37 ChinJPharmacoepidemiol217,Vol.26,No.6 压, 目前国内高血压患者总数已超两亿 而研究表明, 中国人群对高血压的知晓率 治疗率和控制率分别仅有 3.2%,24.8% 和 6.1% [2] 钙离子通道拮抗药 (calcium channelblocker, CC

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1 药物流行病学杂志 年第 卷第 期 临床用药与评价 非洛地平对比硝苯地平治疗中国人原发性高血压的 M 分析及其 GRADE证据质量评价 刘利勤 ① 摘 要 李青 ② 分析方法评价非洛地平对比硝苯地平治疗中国人原发性高血压的疗效和安全性 方 目的 采用 M C L 年第 期 P M MEDLI NE Em CNKI W F D VI P S M 法 计算机检索 年 月 日 检索时限均为建库至 全面收集非洛地平对比硝苯地平治疗中国人原发性高血压的随机对照试验 RCT 采用 C 系统评价手册进行严格质量评价 经 R M 统计软件对符合标准的 RCT进行 M 分 软件进行证据质量评价 结果 个 RCT 例患者 M 分析结果显 析 并用 GRADE 共纳入 包括 CI P 和显 示 与硝苯地平相比 非洛地平能提高原发性高血压患者的总有效率 OR CI P P MD CI P 效率 OR 增加收缩压降低值 ΔS MD CI P 降低药品不良反应发生率 RR CI 和舒张压降低值 ΔDP P 证据等级显示 P和 ΔDP为极低级 显效率和 ADR发生率为低级 推荐强度 总有效率 ΔS 均为弱推荐 结论 基于现有临床证据 与硝苯地平比较 非洛地平疗效和安全性均更好 值得临床推广 由于纳入 研究的质量不高 该结论有待高质量的 RCT进一步验证 关键词 分析 GRADE系统 非洛地平 硝苯地平 原发性高血压 M 中图分类号R 文献标识码A 文章编号 F N C P w E H M Q E E GRADES m L L q LQ S P m S M U T C D m P m F H S M U ASTRACT Oj Tm k M m C w M M T C L I N P M MEDLI NE Em CNKI W F D VI P S M w N m R m z RCT C w w M w m R M w q w C m m T q w w GRADE w R RCTw w M w OR CI P OR CI P P MD CI P ΔDP MD CI P W ΔS ADR w w m RR CI P T q w w ΔS P ΔDP w ADR A mm w C T w w w D q q RCTw q KEYWORDS F N E M GRADE m 高血压系指病因未明的 以体循环动脉血压升 高为主要表现的临床综合征 最常见的心血管疾 ②山西医科大学第一医 ①山西医科大学药学院 太原 院药学部 病之一 已成为心血管疾病发生和死亡的重要危险 因素 中国每年大约有近千万人被诊断为高血

2 37 ChinJPharmacoepidemiol217,Vol.26,No.6 压, 目前国内高血压患者总数已超两亿 而研究表明, 中国人群对高血压的知晓率 治疗率和控制率分别仅有 3.2%,24.8% 和 6.1% [2] 钙离子通道拮抗药 (calcium channelblocker, CCB) WHO/ISH 推荐的五大类一线降压药物之一, 通过扩张血管降低外周血管阻力从而降低血压, 可用于各种程度高血压的治疗 [3] 其中非洛地平一种高度血管选择性的二氢吡啶类 CCB, 半衰期长达 25h, 具有长效抗高血压作用, 谷峰 (T/P) 比值为 59%, 其效果已在高血压最佳治疗 (HOT) 国际性 [4] 研究及非洛地平降低并发症 (FEVER) 研究 ( 中国高血压联盟 ) [5] 中被证实, 目前临床上已广泛应用于高血压的治疗 硝苯地平同样在抗高血压市场上占据较大的份额, 且疗效稳定, 临床上治疗高血压的首选药物 目前, 非洛地平和硝苯地平比较治疗高血压的试验较多, 