遗 传 性 非 息 肉 病 结 直 肠 癌 综 合 征 (HNPCC) Lynch 综 合 征 a,b MLH1(3p21-p23), 120435 MSH
遗 传 性 结 直 肠 癌 综 合 征 的 早 期 筛 查 监 测 和 外 科 干 预 廖 代 祥 北 京 市 门 头 沟 区 医 院 普 外 科 约 25% 的 结 直 肠 癌 (Colorectal cancer,crc) 具 有 明 显 的 家 族 聚 集 性 或 遗 传 倾 向 性, 即 具 有 遗 传 性 / 家 族 性 高 风 险 (Genetics/familial high-risk)
822 中 国 肺 癌 杂 志 2009 年 7 月 第 12 卷 第 7 期 达 PR(71%) [4] 意 大 利 作 者 报 告 的 INVITE 研 究 是 比 较 吉 非 替 尼 与 诺 维 本 一 线 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 的 Ⅱ 期 随 机 试 验, 共 入 组
![822 中 国 肺 癌 杂 志 2009 年 7 月 第 12 卷 第 7 期 达 PR(71%) [4] 意 大 利 作 者 报 告 的 INVITE 研 究 是 比 较 吉 非 替 尼 与 诺 维 本 一 线 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 的 Ⅱ 期 随 机 试 验, 共 入 组](/thumbs/40/21842244.jpg "822 中 国 肺 癌 杂 志 2009 年 7 月 第 12 卷 第 7 期 达 PR(71%) [4] 意 大 利 作 者 报 告 的 INVITE 研 究 是 比 较 吉 非 替 尼 与 诺 维 本 一 线 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 的 Ⅱ 期 随 机 试 验, 共 入 组")
中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述 老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗 王敬慧 张树才 中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG
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250 本資料僅提供醫護人員衛教使用 ............... Zytiga... Zytiga... Zytiga... 2 3 4 5 6 7 8 9 Zytiga... 10 Zytiga... 10...... 13 18 Zytiga Zytiga 2 25% 3 PSA PSA 3~4 ng/ml PSA bone scan CT scan MRI 4 5 攝護腺癌之治療 治療方面
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2009 07 31 2011 03 30 2011 12 13 2012 05 22 2012 08 15 2012 08 30 2012 11 29 2013 07 08 2015 01 26 24 Herceptin 1 / 46 Trastuzumab Injection Zhusheyong Qutuozhu Dankang DNA ( CHO) 1.1% 20ml L-L-α,α- 20
南華大學數位論文
南 華 大 學 哲 學 與 生 命 教 育 學 系 碩 士 論 文 呂 氏 春 秋 音 樂 思 想 研 究 研 究 生 : 何 貞 宜 指 導 教 授 : 陳 章 錫 博 士 中 華 民 國 一 百 零 一 年 六 月 六 日 誌 謝 論 文 得 以 完 成, 最 重 要 的, 是 要 感 謝 我 的 指 導 教 授 陳 章 錫 博 士, 老 師 總 是 不 辭 辛 勞 仔 細 閱 讀 我 的 拙
Microsoft Word - 3.3.1 - 一年級散文教案.doc
光 明 英 來 學 校 ( 中 國 文 學 之 旅 --- 散 文 小 說 教 學 ) 一 年 級 : 成 語 ( 主 題 : 勤 學 ) 節 數 : 六 教 節 ( 每 課 題 一 教 節 ) 課 題 : 守 株 待 兔 半 途 而 廢 愚 公 移 山 鐵 杵 磨 針 孟 母 三 遷 教 學 目 的 : 1. 透 過 活 動, 學 生 能 說 出 成 語 背 後 的 含 意 2. 學 生 能 指
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建 築 物 無 障 礙 設 施 設 計 規 範 內 政 部 97 年 4 年 10 日 台 內 營 字 第 0970802190 號 令 訂 定, 自 97 年 7 月 1 日 生 效 內 政 部 97 年 12 年 19 日 台 內 營 字 第 0970809360 號 令 修 正 內 政 部 101 年 11 年 16 日 台 內 營 字 第 1010810415 號 令 修 正 目 錄 第 一
概 述 随 着 中 国 高 等 教 育 数 量 扩 张 目 标 的 逐 步 实 现, 提 高 教 育 质 量 的 重 要 性 日 益 凸 显 发 布 高 校 毕 业 生 就 业 质 量 年 度 报 告, 是 高 等 学 校 建 立 健 全 就 业 状 况 反 馈 机 制 引 导 高 校 优 化 招
I 概 述 随 着 中 国 高 等 教 育 数 量 扩 张 目 标 的 逐 步 实 现, 提 高 教 育 质 量 的 重 要 性 日 益 凸 显 发 布 高 校 毕 业 生 就 业 质 量 年 度 报 告, 是 高 等 学 校 建 立 健 全 就 业 状 况 反 馈 机 制 引 导 高 校 优 化 招 生 和 专 业 结 构 改 进 人 才 培 养 模 式 及 时 回 应 社 会 关 切 的 一 项
鱼类丰产养殖技术（二）.doc
...1...1...4...15...18...19...24...26...31...35...39...48...57...60...62...66...68...72 I ...73...88...91...92... 100... 104... 144... 146... 146... 147... 148... 148... 148... 149... 149... 150... 151...
