2014年第二期新
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- 隐 嵇
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1 098 DOI: /j.issn 网 络 出 版 时 间 : 网 络 出 版 地 址 : 关 于 对 中 国 药 典 朱 砂 及 含 朱 砂 中 成 药 有 关 标 准 的 探 讨 * 张 明 发 上 海 美 优 制 药 有 限 公 司 上 海 摘 要 朱 砂 是 一 味 著 名 的 中 药 材, 常 出 现 在 中 成 药 处 方 中 在 现 行 的 种 注 册 的 中 成 药 制 剂 中, 其 含 朱 砂 的 制 剂 达 5.22%(362/6 938); 可 是 朱 砂 又 是 一 味 含 重 金 属 汞 的 硫 化 物, 因 此 朱 砂 的 质 量 标 准 深 受 人 们 关 注 综 述 朱 砂 的 有 效 成 分 毒 性 储 藏 注 意 用 量 等 方 面 的 文 献 资 料, 探 讨 中 国 药 典 朱 砂 标 准 中 存 在 的 质 量 缺 陷 情 况 关 键 词 朱 砂 ; 硫 化 汞 ; 中 国 药 典 ; 标 准 中 图 分 类 号 R 文 献 标 志 码 A 文 章 编 号 (2014) 朱 砂 (Cinnabaris) 又 称 辰 砂 丹 砂 赤 丹 汞 沙, 是 硫 化 汞 ( 化 学 品 名 称 为 HgS) 的 天 然 矿 石, 属 汞 剂, 系 无 机 汞 之 一 常 用 的 中 药 材 在 现 行 4 大 国 家 标 准 ( 中 国 药 典 卫 生 部 药 品 标 准 ( 中 药 成 方 制 剂 ) 第 1~20 册 国 家 中 成 药 标 准 汇 编 ( 中 成 药 地 方 标 准 上 升 国 家 标 准 部 分 ) 共 13 册 国 家 药 品 标 准 ( 新 药 转 正 标 准 ) 第 1~44 册 ) 收 载 的 全 部 中 成 药 制 剂 中, 含 朱 砂 的 制 剂 多 达 5.22%(362/6 938) 然 而, 汞 是 被 公 认 的 有 害 重 金 属 元 素, 在 食 品 与 药 品 中 必 须 严 格 控 制 作 为 汞 剂 的 朱 砂 理 应 受 到 严 密 监 控, 通 过 对 其 经 常 进 行 再 评 价, 根 据 效 益 - 风 险 比, 限 制 其 临 床 使 用 随 着 科 技 的 进 步, 时 常 主 动 组 织 有 关 人 员 修 订 朱 砂 的 质 量 标 准, 尤 其 是 与 安 全 有 关 的 标 准 是 很 有 必 要 的, 因 为 提 高 朱 砂 的 质 量 标 准 有 利 于 规 避 含 朱 砂 制 剂 的 汞 中 毒, 也 有 利 于 临 床 再 评 价 含 朱 砂 制 剂 为 此, 笔 者 查 阅 了 中 国 药 典 ( 一 部 ) ( 以 下 简 称 中 国 药 典 ) 标 准 及 相 关 文 献 资 料, 分 析 了 朱 砂 及 含 朱 砂 制 剂 有 关 标 准 中 存 在 的 缺 陷 情 况, 并 对 其 标 准 作 一 再 评 价 与 探 讨 供 参 考 1 中 国 药 典 各 版 朱 砂 用 量 的 规 定 从 中 国 药 典 1963 年 第 1 版 到 2010 年 第 8 版, 历 经 50 年 时 间, 但 中 国 药 典 对 含 有 害 重 金 属 元 素 朱 砂 的 质 量 标 准 的 