雅脈®膜衣錠20公絲

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1 G-8283 衛署藥製字第 號 雅脈膜衣錠 20 公絲 Olmetec F.C. TABLETS 20mg 使用於懷孕時 懷孕的第二期 (4-6 月 ) 或第三期 (7-9 月 ) 使用直接作用於腎素 - 血管加壓素系統的藥物, 會傷害發育中的胎兒甚至造成死亡 當發覺懷孕時, 應立即停止使用 Olmetec 參見警語, 對胎兒 / 新生兒的發病率及死亡率 說明 Olmetec (olmesartan medoxomil) 為一前驅藥物, 經胃腸道吸收後水解成為 Olmesartan Olmesartan 為一選擇性 AT1 亞型的血管加壓素 II 接受器拮抗劑 Olmesartan medoxomil 的化學名稱為 2,3-dihydroxy-2-butenyl 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl)b enzyl]imidazole-5-carboxylate, cyclic 2,3-carbonate 其分子式為 C29H30N6O6, 結構式如下 : Olmesartan medoxomil 是一種白色至淡黃白色粉末或結晶粉末, 分子量為 , 不溶於水, 但微溶於甲醇中 Olmetec 為口服膜衣錠, 含 Olmesartanmedoxomil 20 公絲 臨床藥理學 作用機轉 血管加壓素 II 是血管加壓素 I 經血管加壓素轉換酶 (ACE, kininase II) 轉化而 來, 為腎素 - 血管加壓素系統的主要升壓劑, 其作用包括收縮血管 刺激醛固酮的 生成與釋放 刺激心跳與腎臟中鈉的再吸收 Olmesartan 選擇性地阻斷血管加壓 素 II 與血管平滑肌 AT1 接受器之結合, 進而阻斷血管加壓素 II 的血管收縮作用 因此 olmesartan 的作用, 與血管加壓素 II 的生成無關 許多組織中也有 AT2 接受器, 但與心血管之體內平衡是否有關則尚未知 Olmesartan 對 AT1 接受器的親和性比 AT2 高 12,500 倍 藉由血管加壓素轉換酶抑制劑來阻斷腎素 - 血管加壓素系統, 以抑制血管加壓素 I 1

2 轉化為血管加壓素 II 的生合成過程, 是目前許多治療高血壓的藥物的作用機轉 血管加壓素轉換酶抑制劑也會抑制緩激素 (bradykinin) 的分解, 此分解作用也是由血管加壓素轉換酶所催化進行的 由於 Olmesartan medoxomil 不會抑制血管加壓素轉換酶 (ACE, kininase II), 因此並不會影響血管加壓素轉換酶對緩激素的作用, 這個差異在臨床上是否有其關聯性則尚不清楚 阻斷血管加壓素 II 接受器, 將抑制血管加壓素 II 對腎素分泌的負向調整回饋, 但所增加的血漿腎素活性與循環中血管加壓素 II 濃度, 將不會影響超過 Olmesartan 對血壓的作用 藥物動力學 一般 Olmesartan medoxomil 經消化道吸收後, 會經由酯水解作用而快速且完全地活化成為 Olmesartan Olmesartan 呈兩相排除, 其最終排除半衰期約 13 個小時 單次口服投與劑量最高至 320 公絲, 多次口服投與劑量最高至 80 公絲時, 呈線性藥物動力學 Olmesartan 於投藥 3-5 天內到達穩定狀態, 且當每天投藥一次並不會有蓄積於血漿 Olmesartan 的絕對生體可用率約為 26%, 口服投藥 1-2 小時後, 會達到最高血漿濃度 (Cmax) 食物不會影響 Olmesartan 之生體可用率 代謝與排泄在 Olmesartan medoxomil 被吸收, 而快速且完全地轉換成為 Olmesartan 後, 幾乎不會再有任何代謝作用發生 Olmesartan 的總血漿廓清率為 1.3 公升 / 小時, 腎臟廓清率為 0.6 公升 / 小時 吸收劑量的 35% 到 50% 由尿液排出, 其餘則經膽汁由糞便排出 分佈 Olmesartan 的分佈體積約為 17 公升 與血漿蛋白質高度結合 (99%), 不會穿透紅血球 在投與遠高於建議劑量時,Olmesartan 與血漿蛋白質結合的濃度仍維持穩定 在大鼠的試驗中,Olmesartan 幾乎完全無法穿透血腦障壁, 但可穿透胎盤分佈於胎兒體中, 而少量的 Olmesartan 會分佈至乳汁中 特殊族群 兒童 Olmesartan 在 18 歲以下病患的藥物動力學尚未建立 老年人 Olmesartan 在老年人 (65 歲以上 ) 的藥物動力學有所研究中, 整體來說年輕成年病患與老年病患的最高血漿濃度類似 老年病患若重複投與 Olmesartan, 呈現中度累積情形 ; 老年病患的 AUCss, 半衰期高出 33%, 相對 CLR 減少約 30% 性別 Olmesartan 在男性與女性間的藥物動力學差異不大, 女性的 AUC 與 Cmax 高出男性 10-15% 腎功能不全 腎功能不全病患的血漿 Olmesartan 濃度會高於腎功能正常的病患 重複投藥後, 嚴重腎功能損傷病患 ( 肌酸酐清除率 <20 毫升 / 分鐘 ) 的 AUC 會提高 3 倍 Olmesartan 在血液透析病患的藥物動力學尚未被研究 肝功能不全 中度肝功能損傷病患的 AUC0- 及 Cmax 比對照組高,AUC 約提高 60% 2

