直腸癌の壁外浸潤距離に関する臨床的意義 プロジェクト研究参加施設 愛知県がんセンター中央病院大阪市立大学院医学研究科腫瘍外科大阪大学大学院医学系研究科外科系臨床医学専攻消化器外科学鹿児島大学腫瘍制御学金沢医科大学消化器外科治療学北里大学医学部外科京都大学医学部付属病院九州大学大学院消化器総合外科久留

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1 直腸癌の壁外浸潤距離に関する臨床的意義 プロジェクト研究参加施設 愛知県がんセンター中央病院大阪市立大学院医学研究科腫瘍外科大阪大学大学院医学系研究科外科系臨床医学専攻消化器外科学鹿児島大学腫瘍制御学金沢医科大学消化器外科治療学北里大学医学部外科京都大学医学部付属病院九州大学大学院消化器総合外科久留米大学外科国立がんセンター中央病院国立がんセンター東病院埼玉医科大学総合医療センター消化管 一般外科埼玉県立がんセンター消化器外科札幌医科大学医学部第一外科四国がんセンター自治医科大学大宮医療センター総合医学第 2 高野病院 東京都立駒込病院東京女子医科大学第二外科東京女子医科大学東医療センター東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科腫瘍外科学東邦大学医療センター大森病院一般消化器外科奈良県立医科大学消化器総合外科新潟県立がんセンター新潟病院日本医科大学千葉北総病院外科福井大学医学部第一外科防衛医科大学校第一外科北海道大学医学部第一外科新潟大学大学院医歯学総合研究科分子診断病理学国立がんセンター中央病院臨床検査部病理九州大学大学院医学研究院形態機能病理学鹿児島大学大学院腫瘍学講座人体がん病理学分野独協医科大学病理部

2 最終報告. 集積状況結果 )29 施設から 99 例の症例が集積できた 2) 再発不明 :7 例 転帰不明 :3 例 3) 生存例で 3 年以上の追跡調査が困難症例 :46 例 3 年以上 follow up 率 : 53/99=95% 4) 生存例で 5 年以上の追跡調査が困難症例 :86 例 5 年以上 follow up 率 : 3/99=92% 5) リンハ 節転移個数不明例が 38 例あり stage v7 TNM 6th 分類への対応が一部不可能 stage 別では 38 例を除外した 6 例での検討を行った 2. 統計学的解析方法 ) 統計学的解析ソフトとして Stat View (ver5) を用いた 2) 臨床病理学的因子は すべてコード化を行った 3) 臨床病理学的因子と再発の有無との関連性には χ2 検定 univariate logistic regression analysis, multivariate logistic regression analysis を用いた 4) 臨床病理学的因子と健存率 生存率との独立性の検定には Cox 比例ハザードモデルを用いた 5) 健存率 生存率の計算には Kaplan Meier 法 検定には logrank test, Wilcoxson test 等を用いた

3 対象症例 選択規準 ) 病理学的に直腸癌 (Ra Rb Rb-p) と診断されたもの (Rs を除く ) 2) 995 年 月 日 ~999 年 2 月 3 日までの間に 初回手術が施行され 術前無治療で根治度 A の stage 2 stage 3 症例 除外基準 ) 再発症例 2)EMR 後症例 3) 深達度が M, SM, MP, Si, Ai 症例あるいは深達度が不明な症例 4) 浸潤距離測定不能例 5) 術前照射症例

4 壁外浸潤距離の測定方法 ) 筋層が断裂していない場合筋層の下縁からの距離を測定 2) 筋層が断裂している場合断裂下縁を結んだ直線に垂直な距離を測定 ) 2) 青矢印部で筋層断裂と判断

5 結 果 壁外浸潤距離の実測値 度数 ヒストグラム 浸潤距離 記述統計 - 連続変数 平均標準偏差標準誤差例数最小値最大値欠測値の数分散変動係数範囲合計平方和相乗平均調和平均歪度尖度中央値四分位間の範囲最頻値 % 調整平均中央絶対偏差 浸潤距離

6 再発に関連する因子 Univariate Logistic Regression Analysis 全症例 χ2 値 p 値 Odds ratio 95%CI 性別 ( 男女 ) n.s 占居部位 ( 上部 下部 ) 術式 ( 肛門温存 非温存 ) 2378 < 神経温存 ( 温存 非温存 ). n.s 側方郭清 ( なし あり ) 肉眼型 ( 限局型 浸潤型 ) 深達度 (ss(a),se(a2) < 壁外浸潤距離 ( 実測値 ) < T 因子 (T3,T4) 7 n.s 組織型 (well,others) リンハ 管侵襲 ( なし あり ) < 静脈侵襲 ( なし あり ) リンハ 節転移 ( なし あり ) 7837 < 側方転移 ( なし あり ) 676 < 化学療法 ( なし あり ) 3.92 n.s 浸潤距離と再発 Univariate Logistic Regression Analysis 浸潤距離 χ2 値 p 値 Odds 比 95% CI 全症例 mm 7.75 < mm < mm 3 < mm 3388 < mm 333 < mm < mm 9.97 < mm < mm 2.75 < mm