修 订, 远 远 落 后 于 科 学 技 术 的 高 速 发 展 和 时 代 的 要 求 其 标 准 的 制 定 缺 乏 科 学 依 据, 如 用 量 的 规 定, 最 初 定 为 ~ g( 旧 制 1~3 分 ), 依 据 可 能 来 自 于 古 代 医 生 和 当 时 名 老 中 医 的 用 药 经 验 可 是, 中 国 药 典 (1977 版 ) 中 将 朱 砂 的 每 天 最 大 用 量 增 至 1.5 g, 其 增 幅 达 50% 以 上 ;18 年 后 中 国 药 典 (1995 版 ) 却 又 将 朱 砂 每 天 用 量 降 至 0.1~ 0.5 g, 其 下 降 幅 度 均 达 300% 然 而, 这 些 用 量 的 修 改 都 缺 乏 严 谨 的 科 研 数 据 权 威 的 认 证 和 临 床 再 评 价 朱 砂 属 无 机 矿 物 药, 对 其 制 定 科 学 的 用 药 标 准 应 较 植 物 药 容 易 得 多 可 是, 中 国 药 典 (2000 版 ) 和 (2005 版 ) 经 过 再 修 订, 直 至 1977 版 依 然 如 故, 实 在 令 人 不 解 中 国 中 医 科 学 院 中 药 研 究 所 梁 爱 华 等 报 [1] 道 对 朱 砂 的 毒 性 进 行 了 深 入 研 究 后, 计 算 出 成 人 每 日 服 用 朱 砂 的 允 许 剂 量 范 围 为 0.05~0.10 g, 且 用 药 时 间 不 宜 超 过 2 周 的 结 论 可 是, 该 结 论 中 国 药 典 (2010 版 ) 修 订 时 未 被 采 纳 2 朱 砂 有 效 成 分 与 毒 性 的 评 价 2.1 有 效 成 分 的 分 析 HgS 是 朱 砂 的 主 要 成 分, 是 朱 砂 的 有 效 成 分 吗?HgS 不 溶 于 水, 机 体 很 难 吸 收 因 此, 魏 金 峰 [2] 等 报 道 认 为 HgS 不 是 朱 砂 的 有 效 成 分,2000 年 以 前 中 国 药 典 各 版 中 的 药 用 朱 砂 ( 即 朱 砂 炮 制 规 定 不 严 ) 常 含 有 水 可 溶 性 汞 盐 和 游 离 汞, 且 不 同 炮 制 品 中 其 含 量 差 异 甚 大 这 2 种 汞 成 分 对 人 体 毒 性 很 大, 中 国 药 典 (2000 版 ) 和 (2005 版 ) 对 药 用 朱 砂 都 规 定 不 得 检 出 水 可 溶 性 汞 盐, 但 没 有 规 定 对 游 离 汞 和 酸 可 溶 性 汞 盐 的 限 量 标 准 因 此, 可 以 排 除 其 药 材 中 水 可 溶 性 汞 盐 是 朱 砂 的 有 效 成 分, 难 道 游 离 汞 和 酸 可 溶 性 汞 盐 成 了 其 有 效 有 毒 成 分? 可 是, 中 国 药 典 (2010 版 ) 对 此 没 有 作 出 回 答, 且 仍 不 要 求 检 测 游 离 汞 和 酸 可 溶 性 汞 盐 [3] 叶 祖 光 等 报 道 给 大 鼠 用 纯 品 HgS 灌 胃 给 药 进 行 实 验, 发 现 大 鼠 72 h 粪 便 中 可 检 测 到 总 汞 量, 经 作 者 简 介 : * 张 明 发 (1946-), 男, 研 究 员 联 系 方 式 : zhmf_my@126.com