结论各异, 且单个研究的病例数有限, 缺乏客观评价 为获得有关非洛地平和硝苯地平治疗中国人原发性高血压疗效和安全性比较的最佳证据, 本研究采用 Meta 分析方法, 并结合推荐分级的评估 制定与评价 (GRADE,GradingofRecommenda tionsasesment,development,andevaluation) 系统进行评价, 以期为临床选择用药提供依据 1 资料与方法 1.1 纳入和排除标准 研究类型随机对照试验 (RCTs) 研究对象 1 纳入对象为符合 WHO/ISH [6] 高血压诊断指南标准和 中国高血压防治指南 (21 年修订版 ) [7] 的中国原发性高血压患者, 即安静状态下收缩压 (SBP) 14mmHg 或舒张压 (DBP) 9mmHg 年龄和性别不限;2 所有非初次治疗的研究对象治疗前都经过 1~2 周或停用其他降压药物至少 5 个半衰期的洗脱期 ;3 排除 : 有严重心脑血管疾病 严重呼吸系统疾病患者, 或有肝 肾功能障碍和糖尿病患者, 对试验药物不耐受患者及妊娠高血压患者等 干预措施试验组单独使用非洛地平, 对照组单独使用硝苯地平 ; 排除联合用药的研究 结局指标总有效率 ( 显效率 + 有效率 ) 显效率 收缩压降低值 (ΔSBP) 舒张压降低值 (ΔDBP) 以及药品不良反应 (ADR) 发生率 按原卫生部制定的 心血管系统药物临床研究指导原则 [8] 的评价 : 显效为 DBP 下降 1mmHg 并降至 正常范围或未达到正常但 DBP 下降 2mmHg; 有效为 DBP 下降 1~19mmHg 或虽未达 1mmHg 但已下降至正常范围, 或 SBP 下降 3mmHg; 效为血压下降未达到有效标准 结局测量时间为试验开始后至少 4 周 1.2 检索策略 按照 Cochrane 协作网工作手册 的要求针对不同数据库制定不同的具体检索策略, 检索数据库有 thecochranelibrary(216 年 11 月第 11 期 ) PubMed MEDLINE Embase CNKI WanFangData VIP SinoMed, 检索时限均为建库至 216 年 11 月 15 日 同时手工检索纳入文献的参考文献 主要英文检索词包括 : felodipine nifedipine hyperten sion 等 ; 主要中文检索词包括 : 非洛地平 硝苯地平 高血压 等 语种限制为中文或英文 1.3 文献筛选和资料提取 由两名研究员独立阅读文题和摘要, 排除明显不相关的试验, 对可能符合纳入标准的试验阅读全文, 以确定否满足文献纳入标准, 并记录文献排除原因, 而后交叉核对结果, 难以确定否纳入的试验则通过讨论解决 按照本研究设计的资料提取表, 两名研究员独立提取信息, 主要资料包括 :1 试验的一般信息和患者的基线信息 ;2 试验组和对照组的干预措施 结局指标及结果数据信息 ;3 研究方法学质量指标 1.4 文献方法学质量评价 采用 Cochrane 系统评价手册 5.1. [9] 推荐的简单评估法, 评价条目包括评价 RCTs 外部与内部真实性的关键指标 :1 随机分配方法否正确 ;2 否做到分配隐藏, 分配方法否正确 ;3 否实施盲法 ;4 否报告失访和退出情况, 如有失访或退出否采用意向治疗 (ITT) 分析 ;5 基线否可比 若各评价标准均满足, 则该试验存在偏倚的可能性最小, 质量评为 A 级 ; 若有一个或多个评价标准仅部分满足, 则该试验存在偏倚的可能性为中度, 质量评为 B 级 ; 若有一个或多个评价标准完全不满足, 则该试验存在偏倚的可能性为高度, 质量评为 C 级 [1,11] 1.5 证据质量 GRADE 评级及推荐等级基于系统评价的结果, 采用国际上通用的证据质量分级系统 GRADE 评价证据质量, 证据质量分级如下 :1 高质量 : 进一步研究也不可能改变该疗效评估结果的可信度 ;2 中等质量 : 进一步研究很可能影响该疗效评估结果的可信度, 且可能改变该评估结果 ;3 低质量 : 进一步研究极有可能影响该疗效评