7 再発に関連する因子 Multivariate Logistic Regression Analysis stage 2 標準誤差カイ 2 乗 Odds 比 95% CI p 値 術式 (SSO,APR) 占居部位 (Upper,Lower) 側方郭清 (No,Yes) 肉眼型 (expansive,others) 深達度 (a,a2) T 因子 (T3,T4) 組織型 (well,others) リンパ管侵襲 (ly-,ly+) 静脈侵襲 (v-,v+) 壁外浸潤距離 (<5, 5) <. Multivariate Logistic Regression Analysis stage 3a,3b 標準誤差カイ 2 乗 Odds 比 95% CI p 値 術式 (SSO,APR) 占居部位 (Upper,Lower) 側方郭清 (No,Yes) 肉眼型 (expansive,others) 深達度 (a,a2) T 因子 (T3,T4) 組織型 (well,others) リンパ管侵襲 (ly-,ly+) 静脈侵襲 (v-,v+) 壁外浸潤距離 (<5, 5)

8 壁外浸潤距離と再発形式 転帰 初発再発形式 壁外浸潤距離血行性非血行性混在 5mm 未満 mm 以上 n.s. 計 転帰 壁外浸潤距離癌死他病死 5mm 未満 mm 以上 65 3 n.s. 計 39 85

9 健存率に関連する因子 Cox 比例ハザードモデル stage 2 標準誤差カイ 2 乗 Odds 比 p 値 術式 (SSO,APR) 占居部位 (Upper,Lower) 側方郭清 (No,Yes) 肉眼型 (expansive,others) 深達度 (a,a2) T 因子 (T3,T4) 組織型 (well,others) リンパ管侵襲 (ly-,ly+) 静脈侵襲 (v-,v+) 壁外浸潤距離 (<5, 5) Cox 比例ハザードモデル stage 3a,3b 標準誤差カイ 2 乗 Odds 比 p 値 術式 (SSO,APR) 占居部位 (Upper,Lower) 側方郭清 (No,Yes) 肉眼型 (expansive,others) 深達度 (a,a2) T 因子 (T3,T4) 組織型 (well,others) リンパ管侵襲 (ly-,ly+) 静脈侵襲 (v-,v+) 壁外浸潤距離 (<5, 5)

10 生存率に関連する因子 Cox 比例ハザードモデル stage 2 標準誤差カイ 2 乗 Odds 比 p 値 術式 (SSO,APR) 占居部位 (Upper,Lower) 側方郭清 (No,Yes) 肉眼型 (expansive,others) 深達度 (a,a2) T 因子 (T3,T4) 組織型 (well,others) リンパ管侵襲 (ly-,ly+) 静脈侵襲 (v-,v+) 壁外浸潤距離 (<5, 5) Cox 比例ハザードモデル stage 3a,3b 標準誤差カイ 2 乗 Odds 比 p 値 術式 (SSO,APR) 占居部位 (Upper,Lower) 側方郭清 (No,Yes) 肉眼型 (expansive,others) 深達度 (a,a2) T 因子 (T3,T4) 組織型 (well,others) リンパ管侵襲 (ly-,ly+) 静脈侵襲 (v-,v+) 壁外浸潤距離 (<5, 5)

11 健存率 ( 全症例 ) 生存率 ( 全症例 ) K a p l a n - M e i e r 法曲線 : 無再発月数打ち切り変数 : 再発コート K a p l a n - M e i e r 法曲線 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート 72% 5 mm 未満 8.3% 5mm 未満 54.9% ( ) ( ) 打ち切り例 () 65.% 5 mm 以上 打ち切り例 () 5mm 以上 ( ) ( ) 打ち切り例 ( ) 打ち切り例 ( ) 順位検定 : 無再発月数打ち切り変数 : 再発コート Tarone-Ware Peto-Peto-Wilcoxon カイ2 乗 自由度 p 値 < < <. 446 < <. 順位検定 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート Tarone- Ware Peto-Peto- Wilcoxon カイ2 乗 自由度 p 値 <. 376 < <. 377 <. 36 <.