2 ISSN /CN /R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2014 June; 11(2) 099 折 合 HgS 后 占 给 药 量 的 98.5%; 可 在 大 鼠 的 胃 肠 道 组 织 中 检 测 到 总 汞 量, 经 折 合 HgS 后 占 给 药 量 的 1.5%, 认 为 纯 品 HgS 未 经 胃 肠 道 吸 收, 均 全 部 排 出 体 外, 胃 肠 道 组 织 中 吸 附 的 HgS 在 72 h 内 不 能 完 全 被 排 出 体 外 其 结 论 是 HgS 实 际 上 是 不 被 机 体 所 吸 收 的 无 效 无 毒 成 分, 而 朱 砂 中 的 酸 可 溶 性 汞 才 是 其 有 毒 有 效 成 分 笔 者 经 综 合 分 析 后 认 为 : 不 能 因 为 72 h 时 的 胃 肠 道 组 织 中 检 测 到 1.5% 汞 量 与 粪 便 中 检 测 到 98.5% 的 量, 加 起 来 正 好 等 于 100%, 这 就 武 断 地 认 为 HgS 中 的 汞 不 能 被 吸 收 ; 因 为 他 们 没 有 做 72 h 后 胃 肠 道 组 织 中 的 汞 直 接 扩 散 到 粪 便 的 实 验, 人 们 有 理 由 认 为 HgS 中 的 1.5% 的 汞 可 在 胃 肠 道 中 被 缓 慢 吸 收, 在 72 h 后 可 能 扩 散 到 血 液 和 胃 肠 道 外 的 附 近 组 织 中 提 示 :HgS 可 能 在 胃 肠 道 中 被 缓 慢 转 化 成 可 吸 收 且 缓 慢 分 布 的 汞 化 合 物 这 一 推 测 可 解 释 HgS 给 小 鼠 以 69 g/kg 灌 胃 给 药 无 急 性 毒 性 反 应 ; 不 是 完 全 不 吸 收, 而 是 因 为 HgS 从 粪 便 排 出 快, 而 转 化 与 吸 收 太 慢 之 故 为 什 么 文 献 [3] 作 者 不 做 纯 品 HgS 的 小 剂 量 长 期 给 鼠 灌 胃 给 药 实 验 呢? 笔 者 认 为 HgS 是 朱 砂 中 的 有 效 有 毒 成 分 的 前 体 药 物, 在 消 化 道 内 被 缓 慢 转 化 成 可 吸 收 的 有 效 [4] 有 毒 汞 化 合 物 刘 竹 兰 等 运 用 溶 解 平 衡 理 论, 通 过 计 算 后 认 为 HgS(18 时 的 溶 度 积 为 ) 在 胃 中 酸 效 应 (ph 值 按 1.31 计 算 ) 存 在 下, 其 溶 解 度 是 中 性 时 的 倍, 即 溶 解 度 增 大 百 万 倍, 如 再 加 上 胃 肠 道 中 存 在 的 巯 基 对 汞 离 子 的 络 合 效 应, 可 使 HgS 的 溶 解 度 进 一 步 增 大 ; 从 理 论 上 证 明 HgS 能 在 胃 肠 道 缓 慢 源 源 不 断 地 向 机 体 提 供 可 溶 [5] 性 汞, 而 不 至 于 引 起 急 性 毒 性 曾 克 武 等 报 道 用 纯 品 HgS 的 体 外 溶 出 实 验 同 样 证 明 HgS 在 胃 肠 道 中 是 可 以 溶 出 的, 汞 溶 出 量 随 ph 值 降 低 而 升 高, 在 ph 值 <3 时 其 溶 出 量 明 显 升 高, 溶 出 物 可 能 是 Hg 2SOH +, 而 不 是 HgS 纳 米 颗 粒 含 巯 基 的 氨 基 酸 和 蛋 白 质 对 HgS 的 溶 出 影 响 不 明 显, 但 低 浓 度 Na 2S 溶 液 能 使 汞 溶 出 量 大 幅 度 提 高, 经 质 谱 检 测 有 多 种 汞 多 硫 化 物 离 子 产 生, 如 Hg(SH) + HgS(OH) - HgS 