396 中南大学学报 ( 医学版 ), 2014, 39(4) insulin resistance index of the pup rats were measured. Expression of PEPC

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中南大学学报 ( 医学版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2014, 39(4) http://www.csumed.org; http://xbyx.xysm.net 395 DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2014.04.013 http://xbyx.xysm.net/xbwk/fileup/pdf/201404395.

1 中南大学学报 ( 医学版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2014, 39(4) DOI: /j.issn 宫内发育迟缓对大鼠肝糖异生关键酶的影响罗开菊, 陈平洋, 谢宗德, 李雯, 李素萍, 贺鸣凤 ( 中南大学湘雅二医院新生儿科, 长沙 ) [ 摘要 ] 目的 : 通过检测宫内发育迟缓 (IUGR) 仔鼠肝组织中糖异生关键酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 (PEPCK) 和葡萄糖 -6- 磷酸酶 (G-6-Pase) 的 mrna 表达变化, 探讨 IUGR 个体发生胰岛素抵抗的机制方法 : 通过孕期全程给予孕鼠 10% 低蛋白饲料建立 IUGR 仔鼠模型, 对照组给予孕鼠 21% 正常蛋白饲料建立正常出生体质量仔鼠模型每组仔鼠出生 1 周 3 周 8 周时测定其体质量空腹血糖血清胰岛素水平及胰岛素抵抗指数, 并采用反转录 - 聚合酶链反应 (RT- PCR) 法检测仔鼠肝组织中 PEPCK 和 G-6-Pase 的 mrna 表达结果 :IUGR 组仔鼠出生体质量明显低于对照组 (P<0.001), 1 周 3 周 8 周时亦低于对照组 (P<0.05) 各时间点 IUGR 仔鼠空腹血糖血清胰岛素水平及胰岛素抵抗指数与对照组无明显差异 (P>0.05) IUGR 仔鼠各时间点肝组织 PEPCK 和 G-6-Pase mrna 的表达水平均高于对照组 (P<0.01) 结论: IUGR 仔鼠肝糖异生关键酶 PEPCK 和 G-6-Pase 的表达明显增高, 可能增加肝糖异生, 是 IUGR 个体发生胰岛素抵抗和糖尿病的重要机制之一 [ 关键词 ] 宫内发育迟缓 ; 胰岛素抵抗 ; 肝 ; 糖异生关键酶 Effect of intrauterine growth retardation on gluconeogenic enzymes in rat liver LUO Kaiju, CHEN Pingyang, XIE Zongde, LI Wen, LI Suping, HE Mingfeng (Department of Neonatology, Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha , China) ABSTRACT Objective: To investigate the expression of gluconeogenic enzymes phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) and G-6-Pase mrna of hepatic tissue in rats with intrauterine growth retardation (IUGR) and to explore the molecular mechanism of insulin resistance in IUGR rats. Methods: Pregnant rats were randomly divided into 2 groups: a normal group and a model group. The normal group were fed with 21% protein forage and the model group with 10% low protein forage to obtain IUGR pup rats. The pup rats were introduced to the normal group and the IUGR group prospectively. At 1, 3 and 8 weeks, the body weight, blood glucose, insulin concentration and 收稿日期 (Date of reception): 作者简介 (Biography): 罗开菊, 硕士研究生, 住院医师, 主要从事宫内发育迟缓相关成年期代谢综合征发病机制及防治措施的研究通信作者 (Corresponding author): 陈平洋, wycpyfu@163.com 基金项目 (Foundation item): 湖南省科技计划一般项目 (2007SK3042) This work was supported by the Fund of General Project from Hunan Department of Science and Technology, P. R. China (2007SK3042).

