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辩劲上官
5 years ago
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1 病例 - 对照研究余运贤浙江大学公共卫生学院流行病学与统计学学科 yunxianyu@zju.edu.cn 1

2 一基本原理选择患有和未患有某种疾病的人群分别作为病例组和对照组, 调查两组人群过去的暴露于某种或某些可疑危险因素的比例, 了解暴露因素与疾病有无关联以及关联强度大小的一种观察性研究 2

3 二研究示意图暴露研究开始时间非暴露病例组暴露非暴露对照组调查方向图 5-1 病例对照研究示意图 (Greenberg 2002) 注 : 阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象 3

4 病例对照研究特点 1. 属于观察性研究 2. 按结局 ( 结果 ) 分组 3. 时间上是追溯过去的暴露史 4. 由果推因 4

5 病例对照研究的用途广泛探索疾病的危险因素深入检验病因假说为进一步队列研究或实验流行病学研究提供依据 5

6 病例对照研究类型病例与对照不匹配病例与对照匹配衍生的研究类型 6

7 一病例与对照不匹配从设计所规定病例和对照人群中, 分别抽取一定量的研究对象对照组人数病例组人数选择对照没有特殊规定 7

8 二病例与对照匹配匹配 / 配比 (matching) 要求 : 对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的 : 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配个体匹配 8

9 频数匹配 ( 又称成组匹配 ) 匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配以病例和对照个体为单位进行匹配 9

10 频数匹配 10

11 个体匹配 11

12 匹配法注意事项慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为 1:1, 最多不超过 1:4 避免匹配过度 (overmatching) 匹配的目的提高研究效率控制混杂因素的作用 12

13 power (%) OR=1.5, exposed control=10%, alpha=0.05, case number= :1 1:2 1:3 1:4 1:5 1:6 Case-control ratio 13

14 power (%) OR=3, exposed control=20%, alpha=0.05, case number= :1 1:2 1:3 1:4 1:5 1:6 Case-control ratio 14

15 power (%) OR=3, exposed control=20%, alpha=0.05, case number= :1 1:2 1:3 1:4 1:5 1:6 Case-control ratio 15

16 研究设计与实施研究步骤病例与对照的选择样本含量的估计资料的来源与收集方法 16

17 二病例对照研究的设计与实施 1. 明确研究目的, 提出假设病例对照研究主要检验某因素与疾病之间的关系通过查阅文献和描述性研究, 提出研究假设 - 选题 2. 病例选择病例定义在研究时已经患病的人确定诊断标准 ( 防止错分偏倚 ) 疾病分型和严重程度原则选择病例的原则是进入病例组的病例足以代表总体 ( 即产生这组病人的目标人群 ) 中该病的全部病例 17

18 病例的来源医院 : 一家或多家医院住院或门诊已明确诊断病例社区人群 : 普查结果 ; 疾病发病或死亡登记报告资料病例的类型新发病例 : 回忆偏倚低 ; 代表性好 ; 受生存因素影响少 ; 易合作现患病例死亡病例 : 易发生 Neyman( 现患新发病例 ) 偏倚 18

19 3. 对照选择对照的定义 : 研究时不患所研究疾病的人, 包括其他病人和健康人设立对照的目的和选择原则 : 代表性可比性暴露不能作为选择对照的依据对照的来源以人群为基础的病例对照研究以医院为基础的病例对照研究亲属邻居同事同学等 19

20 样本含量的估计有关参数人群中被研究因素的暴露率 (exposure rate) RR 的近似值 OR 值 ( 查阅文献或预调查获得 ) α 值把握度 20

21 方法查表法公式法 : 求病例对照研究样本含量的公式或近似公式暴露组患病率对照组患病率 21

22 例 : 为研究某市肺癌与吸烟的关系, 欲进行一次病例对照研究某市普通人群中吸烟率 P 0 =30% OR=5.0 α=0.05 把握度 =0.90 问需要多少病例与对照? P 0 RP (1 P RP ) ( ) p p p