2 (OH) - 和 HgS 3(OH) - 等 而 在 人 体 肠 道 内 就 存 在 形 成 这 些 汞 多 硫 化 物 的 条 件, 包 括 : 弱 碱 性 环 境 (ph 值 为 8.4) 和 肠 内 细 菌 产 生 的 大 量 H 2S( 主 要 以 HS - 的 形 式 存 在 ) 理 论 和 实 验 都 证 明 HgS 是 朱 砂 中 的 有 效 有 毒 成 分 的 前 体 药 物 由 于 药 用 朱 砂 不 是 纯 品 HgS, 虽 然 其 不 含 水 可 溶 性 汞 盐 但 可 能 含 有 其 他 可 溶 性 汞 盐 ( 如 酸 可 溶 性 [5] 汞 盐 等 ) 曾 克 武 等 报 道 除 用 纯 品 HgS 实 验 外, 还 用 药 用 朱 砂 作 比 对 实 验, 其 结 果 发 现 : 当 ph 值 <2 时, 朱 砂 中 汞 溶 出 量 明 显 大 于 HgS; 当 Na 2S 浓 度 > 0.05 mol/l 时, 朱 砂 中 汞 溶 出 量 也 明 显 大 于 HgS 提 示 : 朱 砂 中 可 能 存 在 有 比 HgS 更 易 溶 出 的 水 不 溶 性 汞 盐 和 单 质 硫 ( 单 质 硫 对 HgS 有 助 溶 作 用 ) 可 见, 药 用 朱 砂 中 还 存 在 有 效 有 毒 的 可 溶 性 汞 盐 那 么 朱 砂 中 含 有 多 少 人 工 胃 液 可 溶 性 汞 盐 呢? 这 与 分 离 时 的 过 滤 关 系 极 大, 若 用 滤 纸 过 滤 其 含 量 为 18.69~50.41 μg/g, 若 用 孔 径 为 0.45 μm 滤 膜 过 滤, 其 含 量 为 0.28~4.47 μg/g, 相 差 几 倍 至 上 百 倍 [6] 所 以 用 滤 膜 过 滤 法 测 到 的 可 溶 性 汞 盐 相 对 更 真 实 笔 者 认 为 用 0.45 μm 孔 径 滤 膜 过 滤 法 测 到 的 含 量 仍 然 偏 大, 因 为 文 献 [5] 报 告 朱 砂 和 HgS 的 溶 出 液 中 均 有 微 粒 存 在, 其 粒 径 范 围 主 要 在 0.1~1.0 μm 之 间 因 此, 滤 膜 孔 径 的 选 择 应 小 于 0.1 μm 较 为 合 适 大 量 的 动 物 实 验 已 证 明 药 用 朱 砂 中 的 汞 可 被 胃 肠 道 吸 收 [1,3-9] 但 是, 若 按 上 述 朱 砂 中 可 溶 性 汞 量 和 甚 至 加 上 游 离 汞 最 高 含 量 约 值 计 算, 都 远 远 低 于 被 胃 肠 道 吸 收 的 汞 量 说 明 被 吸 收 的 汞 量 主 要 来 自 HgS, 也 就 是 说 :HgS 是 朱 砂 中 的 主 要 活 性 成 分, 只 是 以 前 体 药 物 的 形 式 表 现 而 已 ; 而 朱 砂 中 原 有 的 可 溶 性 汞 更 可 能 是 口 服 超 大 剂 量 的 朱 砂 时 产 生 急 性 毒 性 的 主 要 成 分 当 可 溶 性 汞 含 量 很 低 时, 朱 砂 的 急 性 毒 性 就 很 小, 甚 至 测 不 出 动 物 的 半 数 致 死 量 [1-3,7] 以 上 所 引 用 的 文 献 都 是 2010 年 前 公 开 发 表 的, 有 的 还 是 2005 年 前 的, 遗 憾 的 是 国 家 药 典 委 员 会 ( 以 下 简 称 药 典 委 ) 在 修 订 现 行 中 国 药 典 时 却 [10] 未 参 