3 药物流行病学杂志 年第 卷第 期 估结果的可信度 且该评估结果很可能改变 ④极低 质量任何疗效评估结果都很不确定 推荐等级分 通过 数据库 检索获 得相 =8 8 关文献 为 强 弱 两级强推荐 或 表明评价者明确 干预措施利大于弊或弊大于利 弱推荐 或 表明 通过 其他资 源补充 检索 = 获得相关文献 剔重后获得文献=4 4 7 利弊不确定或论证据质量高低均显示利弊相当 虽然基于 RCT得出 本研究纳入的均为 RCT 的证据一开始被定为高质量 但该类证据的质量可 能会因为下面五个因素而降低研究的偏倚风险 研 可能纳入分析的 RCTs =9 究结果不一致 间接证据 结果不精确和发表偏倚 统计学分析 纳入定性评价的 RCTs 4 协作网提供的 R M 软件 采用 C 分析 首先采用 C Q检验分析各 进行 M 统计 学 同 质 性 采 用 固 定 效 应 模 型 合并效应量 当 P 或 I 时 可 m 认为多个同类研究具有统计学异质性 此时 可选择 m m 合并效应量 随机效应模型 OR或风险 对于二分类变量采用优势比 k RR为分析统计量 连续性变量采用均 比 MD为分析统计量 结果均 数差 m CI 表示 同 置信区间 以 时利用漏斗图对纳入试验否存在发表偏倚进行评 软件对证据质量等级 价 并采用 GRADE 进行分析和绘制 并结合研究主题作出推荐等级 结果 纳入研究的基本特征 篇文献 通过阅读文题 摘要和 初检共获得 均为中文文献 全文 最终共纳入 个 RCT 例受试者 试验组 筛选流程见图 共计 例 对照组 例 所有试验都报道了总有效率和 显 效 率 项 试 验 报 道 了 ΔSP 和 项 试 验 报 道 了 ΔDP 见表 率 ADR 发 生 方法学质量评价结果 篇文献均进行了随机分 ①随机方法纳入的 组 但并未有文献描述如何分组 ②分配隐藏所有 文献均未报到否采用分配隐藏 ③盲法有 篇文 其余文献未述 献使用单盲但未述及对谁设盲 及否采用盲法 ④失访 退出仅有 篇文献报道 了否有失访或退出情况 并说明了原因 但未进行 篇文献均分析了 意向治疗分析 ⑤基线情况 试验组与对照组的基线资料 分析显示两组资料具 阅读全文筛除 =7 6 结局指标不符 =3 8 试验时间不符 =6 重复发表=2 入选患者不符 =3 t a 分析的RCTs 4 纳入定量评价 Me 图 试验筛选流程及结果 研究间的异质性 并用 I来评价异质性的大小 当 P 且 I 时 可认为多个同类研究具有 阅读文题和摘要筛除 =3 5 非 RCT =2 1 入选患者非中国人 1 3 动物实验 = 3 联合用药 7 非原发性高血压 3 对照选择不合理 表 纳入研究的基本特征 纳入 研究 组别 用药 剂量 样本量 疗程 男 女 黄清青 非洛地平 m 年 m 硝苯地平 夏丽萍 非洛地平 m m 硝苯地平 顾栋华 非洛地平 m 周 m 硝苯地平 陈统才 非洛地平 m m 硝苯地平 黄益军 路长遥 王飞 非洛地平 m m 硝苯地平 非洛地平 m m 硝苯地平 非洛地平 m m 硝苯地平 刘文侠 非洛地平 m m 硝苯地平 m 非洛地平 章玉华 m 硝苯地平 ①②③④ ①②③④ 周静芳 非洛地平 m m 硝苯地平 非洛地平 m 陈密 月 m 硝苯地平 非洛地平 m 卢钰 月 m 硝苯地平 麻冬梅 非洛地平 m m 硝苯地平 赵芝琴 非洛地平 m m 硝苯地平 结局 指标 注①总有效率 ②显效率 ③ΔSP ④ΔDP ⑤ADR发生率 有可比性 因此 本研究纳入的 篇文献方法学质 量评价为 级 见表 M 分析结果 总 有 效 率 项 研 究 均 报 道 了 总 有 效 异质性检验 P I 提示各研 率 究间存在统计学异质性 故采用了随机效应模型进 行分析 结果显示 两组总有效率的差异有统计学 CI P 表 意义 OR 明非洛地平组总有效率高于硝苯地平组 见图