2 396 中南大学学报 ( 医学版 ), 2014, 39(4) insulin resistance index of the pup rats were measured. Expression of PEPCK and G-6-Pase mrna were detected by RT-PCR. Results: The birth weight of the IUGR group was significantly lower than that of the normal group (P<0.001). The weight of the IUGR group was still lower than that of the normal group at 1, 3 and 8 weeks. There was no significant difference in the blood glucose, insulin level and insulin resistance index between the 2 groups (P>0.05). The hepatic expression of PEPCK and G-6-Pase mrna in the IUGR group was significantly higher than that of the normal group at 1, 3 and 8 weeks (P<0.01). Conclusion: The significantly increased expression of PEPCK and G-6-Pase mrna of hepatic tissue in IUGR rats may increase gluconeogenesis, which is probably one of the molecular mechanisms of insulin resistance and diabetes in IUGR. KEY WORDS intrauterine growth retardation; insulin resistance; liver; gluconeogenic enzyme 胎儿宫内发育迟缓 (intrauterine growth retardation,iugr) 是一种常见的妊娠并发症, 是围产儿发病和死亡的主要原因之一母孕期营养不良子宫 - 胎盘供血不足或营养物质通过胎盘受 [1] 限等原因均可致胎儿 IUGR 流行病学研究表明 : IUGR 与成年期代谢综合征 (metabolic syndrome, MS), 如 2 型糖尿病或糖调节受损中心性肥胖高血压血脂异常等密切相关, 而胰岛素抵抗 (insulin resistance, IR) 是 MS 发生的一个共同的病理生理机制 [2] IUGR 个体成年发生 IR 的机制目前尚不清楚肝脏是对胰岛素敏感的组织, 肝脏 IR 主要表现为肝细胞不能有效地抑制糖原分解和糖异生, 即促进葡萄糖摄取和利用能力受损肝脏胰岛素信号转导途径受损, 可对糖异生关键酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 (phosphoenolpyruvate carboxykinase,pepck) 和葡萄糖 -6- 磷酸酶 (G-6- Pase) 的基因转录抑制降低, 使糖异生增加, 促进 IR 的发生本实验通过孕期全程蛋白质营养不良法建立 IUGR 仔鼠模型, 研究 IUGR 仔鼠肝组织中糖异生关键酶 PEPCK 和 G-6-Pase mrna 的表达变化, 探讨 IUGR 个体发生 IR 的可能分子机制, 为成年期代谢综合征的早期防治提供理论基础 1 材料与方法 1.1 动物模型制备健康 3 月龄 Sprague Dawley(SD) 二级大鼠雌雄各 16 只, 体质量 250~300 g, 按雌雄比例 1:1 于每日 18 时左右合笼, 次日清晨检测出阴栓者定为受孕成功查找随机数字表, 将孕鼠随机分配到正常对照组 ( 对照组 ) 和 IUGR 组, 每组 8 只孕鼠对照组孕鼠全程以常规饲料 ( 蛋白质 21%, 热量 kcal/kg) 喂养,IUGR 组孕鼠孕期以低蛋白饲料 ( 蛋白质 10%, 热量 kcal/kg) 喂养, 所生仔鼠分别纳入仔鼠对照组和 IUGR 组以新生仔鼠体质量低于对照组新生仔鼠平均体质量 2 个标准差作为 IUGR 的判断标准 1.2 方法标本留取两组仔鼠分别于生后 1 周 3 周 8 周时各取 8 只, 称量体质量, 禁食 12 h 腹腔注射麻醉后杀鼠取血, 罗氏血糖仪测定全血微量血糖, 收集血清, 并迅速分离肝脏存于 EP 管中, 置 -70 冰箱内保存待测生化检测采用放射免疫法检测血清胰岛素水平, 采用稳态模型法计算 IR 指数 (HOMA-IR) [3] RT-PCR PCR 引物由北京奥科生物技术有限责任公司合成 ( 表 1) 用 TRIzol 试剂抽提肝组织的总 RNA, 测定紫外吸光度以检验纯度并计算 RNA 浓度, 反转录试剂采用 RNA PCR 试剂盒 PCR 产物经 2% 琼脂糖凝胶电泳, 采用紫外凝胶一次性扫描成像及分析系统对电泳条带进行密度分析, 各目的基因的 mrna 表达水平以其与内参的相对比值来表示 1.3 统计学处理采用 SPSS13.0 统计软件进行数据分析所有结果用均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 均数的两两比较采用 t 检验, 率的比较用卡方检验,P<0.05 为差异有统计学意义

3 宫内发育迟缓对大鼠肝糖异生关键酶的影响罗开菊, 等 397 表 1 目的基因的 PCR 引物序列 Table 1 PCR primer sequences of target genes 目的基因序列产物 /bp 退火温度 / β-actin 正向 :5'-TCC TCC CTG GAG AAG AGC TA-3' 反向 :5'-TCA GGA GGA GCA ATG ATC TTG-3' 21 PEPCK 正向 :5'-GGG TGG ACC TCC TGT GGA CT-3' 反向 :5'-GGC TTC AGC GAG TCA AAG AGA-3' 21 G-6-Pase 正向 :5'-GCC CAA GAT CTT CCA CGT CA-3' 反向 :5'-CGA TCT CCT CCA CCT CCT TC-3' 20 2 结果 2.1 IUGR 仔鼠模型的建立 IUGR 组孕鼠和对照组每窝产仔数分别为 (10.83±1.72) 只和 (10.75±2.06) 只, 两组孕鼠的每窝产仔数差异无统计学意义 (P>0.05) IUGR 组仔鼠出生体质量为 (6.09±0.50) g, 对照组为 (6.98±0.44) g, IUGR 组仔鼠出生体质量明显低于对照组 (P<0.001) IUGR 组仔鼠 IUGR 发生率分别为 69.76%, 明显高于对照组的 3.08%(P<0.001) 两组仔鼠围产期死亡率差异无统计学意义 (P=0.158) 2.2 两组仔鼠各时间点体质量的变化 1 周 3 周 8 周时,IUGR 组仔鼠体质量均低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05, 表 2) 2.3 两组仔鼠各时间点空腹血糖血清胰岛素及 HOMA-IR 的变化 1 周 3 周 8 周时,IUGR 组仔鼠空腹血糖血清胰岛素及 IR 指数与对照组比较, 差异均无统计学意义 (P>0.05, 表 2) 表 2 两组仔鼠体质量空腹血糖血清胰岛素及 HOMA-IR 的比较 (x±s) Table 2 Comparison of body mass, blood glucose, insulin and HOMA-IR between the normal and IUGR groups (x±s) 组别体质量 /g 血糖 /(mmol/l) 1 周 3 周 8 周 1 周 3 周 8 周对照组 14.76± ± ± ± ± ±1.30 IUGR 组 10.99± ± ± ± ± ±1.26 P 组别胰岛素 /(miu/l) HOMA-IR 1 周 3 周 8 周 1 周 3 周 8 周对照组 ± ± ± ± ± ±0.65 IUGR 组 ± ± ± ± ± ±0.26 P 两组仔鼠肝组织 PEPCK 及 G-6-Pase mrna 表达 1 周时 IUGR 组 PEPCK 的 mrna 相对表达量为 (0.440±0.081), 略高于对照组 (0.373±0.088), 但差异无统计学意义 (P>0.05) 3 周 8 周时 IUGR 组 PEPCK 相对表达量 (1.090±0.127,2.401±0.121) 明显高于对照组 (0.900±0.043,1.290±0.070), 差异有统计学意义 (P<0.01, 图 1) 1 周 3 周及 8 周时 IUGR 组 G-6-Pase 的 mrna 相对表达量 (1.088±0.037, 1.845±0.075, 2.236±0.139) 均高于对照组 (0.806±0.118, 1.230±0.154,1.361±0.036), 两组各时间点比较差异均有统计学意义 (P<0.001, 图 2)

398 中南大学学报 ( 医学版 ), 2014, 39(4) http://www.csumed.org; http://xbyx.xysm.net 1 周 3 周 8 周 3 PEPCK β-actin 对照组 IUGR 组对照组 IUGR 组对照组 IUGR 组 PEPCK mrna 的表达 2.5 2 1.5 1 0.