考 采 纳 最 近, 张 映 娜 等 报 道 用 0.22 μm 滤 膜 过 滤, 采 用 原 子 荧 光 分 光 光 度 法 测 得 6 种 不 同 产 地 朱 砂 的 水 飞 炮 制 品 在 人 工 胃 液 中 可 溶 性 汞 盐 的 含 量 后 发 现 : 朱 砂 不 同 产 地 的 含 量 (5.92~70.39 μg/g) 相 差 十 几 倍 与 文 献 [11] 报 道 相 一 致 因 此, 中 国 药 典 还 应 该 规 定 药 用 朱 砂 的 酸 可 溶 性 汞 盐 的 含 量 范 围 2.2 毒 性 的 分 析 1977 年 以 前 的 中 国 药 典 各 版 均 不 认 为 朱 砂 有 毒 当 时 的 中 国 药 典 可 能 是 依 据 众 多 中 医 药 经 典 著 作, 如 : 神 农 本 草 经 将 朱 砂 列 为 上 品, 本 草 经 疏 名 医 别 录 证 类 本 草 本 草 经 解 本 草 纲 目 本 草 蒙 筌 等 均 认 为 朱 砂 无 毒 而 定 的 不 认 可 其 他 众 多 中 医 药 经 典 著 作 ( 如 吴 普 本 草 日 华 子 本 草 药 性 论 等 ) 认 为 朱 砂 有 毒 的 看 法, 也 不 认 可 清 代 有 关 朱 砂 多 服 令 人 痴 呆 ( 本 草 备 要 ), 独 用 多 用, 令 人 呆 闷 ( 本 草 从 新 ) 的 朱 砂 中 汞 慢 性 中 毒 之 论 述 然 而, 随 着 长 期 服 用 朱 砂 制 剂
3 100 ISSN /CN /R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2014 June; 11(2) 导 致 慢 性 汞 蓄 积 中 毒 的 报 道 不 断 增 多, 自 中 国 药 典 (1985 版 ) 起 确 认 了 朱 砂 有 毒, 但 认 识 模 糊 ; 到 了 中 国 药 典 (1995 版 ) 对 此 认 识 有 所 提 高, 将 朱 砂 的 日 用 量 由 0.3~1.5 g 降 至 0.1~0.5 g, 并 删 去 含 毒 性 成 分 可 溶 性 汞 盐 较 高 的 干 研 成 粉 的 朱 砂 炮 制 品, 只 保 留 了 水 飞 法 炮 制 的 朱 砂 粉 中 国 药 典 (2000 版 ) 对 朱 砂 的 毒 性 有 了 进 一 步 认 识, 规 定 炮 制 时 干 燥 的 温 度 必 须 在 40 以 下, 药 用 朱 砂 中 不 得 检 出 水 可 溶 性 汞 盐 以 后 各 版 对 中 国 药 典 (2000 版 ) 中 朱 砂 的 标 准 未 作 修 改 可 是 以 上 的 修 改 都 是 在 未 明 确 朱 砂 有 效 成 分 的 基 础 上 进 行 的, 因 此 科 学 性 还 未 达 到 严 谨 程 度 综 合 上 述, 可 得 出 引 起 朱 砂 急 性 毒 性 的 主 要 成 分 是 朱 砂 中 的 可 溶 性 汞, 而 引 起 朱 砂 慢 性 中 毒 的 主 要 成 分 是 HgS 和 可 溶 性 汞 可 是, 中 国 药 典 (2010 版 ) [1,12] 没 有 这 样 的 认 识 梁 爱 华 等 报 道 用 含 酸 可 溶 性 汞 21.5 μg/g 的 药 用 朱 砂 经 慢 性 毒 性 实 验, 其 结 果 发 现 : 朱 砂 用 量 大 于 或 等 于 0.05 g/(kg d) 时, 给 大 鼠 连 续 灌 胃 给 药 3 月 均 无 明 