疾病诊治实务（一）
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名人养生.doc
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嘉 義 地 區 客 家 禮 俗 研 究 第 一 章 前 言 嘉 義 地 區 的 客 家 族 群 約 略 可 分 為 福 佬 客 詔 安 客 與 北 部 客 等 三 種 類 別, 其 分 佈 區 域 以 海 線 地 區 平 原 地 形 沿 山 地 區 為 主 有 相 當 多 的 北 部 客 家 人, 是 二 次 大 戰 末 期 和 戰 後 初 期 才 移 民 嘉 義, 是 什 麼 因 素 令 許 多
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國 立 中 正 大 學 法 學 系 碩 士 論 文 河 川 砂 石 法 規 範 之 探 討 - 以 採 取 土 石 及 挖 掘 河 川 認 定 基 準 為 主 指 導 教 授 : 盧 映 潔 博 士 研 究 生 : 王 瑞 德 中 華 民 國 一 百 零 一 年 五 月 目 錄 第 一 章 緒 論... 1 第 一 節 研 究 動 機... 1 第 二 節 研 究 目 的... 3 第 三 節 研
中老年保健必读（十）.doc
...1...2...3...4...5...6...8...9... 11 - -...13...15...17...18...20...22...23...25...26...28 I II...30...32...34...35...38...40...42...44...46...47...48...50...52...53 X...55...56...57...58...60...61...63...65
23 29 15.6% 23 29 26.2% 3 25 2 15 1 5 1,542 12,336 14,53 16,165 18,934 22,698 25,125 25 2 15 1 5 5,557 7,48 8,877 11, 13,732 17,283 22,485 23 24 25 26
4, 197823 2916.3%29 335, 23 29.5% 23 29 16.3% 14 35 33,535 14 135 13 125 1,292 1,3 1,38 1,314 1,321 1,328 1,335 3 25 2 15 1 5 1. 1.1 13,582 15,988 1.4 18,322 11.6 11.9 21,192 24,953 3,67 9. 8.7 12 1 8
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i ii iii iv 1 2 3 4 5 5555522 6664422 77722 6 7 8 9 10 11 22266 12833 1894 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 8.14 2.15 2.18 26 27 28 29 30 31 2.16 2.18 5.23 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43
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2005 10 1 1 1 2 2 3 5 4 6 2 7 3 11 4 1 13 2 13 3 14 4 14 5 15 6 16 7 16 8 17 9 18 10 18 2005 10 1 1. 1.1 2 1.2 / / 1.3 69(2) 70(2) 1.4 1.5 1.6 2005 10 1 2. 2.1 2.2 485 20(8) (a) (i) (ii) (iii) (iv) 571
北京理工大学.doc
( )...1...6...8...10...20...22...24...28...30...32...40 I ...53...55...61 ( )...62...71...74 ( )...77...81...84...86...88...89...91...92...96...99... 110...111... 112 II ... 113... 114... 115... 116...