4 C JP m m V N 表 纳入研究的质量评价 纳入研究 随机 分配 分配 隐藏 盲法 失访 基线 方法学 退出 可比性 质量等级 黄清青 夏丽萍 有 有 陈统才 有 顾栋华 P比较的 M 分析森林图 图 两组 ΔS ΔDP 项 研 究 报 道 了 舒 张 压 降 低 异质性检验 P I 提示 路长遥 值 王飞 刘文侠 章玉华 故采用了随机效应模型 各研究间存在统计学异质性 分析结果为 MD 进行分析 两组 ΔDP的 M 陈密 卢钰 黄益军 周静芳 麻冬梅 赵芝琴 CI P 见图 由于 P 所以应增加样本量作进一步的研究 分析森林图 图 两组 ΔDP比较的 M ADR发生率 率 项研究报道了 ADR发生 异质性检验 P I 提 示各研究间统计学异质性 故采用了固定效应模 型进行分析 结果两组 ADR发生率差异有统计学 分析森林图 图 两组总有效率比较的 M 显效率 项研究均报道了显效率 I 提示各研究间存在 异质性检验 P CI P 表 意义 RR 明非洛地平组 ADR发生率低于硝苯地平组 见图 统计学异质性 故采用了随机效应模型进行分析 结果显示 两组显效率的差异有统计学意义 OR CI P 表明非洛地 平组显效率高于硝苯地平组 见图 分析森林图 图 两组 ADR发生率比较的 M 结局指标的 GRADE评级及推荐强度 软件进行证据质量评 采用 GRADE 分析森林图 图 两组显效率比较的 M 级 本研究有 个主要结局 总有效率为极低级 为 关键 结局指标 显效率和 ADR 发生率为低 级 ΔSP ΔDP为极低级 为 重要 结局指标 每个 P 项 研 究 报 道 了 收 缩 压 降 低 ΔS 异质性检验 P I 提 值 示各研究间存在统计学异质性 故采用了随机效应 结局的推荐强度均为弱推荐 见表 发表偏倚分析 P的差异有统 模型进行分析 结果显示 两组 ΔS CI P 计学意 义 MD M 统计软件 对总有效率绘制倒 采用 R 漏斗图 由图 可见 图形并不对称 提示研究可能 表明非洛地平组降低收缩压的效果强于硝 苯地平组 见图 存在发表偏倚 原因可能纳入了质量较低的小样 本试验或者部分试验可能未纳入研究

5 药物流行病学杂志 217 年第 26 卷第 6 期 373 研究数量 研究设计 局限性 证据质量评价 不一致性 总有效率 ( 随访时间中位数 :4 周 ) 14 RCTs 严重 严重不一致性 显效率 ( 随访时间中位数 :4 周 ) 14 RCTs 严重 严重不一致性 ΔSBP( 随访时间中位数 :4 周 ) 9 RCTs 严重 ΔDBP( 随访时间中位数 :4 周 ) 9 RCTs 严重 间接性 严重间接性 严重间接性 非常严重 严重 不一致性 间接性 非常严重 严重 不一致性 间接性 ADR 发生率 ( 随访时间中位数 :4 周 ) 12 RCTs 严重 严重 严重 不一致性 间接性 不精确性 严重不精确性 表 3 结局指标证据概要 发表偏倚 严重未发现不精确性 严重不精确性 严重不精确性 严重不精确性 病例数试验组对照组 879/ /951 (91.8%) (73.%) 646/ /951 (67.4%) (46.6%) 相对效应 (95%CI) OR3.58 (2.8~6.18) OR2.24 (1.52~3.31) / /633 (8.9%) (21.6%) RR.41 (.31~.55) 结果总结效应 注 :RCTs 随机对照试验,ΔSBP 收缩压降低值,ΔDBP 舒张压降低值,OR 优势比,RR 风险比,MD 均数差 3 讨论 图 7 发表偏倚分析漏斗图 高血压心血管疾病发生和死亡的重要危险因素, 非洛地平作为一种 CCB, 被广泛应用于中国人高血压的治疗 本研究采用了 Meta 分析方法, 以总有效率 显效率 ΔSBP 和 ΔDBP 作为疗效结局指标, 以 ADR 发生率作为安全性结局指标, 客观评价非洛地平治疗中国人原发性高血压的临床疗效和安全性 结果显示, 非洛地平对比硝苯地平在疗效结局上的差异均有统计学意义, 且除 ΔDBP 外, 合并效应量 95%CI 均在森林图中效线的右侧, 表明非洛地平降低血压的疗效明显优于硝苯地平 在安全性方面, 试验组患者 ADR 发生率低于对照组, 差异同样有统计学意义, 说明非洛地平的安全性更好 为进一步评价证据质量, 采用用于证据质量评级及推荐强度评级的 GRADE 方法 GRADE 证据 绝对效应 (95%CI) 证据质量 重要性 推荐等级 >176/1 (>119 至 >214) 极低级关键弱 >196/1 (>14 至 >277) MD5.83 (.7~1.97) 低级重要弱 极低级重要弱 MD3.63 (-.2~7.29) 极低级重要弱 <128/1 (<79 至 <149) 低级重要弱 分级系统自 24 年正式推出, 广泛应用于各种临床问题的质量评级, 目前最受推崇的证据分级系统 本研究中, 总有效率和显效率为中级, 其余 3 项均为低级或极低级 原因解释为 :15 项结局均认为有严重局限性 [26], 因为纳入文献质量均不高, 随机 [27] 方法 分配隐藏等都未说明 ;2 对不一致性的评价取决于点估计值的变异性 95%CI 的重叠程度 异质性检验和 I 2 [28] ;3 结局的不精确性体现在总事件发生数否超过最优信息样本量 (OIS) 标准, 且 95%CI 否包括 RR 为 1;4 存在发表偏倚 [29] 推荐强度为 弱推荐, 原因为 :15 项结局指标仅总有效率为 关键 指标, 且高质量证据 ;2 原始文献的质量均不高, 影响了结论的真实性 [3] [31] 国内研究中, 张涛等与吴昭璇等曾研究过有关非洛地平的 Meta 分析 与本研究不同的, [3] 张涛等的研究中试验组和对照组分别采用氨氯 [31] 地平和非洛地平治疗 吴昭璇等的研究中试验组和对照组分别给予非洛地平缓释片和其他常用抗高血压药 因此本研究国内初次对非洛地平和硝苯地平进行 Meta 分析, 纳入的试验均为近几年的临床试验, 可以为临床用药提供一些依据 本研究也有一定的局限性 :1 研究中纳入文献的质量均不高, 多项研究的方法学质量和结果报道存在不足之处, 由此导致的结果变异性及潜在的发表偏倚可能会降低本研究的可信度 ;2 纳入试验随访时间太短, 仅能观测到短期指标 ( 血压 ), 临床相关的长期随访结局指标 ( 如心血管事件的发生

6 374 ChinJPharmacoepidemiol217,Vol.26,No.6 率 ), 法判断整体疗效 ;3 本研究疗效的异质性均较大, 一部分原因来自试验中药物的生产厂家并非同一厂家, 这可能会导致治疗效果存在差异 这些因素都可能会影响临床结果, 使得各研究间存在一定的临床异质性, 从而影响 Meta 分析的强度和结论的外推性 综上所述, 与硝苯地平相比, 非洛地平的降压效果较好,ADR 发生率较低, 一种值得推广的降压药物 但由于各种偏倚的存在, 且纳入研究的样本量较小, 提示临床上尚需更大样本量的高质量研究进一步证明非洛地平的疗效和安全性 参考文献 1 刘莹. 高血压病与社区健康教育 ( 综述 )[J]. 继续医学教育,211,25(9): LiuLS,WangW,YaoCH.Hypertensionpreventionguide (29 gras rootsversion)[j]. Chin JHypertension, 21,18(1): 张铭, 江晓兰. 钙离子通道阻滞剂的临床应用 [J]. 医学信息,211,24(6): 胡大一, 许玉韵. 高血压最佳治疗 (HOT) 国际性研究及其临床意义 [J]. 中华心血管病杂志,1998,26(6):483 5 LiuL,ZhangY,LiuG,etal.TheFelodipineEventReduc tion(fever)study:arandomizedlong termplacebo con troledtrialinchinesehypertensivepatients[j].jhyper tens,25,23(12): WHO ISHHypertensionGuidelinesCommitee.1999World Health Organization InternationalSociety ofhypertension GuidelinesfortheManagementofHypertension[J].JHy pertens,1999,17(2): 中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南 (21)[J]. 