显 毒 性 反 应 ; 但 其 用 量 为 0.1 g/(kg d) 时, 连 续 用 药 2 月, 即 可 导 致 大 鼠 肝 肾 损 害 ; 其 用 量 为 0.4 g/(kg d) 时, 连 续 用 药 1 月, 即 可 引 起 大 鼠 肾 损 害, 此 系 朱 砂 汞 蓄 积 中 毒 所 致 他 们 通 过 推 算 后 建 议 : 人 临 床 用 朱 砂 的 安 全 用 量, 在 朱 砂 中 的 可 溶 性 汞 盐 小 于 或 等 于 20 μg, 其 用 量 不 宜 超 过 0.05~0.1 g/d, 用 药 时 间 也 不 宜 超 过 2 周, 诚 请 药 典 委 再 版 中 国 药 典 时 采 纳 此 建 议 2.3 重 金 属 等 有 害 元 素 的 分 析 药 用 朱 砂 粉 中 含 有 98% 以 上 HgS, 从 以 上 分 析 看 HgS 是 朱 砂 的 有 效 有 毒 成 分, 它 是 通 过 转 化 成 可 被 吸 收 的 汞 化 合 物 产 生 药 效 和 毒 性 的 由 于 汞 的 排 泄 很 慢, 在 脑 中 的 t 1/2 为 240 d, 其 他 组 织 为 70 d 当 人 体 蓄 积 量 达 100 mg 时, 即 有 感 觉 障 碍, 重 者 表 现 为 神 经 毒 害 循 环 衰 竭 乃 至 死 亡 [9] 因 此,HgS 作 为 药 品 治 疗 疾 病 时, 须 考 虑 蓄 积 中 毒 及 用 药 风 险 问 题 ; 但 朱 砂 还 含 有 许 多 金 属 ( 如 镁 铋 铁 硅 钡 钙 铜 锰 锑 砷 锌 硒 碲 铅 和 镉 等 ) 元 素 [2,7,11,13] 因 此, 朱 砂 炮 制 企 业 除 用 水 飞 法 炮 制 外, 还 应 增 加 去 除 其 他 有 害 元 素 的 炮 制 工 艺 在 今 后 中 国 药 典 修 订 中, 增 加 除 汞 外 的 其 他 重 金 属 元 素 和 砷 的 限 量 标 准, 对 个 别 含 量 高 的 有 害 重 金 属, 还 应 制 定 各 自 的 限 量 标 准, 以 提 高 用 药 安 全 性, 尽 可 能 降 低 用 药 风 险 3 中 国 药 典 对 朱 砂 及 含 朱 砂 中 成 药 贮 藏 的 评 价 从 中 国 药 典 (1963 版 ) 起 至 今 的 中 国 药 典 各 版, 在 其 朱 砂 项 下 贮 藏 项 内 都 规 定 为 置 干 燥 处, 对 所 有 含 朱 砂 中 成 药 都 规 定 为 密 封, 只 有 其 中 个 别 品 种 增 加 了 防 潮 或 置 阴 凉 处 其 实 朱 砂 本 身 并 不 是 很 稳 定,2000 版 后 的 中 国 药 典 朱 砂 项 下 炮 制 项 内 规 定 水 飞 后 干 燥 温 度 须 在 40 以 下, 在 用 法 与 用 量 项 内 规 定 不 宜 入 煎 剂, 都 说 明 了 这 一 点 这 是 因 为 朱 砂 遇 热 产 生 游 离 汞 氧 化 汞 等 毒 性 更 大 的 汞 化 合 物, 所 以 中 国 药 典 应 从 严 规 定 朱 砂 药 材 及 其 制 剂 的 储 存 条 件, 如 改 为 遮 光 密 封 阴 凉 处 储 存 有 鉴 于 此, 在 含 朱 砂 中 成 药 的 药 品 标 准 中 必 须 加 入 不 得 检 出 水 可 溶 性 汞 盐 游 离 汞 和 氧 化 汞 限 量 的 标 准 4 中 国 药 典 对 含 朱 砂 中 成 药 注 意 的 评 价 