12 健存率 (stage 2) 生存率 (stage 2) K a p l a n - M e i e r 法曲線 : 無再発月数打ち切り変数 : 再発コート 含める条件 : s t a g e v 7 = 2 / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d 85% 67% 5mm 未満 5mm 以上 ( ) ( ) 打ち切り例 ( ) 打ち切り例 ( ) K a p l a n -M e i e r 法曲線 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート 含める条件 : s t a g e v 7 = 2 / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d 79.3 % 9.7 % 5mm 以上 5mm 未満 ( ) ( ) 打ち切り例 ( ) 打ち切り例 ( ) 順位検定 : 無再発月数打ち切り変数 : 再発コート 含める条件 : s t a g e v 7 = 2 / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d Logrank( Mantel- Cox) Breslow- Gehan- Wilcoxon Tarone- Ware Peto- Peto- Wilcoxon Harrington- Fleming( rho =. 5) カイ2 乗 自由度 p 値 < < < < <. 順位検定 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート 含める条件 : s t a g e v 7 = 2 / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d Breslow-Gehan- Wilcoxon Tarone- Ware Peto-Peto-Wilcoxon カイ2 乗 自由度 p 値

13 健存率 (stage 3a, 3b) 生存率 (stage 3a, 3b) K a p l a n - M e i e r 法曲線 : 無再発月数打ち切り変数 : 再発コート 含める条件 : s t a g e = 3 a, 3 b / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d 6% 47% 5mm 未満 5mm 以上 ( ) ( ) 打ち切り例 ( ) 打ち切り例 ( ) K a p l a n - M e i e r 法曲線 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート 含める条件 : s t a g e = 3 a, 3 b / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d 57% 7.9% 5mm 未満 5mm 以上 ( ) ( ) 打ち切り例 ( ) 打ち切り例 ( ) 順位検定 : 無再発月数 打ち切り変数 : 再発コート 含める条件 : s t a g e = 3 a, 3 b / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d カイ 2 乗 自由度 p 値 Tarone-Ware 3.56 Peto-Peto-Wilcoxon 順位検定 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート 含める条件 : s t a g e = 3 a, 3 b / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d Tarone-Ware Peto-Peto-Wilcoxon カイ2 乗 自由度 p 値

14 従来の深達度と浸潤距離 5mm の比較 ( 全症例 ) 健存率 K a p l a n - M e i e r 法曲線 : 無再発月数打ち切り変数 : 再発コート 群分け変数 : 深達度コート K a p l a n - M e i e r 法曲線 : 無再発月数打ち切り変数 : 再発コート 72.% ss,a 72% 5 mm 未満 59% se,a2 ( ) ( ) 打ち切り例 ( ) 打ち切り例 ( ) 54.9% 5 mm 以上 ( ) ( ) 打ち切り例 ( ) 打ち切り例 ( ) 順位検定 : 無再発月数打ち切り変数 : 再発コート 群分け変数 : 深達度コート Logrank( Mantel- Cox) Breslow- Gehan-Wilcoxon Tarone-Ware Peto-Peto-Wilcoxon Harrington-Fleming( rho =. 5) カイ 2 乗 自由度 p 値 235 < <. 26 < < <. 順位検定 : 無再発月数打ち切り変数 : 再発コート Logrank( Mantel- Cox) Breslow-Gehan- Wilcoxon Tarone- Ware Peto- Peto- Wilcoxon Harrington- Fleming( rho =. 5) カイ 2 乗 自由度 p 値 < < <. 446 < <.

15 従来の深達度と浸潤距離 5mm の比較 (stage 2) 健存率 K a p l a n - M e i e r 法曲線 : 無再発月数打ち切り変数 : 再発コート 群分け変数 : 深達度コート 含める条件 : s t a g e v 7 = 2 / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d 85.% ss,a K a p l a n -M e i e r 法曲線 : 無再発月数打ち切り変数 : 再発コート 含める条件 : s t a g e v 7 = 2 / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d 85% 5mm 未満 72% se,a2 5mm 以上 67% ( ) ( ) 打ち切り例 ( ) 打ち切り例 ( ) ( ) ( ) 打ち切り例 ( ) 打ち切り例 ( ) 順位検定 : 無再発月数打ち切り変数 : 再発コート 群分け変数 : 深達度コート 含める条件 : s t a g e v 7 = 2 / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d Tarone- Ware Peto- Peto-Wilcoxon Harrington- Fleming( rho =. 5) カイ 2 乗 自由度 p 値 順位検定 : 無再発月数打ち切り変数 : 再発コート 含める条件 : s t a g e v 7 = 2 / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d Logrank( Mantel- Cox) Breslow-Gehan- Wilcoxon Tarone- Ware Peto- Peto-Wilcoxon Harrington-Fleming( rho =. 5) カイ 2 乗 自由度 p 値 9.58 <. 22 < < <. 26 <.