3 ( 藥物交互作用 : 參見注意事項, 藥物交互作用 ) 藥物藥效學 Olmesartan medoxomil 在 2.5 到 40 公絲的劑量下, 會抑制血管加壓素 I 輸注的升 壓效果, 抑制的時間與劑量有關, 超過 40 公絲可在 24 小時內達到大於 90% 的抑制 效果 Olmesartan medoxomil 單一或重複投與於健康受試者及高血壓病患, 會增加血漿 血管加壓素 I 與血管加壓素 II 的濃度, 同時增加血漿腎素活性 (PRA) 重複投與 Olmesartan medoxomil 直到 80 公絲時, 對醛固酮濃度影響極小, 對血清鉀則無影 響 臨床試驗 在 7 個研究 Olmetec 抗高血壓效果的安慰劑控制試驗中, 劑量自 2.5 到 80 公絲, 實驗進行從 6 周到 12 週, 每個實驗都顯示高峰與谷底血壓都有顯著的降低 總計 2693 位高血壓病患 (2145 位服用 Olmetec,548 位服用安慰劑 ) 加入研究, 每日服 用一次 Olmetec 可降低舒張壓與收縮壓 此效應與劑量有關, 如下圖所示 每天 20 公絲 Olmesartan medoxomil 可比安慰劑降低最低靜坐血壓約 10/6 毫米汞柱, 每天 40 公絲可比安慰劑降低最低靜坐血壓約 12/7 毫米汞柱 超過 40 公絲的投與劑量效果增加不多 抗高血壓效果在一週內開始出現, 二週後效果極明顯顯現 每天服用一次 Olmetec, 可維持 24 小時的降壓效果, 收縮壓及舒張壓的谷底高峰比例在 60 到 80% 之間 不論有無併用 hydrochlorothiazide, 以 Olmetec 治療一年後仍可維持其降壓效果 長期治療並不會出現藥效漸減現象, 治療一年後突然停藥也不會出現反彈效 3