23 α β 值查表,Z α 为 1.64, Z β 为 1.28 代入公式得 : N (1 0.49) (1 0.68) 0.30(1 0.30) ( ) 2 病例组与对照组, 各需 28 人如代入近似公式计算, 所得结果与原公式很接近 (n=29.5) 23

24 病例组与对照组例数不等时的公式 : 病例数 : 对照数 =1:c n p 1 1 c (p cp 1 1 c 0 ) p(1 (p 1 p p)(z 0 ) α Z β ) 2 对照组例数为 c*n 24

25 1:1 匹配设计总对子数 M m/pe Z /2 Z α β m (p p p e p(1 2 1/2) p) 2 OR/(1 OR) RR/(1 p (1 p ) p (1 p ) RR) 25

26 四资料来源与收集方法资料的收集在病例对照研究中十分重要方式方法不恰当, 收集的资料就不可靠统计处理无法纠正的系统误差资料来源医院病案记录疾病登记报告等摘录致病因素数据需检测病人的标本或环境获得询问调查获得 26

27 调查含义及遵循原则询问调查是个十分复杂而又细致的工作调查是信息传达接受和反映的过程, 是属于行为科学的范畴被调查者要通过感受回忆思维联想和反映等过程来回答问题从拟订调查表开始到调查完成, 不论哪一步不恰当, 都会产生偏倚 27

28 调查表的设计需要多学科专家的参与 ( 流行病学临床医学统计学心理学社会学 ) 调查实施前对调查员进行细致而严格的培训编写调查员手册监督与审查总之, 调查员的素质调查的好坏是取得研究所需要的可靠资料的关键所在, 应十分重视 28

29 常见偏倚及其控制病例对照研究中偏倚的种类对照选择中的偏倚匹配研究方法的偏倚收集资料过程中的偏倚 29

30 病例对照研究中常见偏倚的种类选择偏倚 (selection bias) 产生原因选择的研究对象不能代表总体人群最常见偏倚伯克森偏倚 (Berkson s bias) 选择医院的病人作为病例与对照, 这些病人可以因为种种原因造成入院率的差异例如 : 高血压肿瘤阑尾炎病人的入院率显然各不相同入院率的不同就可造成偏倚 30

31 选择偏倚的控制尽量合理地选择病例与对照尽可能地从多家 ( 类 ) 医院选择病例与对照 31

32 信息偏倚 (information bias) 回忆偏倚病例对照研究的主要弱点, 很难完全避免 32

33 混杂偏倚 (confounding bias) 病例对照研究遇到很多混杂因素不易识别不易确定控制混杂因素作为匹配因素分层分析进行多因素分析 ( 限制 ) 33

34 二对照选择中的偏倚选择的对照缺乏代表性与所研究的可疑病因有关的其它疾病病人作为对照有意不暴露于可疑病因的疾病病人作为对照 34

35 三匹配研究方法的偏倚匹配过度将一些被研究因素或因果链的中间变量, 或将一些不必匹配的因素作为匹配因素而造成匹配过度的影响可使研究得不出结果真实的结果被歪曲了浪费不少工作量匹配因素用明确的混杂因素匹配因素不要过多如性别年龄种族社会经济水平等 35

36 四收集资料过程中的偏倚资料收集过程容易产生的信息偏倚回忆偏倚病例对照研究是回顾性调查, 难避免回忆偏倚倾向性被调查者与调查员均可能有倾向性, 盲法可以克服 36

37 实例研究背景美国波士顿 Vincent 纪念医院妇产科医生 Herbst 发现 1966~1969 年收治 7 例阴道腺癌患者年龄 15~22 岁过去年龄均大于 25 岁 7 例在 15~22 岁之间 7 例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的 2% 阴道腺癌仅占阴道癌的 5%~10%, 非常罕见 37