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果树高产栽培技术（一）.doc
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物质结构_二_.doc
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第一節 研究動機與目的
中 國 文 化 大 學 中 國 文 學 研 究 所 碩 士 論 文 華 嚴 一 真 法 界 思 想 研 究 指 導 教 授 : 王 俊 彥 研 究 生 : 許 瑞 菁 中 華 民 國 98 年 12 月 自 序 在 佛 教 經 典 中 最 初 接 觸 的 是 佛 說 無 量 壽 經, 此 經 乃 大 方 廣 佛 華 嚴 經 的 精 華 版 綱 要 版 為 了 瞭 解 經 義, 深 知 宇 宙 運
水力发电（九）
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中国古代文学家（八）.doc
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景观植物（一）
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教 学 管 理 文 件 汇 编 目 录 教 育 法 规 和 指 导 性 文 件 1. 中 华 人 民 共 和 国 高 等 教 育 法 1 2. 中 华 人 民 共 和 国 教 师 法 8 3. 普 通 高 等 学 校 学 生 管 理 规 定 12 4. 高 等 学 校 学 生 行 为 准 则 18 5. 中 华 人 民 共 和 国 学 位 条 例 19 6. 高 等 学 校 教 学 管 理 要 点
园林植物卷（三）.doc
I II III IV 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 84k 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65
厨房小知识_一_
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中南财经大学（七）.doc
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赵飞燕外传、四美艳史演义
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Microsoft Word - edu-re~1.doc
前 言 學 習, 可 以 為 個 創 造 未 來 ; 教 育, 能 夠 為 社 會 開 拓 明 對 個 而 言, 教 育 可 以 幫 助 每 個 發 展 潛 能 建 構 知 識 及 提 升 個 素 質 ; 它 賦 予 每 個 掌 握 前 途 和 開 拓 未 來 的 能 力 對 社 會 而 言, 教 育 不 單 可 以 培 育 才, 而 且 具 有 ㆒ 個 更 深 層 的 意 義, 它 給 予 社 會
1. 本文首段的主要作用是 A. 指出 異蛇 的藥用功效 說明 永之人爭奔走焉 的原因 B. 突出 異蛇 的毒性 為下文 幾死者數矣 作鋪墊 C. 交代以蛇賦稅的背景 引起下文蔣氏有關捕蛇的敘述 2. 本文首段從三方面突出蛇的 異 下列哪一項不屬其中之一 A. 顏色之異 B. 動作之異 C. 毒性之
1. 本文首段的主要作用是 A. 指出 異蛇 的藥用功效 說明 永之人爭奔走焉 的原因 B. 突出 異蛇 的毒性 為下文 幾死者數矣 作鋪墊 C. 交代以蛇賦稅的背景 引起下文蔣氏有關捕蛇的敘述 2. 本文首段從三方面突出蛇的 異 下列哪一項不屬其中之一 A. 顏色之異 B. 動作之異 C. 毒性之異 3. 太醫以王命聚之 中的 以 字與下列哪一項的 以 意思相同 A. 以齧人 B. 而吾以捕蛇獨存
第三章
第 三 章 :2017 年 行 政 長 官 產 生 辦 法 - 可 考 慮 的 議 題 行 政 長 官 的 憲 制 及 法 律 地 位 3.01 基 本 法 第 四 十 三 條 規 定 : 香 港 特 別 行 政 區 行 政 長 官 是 香 港 特 別 行 政 區 的 首 長, 代 表 香 港 特 別 行 政 區 香 港 特 別 行 政 區 行 政 長 官 依 照 本 法 的 規 定 對 中 央 人
項 訴 求 在 考 慮 到 整 體 的 財 政 承 擔 以 及 資 源 分 配 的 公 平 性 下, 政 府 採 取 了 較 簡 單 直 接 的 一 次 性 減 稅 和 增 加 免 稅 額 方 式, 以 回 應 中 產 家 庭 的 不 同 訴 求 ( 三 ) 取 消 外 傭 徵 費 6. 行 政 長
2013 年 1 月 23 日 的 立 法 會 會 議 葛 珮 帆 議 員 就 幫 助 中 產 動 議 的 議 案 ( 經 單 仲 偕 議 員 及 莫 乃 光 議 員 修 正 ) 進 度 報 告 在 2013 年 1 月 23 日 的 立 法 會 會 議 上, 由 葛 珮 帆 議 員 就 幫 助 中 產 動 議 的 議 案, 經 單 仲 偕 議 員 及 莫 乃 光 議 員 修 正 後 獲 得 通 過