中 国 药 典 (2010 版 ) 朱 砂 项 下 注 意 项 内 记 载 : 本 品 有 毒, 不 宜 大 量 服 用, 也 不 宜 少 量 久 服, 肝 肾 功 能 不 全 者 禁 服 孕 妇 禁 用 可 是, 除 痧 药 和 妙 灵 丸 有 不 宜 多 服 之 规 定 外, 所 有 含 朱 砂 中 成 药 品 种 的 注 意 项 内 都 无 上 述 朱 砂 有 毒, 肝 肾 功 能 不 全 者 禁 服 警 告 性 语 言 其 中 不 到 半 数 品 种, 在 其 注 意 项 内 有 孕 妇 慎 用 或 禁 服 或 忌 用 字 样 而 与 之 相 对 照 的, 如 含 马 钱 子 的 九 分 散 和 马 钱 子 散 等 中 成 药, 中 国 药 典 在 其 注 意 项 内 有 本 品 含 有 毒 性 药 物, 不 可 多 服 的 规 定 又 如 含 草 乌 的 三 七 伤 药 片 五 味 麝 香 片 风 湿 骨 痛 胶 囊 等 中 成 药, 中 国 药 典 在 其 注 意 项 内 有 本 品 药 性 强 烈, 应 按 规 定 适 量 服 用 或 本 品 有 毒, 慎 用 或 本 品 含 有 毒 性 药 物, 不 可 多 服 等 规 定 更 没 有 服 用 本 品 超 过 1 周, 应 检 查 血 尿 中 汞 浓 度 和 肝 肾 功 能 或 超 过 规 定 限 度 者 立 即 停 药 ( 注 : 此 规 定 可 见 于 2002 年 SFDA 颁 布 的 地 方 标 准 升 为 国 家 标 准 汇 编 中 某 几 种 含 朱 砂 中 成 药 标 准 中 ) 而 中 国 药 典 (2005 版 ) 和 (2010 版 ) 对 此 建 议 也 未 被 采 纳 这 种 做 法 有 迁 就 技 术 落 后 企 业 的 嫌 疑 5 中 国 药 典 对 中 成 药 中 朱 砂 用 量 超 标 的 评 价 有 关 朱 砂 的 用 量, 如 中 国 药 典 (1995 版 ) 后 中 国 药 典 各 版 规 定 : 朱 砂 日 用 量 以 0.1~0.5 g 为 标 准 来 衡 量 中 成 药 中 的 朱 砂 量, 对 成 人 来 说 中 国 药 典 中 没 有 一 个 品 种 朱 砂 用 量 超 标 ( 除 避 瘟 散 由 于 中 国 药 典 没 有 规 定 日 服 次 数, 但 每 次 从 避 瘟 散 中 摄 取 朱 砂 为 mg, 如 日 服 3 次 就 超 标 了 ), 其 情 况 远 好 于 雄 [14] 黄 复 方 制 剂 中 一 半 左 右 雄 黄 日 用 量 超 标 朱 砂 是 毒 性 药 材, 日 用 量 规 定 范 围 相 差 5 倍, 显 然 此 标 准 的 制 定 具 不 合 理 性, 因 为 即 使 无 毒 的 中 药 材, 日 用 量 范 围 大 多 也 只 是 2~3 倍, 大 于 3 倍 用 量 的 品 种 为 数 不 多, 大 多 数 毒 性 药 材 的 日 用 量 范 围 为 2 倍, 如