个体成年后发生代谢综合征的风险明显增高许多病因可导致 IUGR, 如孕母营养不良子宫血流供应不足或经胎盘向胎儿输送营养障碍等均可导致胎儿营养不良的发生 [5] 本研究采用母孕期营养不良法 (10% 低蛋白饲料喂养法 ), 通过减少胎儿蛋白质的供给量, 延缓胎儿的生长发育, 结果显示 IUGR 组新生仔鼠平均出生体质量明显低于对照组, 且 IUGR 的发生率明显增高, 成功建立了

4 398 中南大学学报 ( 医学版 ), 2014, 39(4) 周 3 周 8 周 3 PEPCK β-actin 对照组 IUGR 组对照组 IUGR 组对照组 IUGR 组 PEPCK mrna 的表达对照组 IUGR 组 0 1 周 3 周 8 周图 1 两组仔鼠各时间点肝脏 PEPCK mrna 的表达 Figure 1 Expression of hepatic PEPCK mrna between the normal and IUGR groups G-6-Pase β-actin 1 周 3 周 8 周对照组 IUGR 组对照组 IUGR 组对照组 IUGR 组 G-6-Pase mrna 的表达周 3 周 8 周对照组 IUGR 组图 2 两组仔鼠各时间点肝脏 G-6-Pase mrna 的表达 Figure 2 Expression of hepatic G-6-Pase mrna between the normal and IUGR groups 3 讨论 IUGR 是 IR 发生的高危因素 [4], 机体 IR 持续存在使 IUGR 个体成年后发生代谢综合征的风险明显增高许多病因可导致 IUGR, 如孕母营养不良子宫血流供应不足或经胎盘向胎儿输送营养障碍等均可导致胎儿营养不良的发生 [5] 本研究采用母孕期营养不良法 (10% 低蛋白饲料喂养法 ), 通过减少胎儿蛋白质的供给量, 延缓胎儿的生长发育, 结果显示 IUGR 组新生仔鼠平均出生体质量明显低于对照组, 且 IUGR 的发生率明显增高, 成功建立了 IUGR 大鼠模型 ; 且 IUGR 仔鼠生后 8 周内 ( 青春期前 ) 体质量持续低于对照组, 未出现生长追赶现 [6] 象郑锐丹等研究表明 : 在充足的营养支持下, IUGR 发生了快速的生长追赶,12 周时体质量 [7] BMI 明显超过对照组 Ong 等的一项大规模临床研究亦证实, 由宫内营养不良导致的生后追赶生长多发生在生后 2 年内本研究显示 8 周前 IUGR 仔鼠空腹血糖血清胰岛素水平及 HOMA-IR 与对照组均没有明显差异, 提示 8 周前 IUGR 仔鼠尚未出现明显 IR 体质量迅速增加及血糖值升高等可能发展为肥胖糖尿病等成年期 MS 的倾向 Simmons [8] 等发现子宫动脉结扎法制造的 IUGR 仔鼠第 1 周时血糖和血清胰岛素水平无明显异常,3 周断乳后用普通饲料喂养 7~10 周,IUGR 大鼠才开始出现轻度空腹高血糖,26 周时血糖增高更加明显 Heltemes [9] 等发现该方法制造的 IUGR 仔鼠在第 9 周时开始出 [10] 现糖耐量降低黄婷婷等证实孕期营养不良导致的 IUGR 仔鼠生长至 12 周时出现 IR 不同 IUGR 仔鼠模型出现追赶生长高血糖 IR 的年龄段不尽相同的原因可能是建立动物模型的方法不同动物种类差别饲养条件各异以及观察时间等不 [11] 同研究表明 IUGR 个体自幼年期机体就可能存在 IR, 但出现明显血生化指标异常均见于 IUGR 仔鼠的成年期 ; 提示如果适当延长实验时间, 可能 [12] 会观察到追赶生长及明显 IR 现象的发生李雯等采用此模型成功证实 3 月龄仔鼠 IUGR 组与对照组体质量比较无明显差异 (P=0.097),IUGR 组仔鼠血糖较正常组高, 提示 IUGR 仔鼠在 2 月至 3 月龄出现了生长追赶现象及血糖升高等可能发生 MS 的倾向 [13] 刘晓梅等亦通过孕期蛋白质营养不良法建立大鼠 IUGR 模型, 显示 IUGR 仔鼠成年后出现高胰岛素血症, 空腹胰岛素水平及 IR 指数高于对照组营养程序化概念指出在发育的关键或敏

5 宫内发育迟缓对大鼠肝糖异生关键酶的影响罗开菊, 等 399 感时期的营养状况将对机体或各器官功能产生长期乃至终生的影响 [14], 所以 IUGR 大鼠成年后出现血糖增高 IR 可能是由于宫内营养不良造成发育的特定程序化, 提示 IUGR 个体在成年期之前可能已经出现细胞甚至基因水平的改变, 只是在生命早期组织能够发挥代偿机制, 以维持其正常生理功能, 如果损伤因素持续存在, 组织可能失去有限的代偿能力, 继而出现功能失常宫内营养不良时胎儿调整自身代谢以保证重要脏器如脑的发育, 这些适应性变化将影响外周组织 ( 如肝脂肪骨骼肌等 ) 的代谢发生永久性的改变, 从而产生 IR [15], 但此过程的具体机制尚不完全清楚肝脏 IR 主要表现为肝细胞不能有效地抑制糖原分解和糖异生, 即促进葡萄糖摄取和利用的能力受损 2 型糖尿病患者中, 高水平的肝糖生成以及胰岛素对肝葡萄糖输出抑制作用的降低是其空腹和餐后高血糖的重要原因 