中华高血压杂志,211,19(8): 原卫生部药政局. 新药 ( 西药 ) 临床研究指导原则汇编 : 心血管系统药物研究指导原则 [S] HigginsJPT,GreenS.CochraneHandbookforSystematic ReviewsofInterventionsVersion5.1.[EB/OL].(211 3)[216 7]htp:// 1 曾宪涛, 冷卫东, 李胜, 等. 如何正确理解及使用 GRADE 系统 [J]. 中国循证医学杂志,211,11(9): GuyatGH,OxmanAD,VistG,etal.GRADE:anemer gingconsensusonratingqualityofevidenceandstrengthof recommendations[j].bmj,28,336: 黄清青, 张琼, 王晓娟. 非洛地平缓释片降压效果的对比性分析 [J]. 贵阳中医学院学报,212,34(4): 夏丽萍. 非洛地平缓释片与硝苯地平缓释片降压效果分析 [J]. 山东医学高等专科学校学报,27,29(6): 顾栋华. 非洛地平缓释片治疗轻中度高血压病疗效观察 [J]. 工企医刊,213,26(5): 陈统才, 叶海鹏. 非洛地平与硝苯地平临床治疗原发性高血压的疗效比较 [J]. 国际医药卫生导报,21,16(14): 黄益军. 非洛地平与硝苯地平临床治疗原发性高血压的疗效比较 [J]. 按摩与康复医学 ( 中旬刊 ),212,3(2): 路长遥. 非洛地平与硝苯地平临床治疗原发性高血压的疗效比较 [J]. 健康必读 ( 下旬刊 ),212(1): 王飞. 非洛地平与硝苯地平临床治疗原发性高血压的疗效差异分析 [J]. 求医问药 ( 学术版 ),211,9(11): 刘文侠. 非洛地平与硝苯地平临床治疗原发性高血压的疗效比较 [J]. 吉林医学,211,32(31): 章玉华. 硝苯地平和非洛地平治疗高血压的效果对比 [J]. 中国当代医药,212,19(6):68,71 21 周静芳, 郭文娟, 王静. 硝苯地平控释片治疗轻中度原发性高血压效果的临床观察 [J]. 中国临床研究,213,26 (4): 陈密, 陈当, 冯玲华. 非洛地平与硝苯地平在临床使用中的疗效分析 [C]. 银川 :211 年全国医院药学 ( 药物安全性 ) 学术会议,211:1 23 卢钰. 非洛地平运用于高血压临床治疗的分析 [J]. 中西医结合心血管病杂志,214,2(11):179, 麻冬梅. 两种钙离子拮抗药治疗原发性高血压临床效果比较 [J]. 中国医学创新,211,8(31): 赵芝琴, 丁光萍, 陈雯, 等. 钙通道阻滞剂治疗 22 例高血压的临床体会 [J]. 中国医药指南,213,11(1): GuyatG,OxmanAD,AklE,etal.GRADE 指南 :Ⅳ. 证据质量分级 研究的局限性 ( 偏倚风险 )[J]. 中国循证医学杂志,211,11(4): GuyatG,OxmanAD,AklE,etal.GRADE 指南 :Ⅶ. 证据质量评价 不一致性 [J]. 中国循证医学杂志,211, 11(12): GuyatG,OxmanAD,AklE,etal.GRADE 指南 :Ⅵ. 证据质量评价 不精确性 ( 随机误差 )[J]. 中国循证医学杂志,211,11(12): GuyatG,OxmanAD,AklE,etal.GRADE 指南 :Ⅴ. 证据质量评价 发表偏倚 [J]. 中国循证医学杂志,211, 11(12): 张涛, 王小茅, 范群雄, 等. 氨氯地平和非洛地平治疗中国人高血压的疗效与安全性的 Meta 分析 [J]. 实用心脑肺血管病杂志,213,21(3): 吴昭璇, 孙丽. 非洛地平缓释片治疗轻中度高血压有效性与安全性的 Meta 分析 [J]. 数理医药学杂志,211,24 (6): ( 收稿 修回 ) [ 通讯作者 ] 李青,Tel: ,E mail:liqing526@163.com

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