4 應 Olmetec 在 65 歲以上及 65 歲以下的男性與女性病患, 降血壓效果相似 對黑人病 患的效果較差 ( 通常腎素濃度較低之族群 ), 其他血管加壓素轉換酶抑制劑 血管 加壓素接受器阻斷劑及乙型阻斷劑也有類似情形 Olmetec 併用 hydrochlorothiazide 對血壓降低作用有加成效果 適應症 高血壓 用法用量 應隨個別狀況投與適當劑量 當單獨使用於非血量充足的病患,Olmetec 一般的建 議開始劑量為 20 公絲, 每天一次 治療 2 週後, 血壓仍需進一步降低的病患, Olmetec 的劑量可增加為 40 公絲 超過 40 公絲的劑量不會有明顯的效果 每天分 二次投藥, 不會比總劑量投與一次的效果更好 對老年病患 中度至嚴重程度腎功能障礙 ( 肌酸酐清除率 <40 ml/min) 或中度至重度肝功能不全的病患 ( 參見臨床藥理學之特殊族群 ), 不須調整初始治療劑量 在血量可能不足的病患 ( 例如用利尿劑治療的病患, 尤其是有腎功能障礙者 ), Olmetec 的治療應在嚴密監測, 並考慮較低的初始投與劑量 ( 參見警語之體積 - 及鹽 分 - 減少之病患的低血壓 ) Olmetec 可與食物一起服用或空腹時服用 若單獨使用 Olmetec 無法控制血壓, 可合併加上利尿劑 也可與其他抗高血壓藥 物一起使用 本藥須由醫師處方使用 禁忌症 Olmetec 禁用於對此藥品的任何成分過敏者 警語 對胎兒 / 新生兒的發病率及死亡率直接作用在腎素 - 血管加壓素系統的藥物, 若使用於懷孕婦女, 會導致嬰兒或新生兒的罹病及死亡 全球已有數十篇相關的服用血管加壓素轉換酶抑制劑的文獻報 告 當發現懷孕時, 應立刻停用 Olmetec 在懷孕的第二期 (4-6 月 ) 或第三期 (7-9 月 ), 使用直接作用在腎素 - 血管加壓素系統的藥物, 會傷害胎兒及新生兒, 出現症狀包括低血壓 新生兒顱骨發育不全 無尿症 可逆或不可逆的腎臟衰竭與死亡 也曾有羊水過少的病例, 推測與胎兒機能降低有關 ; 羊水過少的狀況下會導致胎兒四肢彎曲 前顱變形與肺部發育不全 也曾發現早熟 子宮內生長遲滯及開放性動脈導管, 雖然尚不清楚是否與本藥物有關 這些副作用與懷孕第一期中服用本藥物無關, 應如此告知只有在懷孕第一期 (1-3 月 ) 接觸血管加壓素 II 接受器拮抗劑的孕婦 但是, 當病患懷孕時, 醫師應立即 停止使用 Olmetec 極少情形下 ( 約少於千分之一的懷孕婦女 ), 無法找到作用於腎素 - 血管加壓素系統的替代藥物 在這種罕見的情形, 應告知懷孕婦女胎兒可能遭受的危險, 並應持 4

5 續地進行超音波檢驗, 以評估羊膜內環境 若發生羊水過少, 除非要拯救母親的生命, 應停止使用 Olmetec 視懷孕週數, 可進行子宮收縮加壓試驗 (CST) 不加壓試驗 (NST) 或胎兒生理活動評估 (BPP) 但是, 病患與醫師都應注意, 羊水過少症狀可能在胎兒已遭持續而無法回復的傷害時才會出現 曾在子宮內接觸血管加壓素 II 接受器拮抗劑的嬰兒, 應密切觀察是否出現低血壓 尿少症及高血鉀情形 若出現尿少症, 應立刻維持血壓及腎血流灌注 可能需要換血或血液透析, 以治療低血壓及 / 或取代腎臟喪失之功能 目前並無懷孕婦女使用 Olmetec 的臨床經驗 口服投與懷孕大鼠高達 1000 公絲 / 公斤 / 天的劑量 ( 以公絲 / 平方公尺為基礎, 為 240 倍的 Olmesartan medoxomil 人類最高建議劑量 [MRHD]), 或口服投與懷孕兔子 1 公絲 / 公斤 / 天 ( 以公絲 / 平方公尺為基礎, 為人類最高建議劑量 [MRHD] 的一半 ; 無法評估更高劑量對胎兒發育的影響, 因為會致死 ), 並無發現致畸胎性 在大鼠, 大於等於 1.6 公絲 / 公斤 / 天的劑量, 顯著減少幼鼠出生的體重及體重增加的情形, 而大於等於 8 公絲 / 公斤 / 天的劑量, 將發生發育延遲 ( 耳廓分離, 下門牙生長, 腹部毛髮出現, 陰囊下降及眼瞼分離均受到延遲 ) 及與因劑量增加引起的腎盂擴大 大鼠毒性測試方面其無明顯反應的最大劑量為 0.3 公絲 / 公斤 / 天, 約為人類最高建議劑量 40 公絲 / 公斤 / 天的十分之一 體積 - 及鹽分 - 減少之病患的低血壓腎素 - 血管加壓素系統被活化的病患, 例如體積 - 及 / 或鹽分減少的病患 ( 例如以高 劑量利尿劑治療之病患 ), 一開始以 Olmetec 治療可能會出現全身性低血壓的症 狀 應在嚴密醫護監視下開始治療 若發生低血壓, 病患應採仰躺姿勢, 需要時應給予生理鹽水靜脈輸注 ( 參見用法用量 ) 暫時性的低血壓並非治療的禁忌, 通常當血壓穩定後即可繼繽治療 注意事項 一般 腎功能損害 : 由於抑制腎素 - 血管加壓素 - 醛固酮系統的結果, 可以預期 Olmesartan medoxomil 治療的病患, 腎功能會出現變化 腎功能與腎素 - 血管加壓素 - 醛固酮系 統活性有關的病患 ( 例如嚴重鬱血性心衰竭的患者 ), 若以血管加壓素轉換酶抑制 劑或血管加壓素接受器拮抗劑治療, 會出現尿少症及 / 或進行性氮血症及 ( 罕見 ) 急 性腎衰竭及 / 或死亡 以 Olmesartan medoxomil 治療也會出現類似的結果 ( 參見 臨床藥理學之特殊族群 ) 在血管加壓素轉換酶抑制劑的研究中, 有單側或雙側腎動脈狹窄的病患出現血漿 肌酸酐或血中尿素氮 (BUN) 升高的情形 並未有 Olmesartan medoxomil 長期使用 於單側或雙側腎動脈狹窄病患的研究, 但可預期會有類似之結果 病患須知 懷孕 : 生育年齡之女性病患應被告知, 於懷孕第二與第三期使用作用於腎素 - 血管 加壓素系統藥物的結果, 也應告知僅於懷孕第一期使用此類藥物將不會有這些影 響 這些病患應在得知懷孕後立即通知醫師 藥物交互作用 在健康受試者併用 Olmesartan medoxomil 與 digoxin 或 warfarin 的研究中, 並 未出現明顯的藥物交互作用 與制酸劑 ( 氫氧化鋁 / 氫氧化鎂 ) 一起投與不會顯著改 5