2 型糖尿病空腹血糖升高现被认为是肝糖异生增加的结果,PEPCK 和 G-6-Pase 是糖异生的主要限速酶, 其调节主要在转录水平,PEPCK 在转录水平的变化一定程度上可反映 PEPCK 的活性以及糖异生速率的改变 [16] IR 导致肝糖产生的增加是糖尿病重要的病理生理改变, 可能与 PEPCK 基因的过度表达, 以及胰岛素受体后信号转导的异常有关 [17] [18] Sun 等发现在 PEPCK 过度表达的小鼠出现肝组织 IRS2 蛋白表达下调, 从而可使 PI3K 活性降低导 [19] 致 IR 转基因研究证实, 糖尿病小鼠肝二磷酸果糖 (FDP) 含量较低, 增加 FDP 可增加 PKB 的蛋白含量, 上调肝葡萄糖激酶的基因表达, 降低 G-6- Pase 的基因表达, 从而影响糖酵解和糖异生本实验以 1 周 3 周 8 周的 IUGR 鼠为研究对象, 采用 RT-PCR 法检测不同发育阶段仔鼠肝组织中 PEPCK 和 G-6-Pase 的 mrna 表达, 结果显示 :1 周龄时, IUGR 仔鼠 PEPCK 的 mrna 表达无明显变化, 但 G-6-Pase 的 mrna 表达明显高于对照组 ;3 周 8 周龄时 PEPCK 及 G-6-Pase 的 mrna 表达均较对照组升 [20] 高 Vuguin 等在结扎孕鼠子宫动脉所致的 IUGR 仔鼠中发现,2 月龄仔鼠肝脏胰岛素信号转导途径受损, 从而对 PEPCK 和 G-6-Pase 基因转录抑制降低, 使糖异生增加, 且先于高血糖的发生, 与本研究结果一致这表明 IUGR 仔鼠自 1 周至 8 周已出现糖异生关键酶 PEPCK 和 G-6-Pase 基因转录的 [21] 异常 Yuan 等研究证实孕期蛋白质营养不良造成的 IUGR 鼠幼年期即有空腹胰岛素增高, 成年后有明显的糖耐量受损和糖尿病表现据此可推测宫内营养不良可能使胎儿的肝脏代谢结构发生变化, 诱导了糖异生关键酶的表达, 使糖异生和肝糖输出增加, 这种病理生理改变持续存在, 从而促进了成年后 IR 及糖尿病的发生但本实验发现 8 周前 IUGR 仔鼠尚未出现体质量迅速增加及血糖值升高等可能发展为糖尿病等成年期 MS 的倾向, 由此可见预示成年期 MS 发生的表现在早期可能仅发生在微观领域, 比如肝糖异生关键酶的变化等, 而体质量血糖及胰岛素水平等的变化可能发生较晚综上所述,IUGR 导致 IUGR 个体于生命早期就发生了肝糖代谢的相关基因 PEPCK 和 G-6-Pase 表达的变化, 这种病理生理改变将持久存在, 对糖异生的抑制作用减弱, 使糖的生成增加, 促进 IR 的发生, 构成了 IUGR 个体肝脏 IR 的分子基础而且部分异常变化出现早, 始于新生鼠期, 这些异常变化可能被逐渐放大, 直至机体不能有效代偿, 一直延续到成年期, 促进机体 IR, 继而导致成年期糖尿病等代谢综合征的发生但其具体发生机制有待进一步研究参考文献 1. Boney CM, Verma A, Tucker R, et al. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus[ J]. Pediatrics, 2005, 115(3): e Gougeon R. Insulin resistance of protein metabolism in type 2 diabetes and impact on dietary needs: a review[ J]. Can J Diabetes, 2013, 37(2): 朱海清, 杨兆军, 张波, 等. 中国正常糖耐量人群胰岛功能及胰岛素敏感性随增龄的变化 [ J]. 中华医学杂志, 2012, 92(28): ZHU Haiqing, YANG Zhaojun, ZHANG Bo, et al. Ageing related changes of insulin secretion and insulin sensitivity among normal glucose tolerance individuals in China[ J]. National Medical Journal of China, 2012, 92(28): Lakshmy R. Metabolic syndrome: Role of maternal undernutrition and fetal programming[ J]. Rev Endocr Metab Disord, 2013, 14(3): 卢岩, 吴旭, 李书琴. 左旋精氨酸对宫内发育迟缓胎鼠脑组织中 NO MDA 和 SOD 的影响 [ J]. 中国现代医学杂志, 2005, 15(11): LU Yan, WU Xu, LI Shuqin. Effect of L-arginine on brains of IUGR fetal rats and levels of NO, MDA and SOD[ J]. China Journal of Modern Medicine, 2005, 15(11): 郑锐丹, 汪无尽, 应艳琴, 等. 生长追赶宫内发育迟缓大鼠早期糖脂代谢及脂肪细胞功能的改变 [ J]. 中国当代儿科杂志, 2012, 14(7):