38 研究方法 Herbst 对阴道腺癌危险因素进行探索 7 例患者加上另一个医院 1 例患者作为病例组每个病人配 4 个对照, 共 32 个对照调查员用调查表对病例对照与她们的母亲进行了调查, 经统计学处理后的主要结果见表

39 病例号病例表 5-2 阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较母亲年龄母亲吸烟此次怀孕出血以往流产史四个对照平均此次怀孕时使用过雌激素母亲哺乳此次怀孕时照射过 x 线病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照有 2/4 否 0/4 有 1/4 有 0/4 否 0/4 否 1/ 有 3/4 否 0/4 有 1/4 有 0/4 否 1/4 否 0/ 有 1/4 有 0/4 否 1/4 有 0/4 有 0/4 否 0/ 有 3/4 有 0/4 有 0/4 有 0/4 有 2/4 否 0/ 有 3/4 否 1/4 否 1/4 否 0/4 否 0/4 否 0/ 有 3/4 有 0/4 有 0/4 有 0/4 否 0/4 否 1/ 否 3/4 有 0/4 有 1/4 有 0/4 有 0/4 否 1/ 有 3/4 有 0/4 有 0/4 有 0/4 否 0/4 有 1/4 合计 7/8 21/32 3/8 1/32 6/8 5/32 7/8 0/32 3/8 3/32 1/8 4/32 平均 Χ 2 自由度为 P 0.50 <0.05 <0.01 < ( 不显著 ) ( 不显著 ) ( 不显著 ) ( 不显著 ) OR 注 1 用 Pike 与 Morrow 的配对对照 Χ 2 检验公式研究结果 2 配对 t 检验, s x =1.7 岁 39

40 三衍生的研究类型病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法, 有其各自的优势与不足, 而且这些优势与不足相互补充, 因此, 在实践过程中产生了一些新的研究类型, 结合使用这两种方法, 扬长避短巢式病例对照研究单纯病例研究病例时间对照设计病例 - 队列研究病例交叉研究 40

41 巢式病例对照研究 nested case-control study 1973 年美国流行病学家 Mantel 提出的综合式病例对照研究设计,1982 年正式提出巢式病例对照研究又称套叠式或嵌入式病例对照研究, 也称队列内病例对照研究 (case-control study nested in a cohort) 41

42 巢式病例对照研究概念是以队列中所有的病例作为病例组, 再根据病例发病时间, 在研究队列的非病例中随机匹配 ( 按年龄性别住址民族等 ) 一个或多个对照, 组成对照组可采用传统的个体匹配病例对照研究的分析方法或比例危险回归模型分析方法 42

43 巢式病例对照研究基本原理按队列研究方式进行, 选择一队列, 收集基线资料, 采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用随访随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止 43

44 匹配按病例进入队列的时间疾病出现时间与性别年龄等匹配条件, 从同一队列选择 1 个或数个非病例作对照, 抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本资料处理按匹配病例对照研究方法处理资料 44

45 分类 : 前瞻性巢式病例对照研究回顾性巢式病例对照研究 45

46 特点在疾病诊断前收集暴露资料, 选择偏倚和信息偏倚较小研究中的病例与对照来自于同一队列, 其可比性好统计效率和检验效率高于传统病例对照研究, 可以计算发病率研究样本量小于经典的队列研究, 节约人力和物力符合因果推断的时间顺序, 论证强度高 46

47 病例 - 队列研究 (case-cohort study) 基本原理研究开始时, 在队列中随机选取一组样本作为对照组观察结束时, 队列中出现被研究疾病所有病例作病例组与随机对照组进行比较这种研究模式, 可同时研究几种疾病, 不同疾病有不同病例组, 但对照组都是同一组随机样本 47

48 病例 -- 队列与巢式病例对照研究的区别对照是随机选取, 不与病例进行匹配随机对照组中成员如发生被研究疾病, 既为对照, 又同时为病例 1 个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析 48