6 變 Olmtesartan 的生體可用率 Olmesartan medoxomil 不會被細胞色素 P450 系統 代謝, 也對 P450 酵素無反應作用 ; 因此與抑制 誘導 或被這些酵素代謝的藥物 之間也無交互作用 致癌性 致突變性與致不孕性 經食物投與大鼠 Olmesartan medoxomil 長達二年的時間無發現致癌性, 最高的測 試劑量 (2000 公絲 / 公斤 / 天 )( 以公絲 / 平方公尺為基礎 ), 為人類最高建議劑量 40 公絲 / 天的 480 倍 在二項小鼠致癌性研究中, 分別採經胃管經口餵食投藥 6 個月 的 p53 基因剔除小鼠, 與經食物投藥 6 個月的 Hras2 基因轉殖小鼠,Olmesartan medoxomil 的投與劑量高達 1,000 公絲 / 公斤 / 天 ( 約人類最高建議劑量的 120 倍 ), 並未出現致癌現象 Olmesartan medoxomil 與 Olmesartan 在試管內 Syrian hamster embryo 細胞株的 轉形測定皆為陰性反應,Ames( 細菌變異性 ) 測定中也無基因毒性 然而, 二者都 會在試管內誘導培養細胞 (Chinese hamster lung) 出現染色體變異且在試管內小 鼠淋巴瘤檢測中, 也出現胸腺嘧啶活動激素變異具陽性結果 Olmesartan medoxomil 口服最高達 2,000 公絲 / 公斤的劑量, 在活體試驗中,MutaMouse 的小 腸及腎臟的致突變性以及小鼠骨髓之誘裂性 ( 微核測試法 ), 都呈現陰性反應 (Olmesartan 未檢測 ) 在生育能力的研究中, 在大鼠交配前 2 週 ( 母鼠 ) 或 9 週 ( 公鼠 ), 投與 Olmesartan medoxomil 最高達 1,000 公絲 / 公斤 / 天的劑量 ( 為人類最高建議劑量的 240 倍 ), 並 不會影響大鼠的生育能力 懷孕 懷孕級數為 C 級 ( 第一期 ;1-3 月 ) 與 D 級 ( 第二及三期 ;4-6 月及 7-9 月 ) 參見警 語中對胎兒 / 新生兒的發病率及死亡率 授乳婦女 尚不清楚 Olmesartan 是否會經人類乳汁排出, 但在大鼠中有少量 Olmesartan 會 經乳汁中排出 因為其對哺乳胎兒可能產生的副作用, 應評估藥物對母親的重要 性, 以決定要停止哺乳或停止用藥 在兒童使用 在兒童病患的安全性與療效尚建立 老年病患使用 以 Olmetec 治療高血壓的臨床試驗中,20% 的病患年齡在 65 歲以上,5% 年齡在 75 歲以上 而老年病患與年輕病患, 在療效或安全性方面並無整體差異 其他的臨床經驗顯示, 老年病患與年輕病患間的治療反應, 並無差異, 但不能排除某些老年病患有較高的感受性情形 副作用 Olmetec 已在超過 3825 位病患 / 受試者中評估其安全性, 其中包括受控制的臨床試 驗的 3275 位治療高血壓的病患 試驗中包括約 900 位病患治療至少 6 個月, 超過 525 位治療至少 1 年 Olmetec 的耐受性良好, 不良反應的發生率與安慰劑類似 不良反應通常都是輕微 短暫的, 且與 Olmesartan medoxomil 的劑量無關 整體不良反應事件的發生率與劑量無關 性別 年齡及種族的分析也顯示 6