6 400 中南大学学报 ( 医学版 ), 2014, 39(4) ZHENG Ruidan, WANG Wujin, YING Yanqin, et al. Effects of intrauterine growth retardation with catch-up growth on sugar-lipid metabolism and adipocyte function in young rats[ J]. Chinese Journal of Contemporary Pediatrics, 2012, 14(7): Ong KK, Ahmed ML, Emmett PM, et al. Association between postnatal catch-up growth and obesity in childhood: prospective cohort study[ J]. BMJ, 2000, 320(7240): Simmons RA, Templeton LJ, Gertz SJ. Intrauterine growth retardation leads to the development of type 2 diabetes in the rat[ J]. Diabetes, 2001, 50(10): Heltemes A, Gingery A, Soldner EL, et al. Chronic placental ischemia alters amniotic fluid milieu and results in impaired glucose tolerance, insulin resistance and hyperleptinemia in young rats[ J]. Exp Biol Med (Maywood), 2010, 235(7): 黄婷婷, 丘小汕, 沈振宇, 等. 孕期营养不良对子代大鼠胰岛素抵抗的影响 [ J]. 中华预防医学杂志, 2004, 38(3): HUANG Tingting, QIU Xiaoshan, SHEN Zhenyu, et al. The effects of pregnancy malnutrition on the development of insulin resistance in rat offspring[ J]. Chinese Journal of Preventive Medicine, 2004, 38(3): Thorn SR, Rozance PJ, Brown LD, et al. The intrauterine growth restriction phenotype: fetal adaptations and potential implications for later life insulin resistance and diabetes[ J]. Semin Reprod Med, 2011, 29(3): 李雯. 低出生体质量仔鼠骨骼肌 PI3K 信号传导途径变化机制及营养干预的研究 [D]. 长沙 : 中南大学, LI Wen. Study on the change mechanism of PI3K pathway of skeletal muscle and nutritional intervention in low birth weight rat[d]. Changsha: Central South University, 刘晓梅, 卢岩, 潘莉莉, 等. 宫内生长受限大鼠肝脏糖异生酶的表达增加与胰岛素抵抗 [ J]. 中国当代儿科杂志, 2008, 10(2): LIU Xiaomei, LU Yan, PAN Lili, et al. Increased expression of gluconeogenic enzymes in the liver of IUGR rats and subsequent insulin resistance[ J]. Chinese Journal of Contemporary Pediatrics, 2008, 10(2): 罗开菊, 陈平洋, 谢宗德, 等. 左旋精氨酸对低出生体重仔鼠 PI3K 和 PKB 的影响 [ J]. 