16 従来の深達度と浸潤距離 5mm の比較 (stage 3a, 3b) 健存率 Kaplan-Meier 法曲線 : 無再発月数打ち切り変数 : 再発コート 群分け変数 : 深達度コート 含める条件 : stage = 3a, 3b // 壁外浸潤統計解析データ.svd K a p l a n -M e i e r 法曲線 : 無再発月数打ち切り変数 : 再発コート 含める条件 : s t a g e = 3 a, 3 b / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d 5.3% 59.3% ss,a se,a2 () () 打ち切り例 () 打ち切り例 () 6% 47% 5mm 未満 5mm 以上 ( ) ( ) 打ち切り例 ( ) 打ち切り例 ( ) 順位検定 : 無再発月数打ち切り変数 : 再発コート 群分け変数 : 深達度コート 含める条件 : s t a g e = 3 a, 3 b / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d Tarone-Ware Peto-Peto-Wilcoxon カイ2 乗 自由度 p 値 順位検定 : 無再発月数 打ち切り変数 : 再発コート 含める条件 : s t a g e = 3 a, 3 b / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d カイ 2 乗 自由度 p 値 Tarone-Ware Peto- Peto-Wilcoxon

17 従来の深達度と浸潤距離 5mm の比較 ( 全症例 ) 生存率 K a p l a n - M e i e r 法曲線 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート 群分け変数 : 深達度コート K a p l a n - M e i e r 法曲線 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート 82.% ss,a 8.3% 5mm 未満 67% se,a2 ( ) ( ) 打ち切り例 ( ) 打ち切り例 ( ) 65.% 5mm 以上 ( ) ( ) 打ち切り例 ( ) 打ち切り例 ( ) 順位検定 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート 群分け変数 : 深達度コート Tarone-Ware Peto-Peto-Wilcoxon カイ 2 乗 自由度 p 値 3.34 < < <. 34 <. 39 <. 順位検定 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート Tarone- Ware Peto-Peto- Wilcoxon カイ 2 乗 自由度 p 値 <. 376 < <. 377 <. 36 <.

18 従来の深達度と浸潤距離 5mm の比較 (stage 2) 生存率 K a p l a n -M e i e r 法曲線 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート 群分け変数 : 深達度コート 含める条件 : s t a g e v 7 = 2 / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d 8.3% 92.% se,a2 ss,a ( ) ( ) 打ち切り例 ( ) 打ち切り例 ( ) K a p l a n -M e i e r 法曲線 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート 含める条件 : s t a g e v 7 = 2 / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d 79.3 % 9.7 % 5mm 以上 5mm 未満 ( ) ( ) 打ち切り例 ( ) 打ち切り例 ( ) 順位検定 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート 群分け変数 : 深達度コート 含める条件 : s t a g e v 7 = 2 / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d Tarone-Ware Peto-Peto-Wilcoxon カイ 2 乗 自由度 p 値 86 < < <. 825 < <. 順位検定 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート 含める条件 : s t a g e v 7 = 2 / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d Breslow-Gehan- Wilcoxon Tarone- Ware Peto-Peto-Wilcoxon カイ2 乗 自由度 p 値

19 従来の深達度と浸潤距離 5mm の比較 (stage 3a, 3b) K a p l a n - M e i e r 法曲線 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート 群分け変数 : 深達度コート 含める条件 : s t a g e = 3 a, 3 b / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d 6.9% 7.9% ss,a se,a2 ( ) 打ち切り例 ( ) 打ち切り例 ( ) 生存率 ( ) K a p l a n - M e i e r 法曲線 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート 含める条件 : s t a g e = 3 a, 3 b / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d 57% 7.9% 5mm 未満 5mm 以上 ( ) ( ) 打ち切り例 ( ) 打ち切り例 ( ) 順位検定 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート 群分け変数 : 深達度コート 含める条件 : s t a g e = 3 a, 3 b / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d Tarone-Ware Peto-Peto-Wilcoxon カイ 2 乗 自由度 p 値 順位検定 : 生存月数打ち切り変数 : 転帰コート 含める条件 : s t a g e = 3 a, 3 b / / 壁外浸潤統計解析データ. s v d Logrank( Mantel- Cox) Tarone-Ware Peto- Peto-Wilcoxon カイ2 乗 自由度 p 値

20 結 論 直腸癌における壁外浸潤距離は. 単変量 多変量解析の結果 再発に有意に関連する重要な因子である 2.Cox 比例ハザードモデルの結果 健存 生存に有意に関連する重要な因子である 3. カットオフ値は 5mm で線引きが可能であり 5mm 未満と 5mm 以上では 再発 健存率 生存率に有意な差が認められた 初発再発形式では 血行性再発 非血行性再発に差は認められなかった 4. 従来の深達度診断 ss(a), se(a2) による生存率と比較しても 全症例 ステージ別での検討すべてにおいて 5mm 未満と 5mm 以上で検討した場合の方が χ2 値 p 値が優れており 予後をより良く反映していた

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