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多 科 整 合 醫 療 團 隊 簡 介 自 1982 年, 近 三 十 年 來, 症 一 高 居 台 灣 地 區 十 死 亡 原 因 的 第 一 位 依 據 歷 年 症 登 記 資 料 顯 示 國 人 的 發 生 率 有 逐 年 增 加 的 趨 勢, 這 與 近 年 來 的 外 在 環 境 改 變
多 科 整 合 醫 療 團 隊 簡 介 自 1982 年, 近 三 十 年 來, 症 一 高 居 台 灣 地 區 十 死 亡 原 因 的 第 一 位 依 據 歷 年 症 登 記 資 料 顯 示 國 人 的 發 生 率 有 逐 年 增 加 的 趨 勢, 這 與 近 年 來 的 外 在 環 境 改 變 以 及 民 眾 的 飲 食 習 慣 日 趨 西 化 有 關, 根 據 目 前 多 項 研 究 指 出,
Microsoft Word - 08 单元一儿童文学理论
单 元 ( 一 ) 儿 童 文 学 理 论 内 容 提 要 : 本 单 元 共 分 成 三 个 小 课 目, 即 儿 童 文 学 的 基 本 理 论 儿 童 文 学 创 作 和 儿 童 文 学 的 鉴 赏 与 阅 读 指 导 儿 童 文 学 的 基 本 理 论 内 容 包 括 儿 童 文 学 的 基 本 含 义 儿 童 文 学 读 者 儿 童 文 学 与 儿 童 年 龄 特 征 和 儿 童 文 学
Lung Cancer For non-small cell lung cancer
胰 臟 癌 癌 症 中 心 胰 臟 癌 醫 療 團 隊 擬 定 為 參 考 國 家 衛 生 研 究 院 出 版 之 胰 臟 癌 臨 床 指 引 及 其 他 參 考 文 獻, 於 2015.09.15 由 胰 臟 癌 團 隊 相 關 人 員 陳 以 書 康 朞 翔 蔡 忠 育 江 佳 陵 陳 海 雄 張 國 桢 李 懷 寶 葉 昶 宏 等 人 討 論 後 共 同 修 訂 注 意 事 項 : 這 個 診
2. 禁 止 母 乳 代 用 品 之 促 銷 活 動, 以 及 不 得 以 贊 助 試 用 或 免 費 等 方 式, 取 得 奶 瓶 及 安 撫 奶 嘴 認 證 說 明 以 贊 助 試 用 或 免 費 等 方 式, 取 得 奶 瓶 及 安 撫 奶 嘴, 並 在 婦 產 科 門 診 兒 科 門 診 產
104 年 母 嬰 親 善 醫 療 院 所 認 證 基 準 及 評 分 說 明 ( 調 整 對 照 表 ) 認 證 說 明 措 施 一 : 明 訂 及 公 告 明 確 的 支 持 哺 餵 母 乳 政 策 (8 分 ) ( 一 ) 醫 療 院 所 成 立 母 嬰 親 善 推 動 委 員 會, 由 副 院 長 級 以 上 人 員 擔 任 主 任 委 員, 並 定 期 召 開 會 議, 評 估 醫 療 院
014315 市 立 永 平 高 中 無 填 報 無 填 報 (02)22319670 014322 市 立 樹 林 高 中 已 填 報 已 填 報 (02)86852011 014326 市 立 明 德 高 中 已 填 報 (02)26723302 014332 市 立 秀 峰 高 中 已 填 報
加 總 - 人 數 每 位 填 報 人 只 能 填 一 種 學 制 欄 標 籤 列 標 籤 高 級 中 學 進 修 學 校 010301 國 立 華 僑 高 級 中 等 學 校 無 填 報 已 填 報 (02)29684131 011301 私 立 淡 江 高 中 無 填 報 已 填 報 (02)26203850 011302 私 立 康 橋 高 中 已 填 報 (02)22166000 011306
胰腺癌 8/20/2013
胰 腺 癌 胰 臟 是 一 個 長 條 形 的 消 化 道 器 官, 兼 具 外 分 泌 ( 負 責 消 化 ) 及 內 分 泌 ( 負 責 血 糖 控 制 ) 兩 種 功 能 由 於 本 身 結 構 位 於 後 腹 腔, 前 有 胃 大 小 腸 等 臟 器 遮 蔽, 因 此 有 關 胰 臟 方 面 的 癌 變, 很 難 早 期 發 現 : 診 斷 時 52% 病 人 已 經 有 遠 處 轉 移,26%
台 中 市 北 屯 區 東 山 里 橫 坑 9 林 志 明 0932-511633 巷 89-5 菜 豆 菜 大 漿 果 菜 豆 菜 大 漿 果 小 漿 果 核 果 柑 桔 9210065 103.2.21 107..19 210065 無 107.2.12 10 陳 錦 生 新 竹 市 香 山 區
序 農 產 品 經 營 業 者 名 稱 1 劉 士 魁 2 林 東 詳 3 林 俊 堯 廖 本 源 5 林 碧 龍 10 年 驗 戶 名 冊 ( 生 產 加 工 分 裝 流 通 ) 地 址 彰 化 縣 永 靖 鄉 崙 子 村 九 分 路 192 巷 21 屏 東 縣 屏 東 市 空 翔 里 2 鄰 迪 化 一 街 67 台 中 市 太 平 區 育 誠 街 12 巷 1 屏 東 縣 屏 東 市 華 盛