中国当代儿科杂志, 2013, 15(8): LUO Kaiju, CHEN Pingyang, XIE Zongde, et al. Effects of L-Arg on expression of PI3K and PKB of liver in low birth weight rats[ J]. Chinese Journal of Contemporary Pediatrics, 2013, 15(8): Fukuoka H, Mukai S, Taniguchi T. Nutritional environment in utero and development of obesity[ J]. Nihon Rinsho, 2013, 71(2): Hanson RW, Reshef L. Regulation of phosphoenolpyruvate carboxykinase (GTP) gene expression[ J]. Annu Rev Biochem, 1997, 66: Millward CA, Desantis D, Hsieh CW, et al. Phosphoenolpyruvate carboxykinase (Pck1) helps regulate the triglyceride/fatty acid cycle and development of insulin resistance in mice[ J]. J Lipid Res, 2010, 51(6): Sun Y, Liu S, Ferguson S, et al. Phosphoenolpyruvate carboxykinase overexpression selectively attenuates insulin signaling and hepatic insulin sensitivity in transgenic mice[ J]. J Biol Chem, 2002, 277(26): Wu C, Khan SA, Peng LJ, et al. Roles for fructose-2,6-bisphosphate in the control of fuel metabolism: beyond its allosteric effects on glycolytic and gluconeogenic enzymes[ J]. Adv Enzyme Regul, 2006, 46(1): Vuguin P, Raab E, Liu B, et al. Hepatic insulin resistance precedes the development of diabetes in a model of intrauterine growth retardation[ J]. Diabetes, 2004, 53(10): Yuan Q, Chen L, Liu C, et al. Postnatal pancreatic islet beta cell function and insulin sensitivity at different stages of lifetime in rats born with intrauterine growth retardation[ J]. PLoS One, 2011, 6(10): e ( 本文编辑彭敏宁 ) 本文引用 : 罗开菊, 陈平洋, 谢宗德, 李雯, 李素萍, 贺鸣凤. 宫内发育迟缓对大鼠肝糖异生关键酶的影响 [ J]. 中南大学学报 : 医学版, 2014, 39(4): DOI: /j.issn Cite this article as: LUO Kaiju, CHEN Pingyang, XIE Zongde, LI Wen, LI Suping, HE Mingfeng. Effect of intrauterine growth retardation on gluconeogenic enzymes in rat liver[ J]. Journal of Central South University. Medical Science, 2014, 39(4): DOI: / j.issn

中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷第 9 期 2015 年 5 月 1339 非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver disease,nafld) 是一种与胰岛素抵抗遗

中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷第 9 期 2015 年 5 月 1339 非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver disease,nafld) 是一种与胰岛素抵抗遗 1338 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷第 9 期 2015 年 5 月九味肝泰胶囊对高脂饮食诱导大鼠非酒精性脂肪肝的治疗作用陈菲 1 2,, 艾国 3, 盛柳青 1, 麻佳蕾 1, 黄正明 1. 金华职业技术学院医学院, 浙江金华