7 Olmesartan medoxomil 與安慰劑間無差異 在所有高血壓的臨床試驗中, 因不良反應事件發生而退出試驗的比例, 以 Olmesartan medoxomil 治療為 2.4%( 即 79/3278), 控制組為 2.7%( 即 32/1179) 在安慰劑控制的試驗中,Olmesartan medoxomil 治療的不良反應事件, 唯一發生率超過 1%, 且比安慰劑還高的不良反應事件為暈眩 (3% vs 1%) 下述在安慰劑控制試驗中以 Olmesartan medoxomil 治療超過 1% 的不良反應事件, 但同樣在安慰劑治療病患的發生率相同或更高者 : 背痛 支氣管炎 磷酸肌酸激素升高 下痢 頭痛 血尿 高血脂 高三酸甘油脂血症 類感冒症狀 咽炎 鼻炎 鼻竇炎 咳嗽的發生率在安慰劑治療組 (0.7%) 與 Olmetec 治療組 (0.9%) 類似 在控制或開放標示之試驗中, 以 Olmesartan medoxomil 為單一治療藥物, 超過 3,100 位高血壓病患, 不論與治療是否有關的其他 ( 潛在重要的 ) 副作用發生率高於 0.5%, 如下表列 全身 : 胸痛 末梢水腫 中樞及末梢神經系統 : 暈眩 胃腸道 : 腹痛 消化不良 胃腸炎 噁心 心跳及心律異常 : 心跳過快 代謝及營養失調 : 高膽固醇血症 高血脂症 高尿酸血症 肌肉骨骼系統 : 關節痛 關節炎 肌肉痛 皮膚與附屬器官 : 紅疹 有 5 位接受 Olmesartan medoxomil 治療的病患出現臉部水腫情形, 其他血管加壓 素 II 拮抗劑也有血管性水腫的報告 實驗室檢驗指數 在控制的臨床試驗中,olmesartan medoxomil 導致的標準實驗室檢驗指數改變且 具臨床重要性的不多 血紅素與血容比 血紅素與血容比輕微降低 ( 分別平均降低 0.3g/dl 及 0.3 體積百分比 ) 肝功能檢驗肝臟酵素及 / 或血清膽紅素的升高並不常見 臨床試驗中 5 位 (0.1%)Olmesartan medoxomil 組的病患, 與 1 位 (0.2%) 安慰劑組的病患, 因肝功能指數異常而退出試驗 ( 轉胺酵素或總膽紅素 ) 5 位退出試驗 Olmesartan medoxomil 組的病患中,3 位是酒精導致轉胺酵素升高,1 位有 1 次膽紅素升高的情形, 而在繼續治療後就回復正常 上市後經驗對接受血管加壓素 II 接受器抑制劑的患者罕見橫紋肌溶解症之副作用 過量 有關於過量的相關資料有限 最常發生的使用過量症狀是低血壓及心跳過快 ; 若 副交感 ( 迷走 ) 神經被刺激, 也可能產生心跳過慢 若發生症狀性低血壓之症狀, 應給予支持療法 Olmesartan 的被透析能力狀態並不清楚 包裝 雅脈膜衣錠 20 公絲為白色圓形膜衣錠 藥錠二面有刻痕字樣, 其中一面有 Sankyo 7

8 字樣, 另一面則有 Cl4 字樣 包裝方式 :2~1000 粒鋁箔盒裝 儲存 : 儲存於 30 以下 台灣三共製藥股份有限公司製造公司 : 台北市信義區信義路五段八號十二樓工廠 : 台南縣官田鄉二鎮村工業路三十九號電話 :(02) 三共株式會社授權使用註冊商標專利證書號碼 號 8

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