49 病例 -- 队列与巢式病例对照研究的优点因果关系清楚资料可靠论证强度高省时省力省钱适合于分子流行病学研究 49

50 病例病例研究 (case case study) 背景 1994 年 Piegorseh Begs 等提出遗传与环境的关系交互作用病例对照研究和队列研究的效率费用应用前提条件在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生所研究疾病为罕见病 ( 此时可用 OR 来估计 RR 值 ) 50

51 基本原理确定某一患者群体作为研究对象收集病人的一般情况协变量环境暴露资料, 并收集生物标本采用分子生物学技术检测基因型根据某一基因型的有无将研究对象分为类病例组和类对照组统计分析, 计算 OR 值 p 值判断有无相乘模型交互作用及显著性意义若有, 进一步判断为正相乘作用, 抑或负相乘作用 51

52 研究示意图环境暴露 + 基因型 + - 病人单纯病例研究 52

53 表 5-1 环境暴露与基因型 E+ E- G+ a c G- b d OR=ad/bc 当 ORge>1 时, 有正相乘模型交互作用当 ORge=1 时, 无相乘模型交互作用当 ORge<1 时, 有负相乘模型交互作用 53

54 实例陈建锋等人在江苏太仓如东两地收集脑卒中的妇女, 采取病例 - 病例研究方法探讨了复方口服避孕药 (COC) 在脑卒中所起的作用, 旨在进一步澄清 COC 对脑卒中可能的危险 54

55 研究目的发现 110 例女性脑卒中患者中, 用病例 - 病例研究方法, 分析 COC 在脑卒中所起的作用, 在影响出血性和缺血性脑卒中之间的差异 55

56 表 4 单因素分析结果因素 OR OR95%CI χ 2 P COC BMI 与高血压高血脂糖尿病生活紧张程度口味偏咸等无关 (P>0.05) 56

57 Logistic 回归模型显示 : 最后进入模型的变量是服用 COC 和 BMI 24, 服用 COC 与出血性脑卒中的联系几乎是缺血性脑卒中的 3 倍 (OR=2.93,95%CI: , χ 2 =6.48,P=0.01) 57

58 表 5 使用 COC 时间与妇女脑卒中的关系因素服用时间 ( 月 ) 脑卒中例数趋势检验 OR OR95%CI 出血性缺血性 χ 2 P 不服用 ~ ~ ~ 与从未使用 COC 相比,COC 发生出血性脑卒中的危险性较发生缺血性脑卒中大, 随着使用年限的增加有增大的趋势, 特别是使用 15 年以上时, 这种趋势就更为明显 ( OR=10. 61) 58

59 表 6 停用 COC 时间与妇女脑卒中的关系因素脑卒中例数趋势检验 OR OR95%CI 出血性缺血性 χ 2 P 停药时间 ( 月 ) 不服用 ~ ~ ~ 随着停用用年限的增加有下降的趋势, 但停用 15 年以上时, 这种不良反应还存在 (OR=2 以上 ) 59

60 讨论该研究采用的是什么分析方法? 该如何处理? 60

61 Thank You 61

一概念选择患有特定疾病的人群作为病例组, 和未患这种疾病的人群作为对照组, 调查两组人群过去暴露于某种 ( 些 ) 可能危险因素的比例, 判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究

一概念选择患有特定疾病的人群作为病例组, 和未患这种疾病的人群作为对照组, 调查两组人群过去暴露于某种 ( 些 ) 可能危险因素的比例, 判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究第六章病例对照研究 Case-control study & Retrospective study 一概念选择患有特定疾病的人群作为病例组, 和未患这种疾病的人群作为对照组, 调查两组人群过去暴露于某种 ( 些 ) 可能危险因素的比例, 判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究病例对照研究原理示意图二病例对照研究特点属于观察研究方法即研究者不给研究对象以任何干预,