4 ISSN /CN /R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2014 June; 11(2) 101 雄 黄 为 0.05~0.1 g 如 果 朱 砂 日 用 量 范 围 也 规 定 为 2 倍, 即 0.1~0.2 g, 那 么 中 成 药 中 朱 砂 日 用 量 超 标 的 品 种 数 会 多 于 雄 黄 量 超 标 的 品 种 数, 如 文 献 [12] 建 议 朱 砂 日 用 量 为 0.05~0.1 g 来 衡 量, 超 标 的 品 种 就 更 多 了, 即 使 是 按 0.1~0.5 g 的 5 倍 范 围 计, 如 果 从 儿 童 用 药 角 度 考 察, 不 少 中 成 药 中 朱 砂 量 超 标, 如 中 国 药 典 中 小 儿 惊 风 散 项 下 朱 砂 为 超 常 用 量 的 2.5 倍 ; 小 儿 清 热 片 中 朱 砂 为 超 常 用 量 的 0.4 倍 ; 小 [15] 儿 金 丹 片 中 朱 砂 为 超 常 用 量 的 2.5 倍 等 等 在 现 行 国 家 标 准 药 品 制 剂 中, 朱 砂 超 剂 量 的 中 成 药 品 种 达 170 种, 其 中 中 药 部 颁 标 准 收 载 167 种, 国 家 [9] 标 准 收 载 3 种 中 国 药 典 是 一 部 法 典, 用 药 剂 量 超 过 中 国 药 典 规 定 时 必 须 负 法 律 责 任, 因 此 人 们 有 理 由 状 告 药 品 行 政 管 理 部 门 违 法 审 批 朱 砂 用 量 超 标 的 中 成 药 给 予 注 册 生 产 ; 中 国 药 典 收 载 朱 砂 用 量 超 标 的 中 成 药 也 属 违 法 范 畴, 必 须 予 以 纠 正, 否 则 药 典 委 应 负 法 律 责 任 在 中 国 药 典 (2010 版 ) 中 收 载 的 含 朱 砂 中 成 药 的 药 品 中, 只 有 很 少 数 品 种 测 定 HgS 含 量 如 果 承 认 HgS 是 产 生 药 效 和 毒 性 的 前 体 药 物, 而 不 是 有 的 人 认 为 的 无 效 无 毒 成 分, 那 就 应 该 要 求 所 有 生 产 企 业 必 须 测 定 中 成 药 中 HgS 含 量, 以 控 制 含 朱 砂 中 成 药 用 药 风 险 的 发 生 6 应 组 织 对 含 朱 砂 中 成 药 的 再 评 价 我 国 对 中 成 药 的 再 评 价 工 作 远 远 落 后 于 化 学 药 品 严 格 科 学 的 再 评 价 可 以 确 定 其 疗 效 不 良 反 应 效 益 风 险 比 性 价 比 及 在 同 类 药 物 中 的 位 置 可 是, 中 国 药 典 ( 一 部 ) 中 的 中 成 药, 绝 大 多 数 没 有 经 过 再 评 价, 同 类 产 品 之 间 的 比 较 性 再 评 价 就 更 少 了 为 了 促 进 中 药 现 代 化 国 际 化 进 程, 首 先 对 中 国 药 典 收 载 含 有 毒 药 材 ( 如 朱 砂 雄 黄 ) 中 成 药 进 行 全 方 位 的 再 评 价 是 很 有 必 要 的 在 中 国 药 典 收 载 的 含 朱 砂 中 成 药 中, 有 相 当 一 部 分 组 方 如 果 按 中 医 药 理 论 分 析, 将 其 与 朱 砂 配 伍 [15] 是 没 有 必 要 的 或 不 合 理 的 经 动 物 实 验 证 明 朱 砂 在 安 宫 牛 黄 丸 和 万 氏 牛 黄 清 心 丸 中 并 不 是 必 需 的, [3,16-20] 甚 至 是 不 起 作 用 的 作 为 药 品 行 政 管 理 部 门 应 通 过 政 策 引 导 和 组 织 基 础 临 床 和 生 产 企 业 研 究 人 员, 从 各 自 的 专 业 角 度 去 考 察 和 再 评 价 含 朱 砂 复 方 制 剂, 以 便 在 修 订 或 再 版 药 品 标 准 时 删 去 非 必 需 的 朱 砂, 对 在 制 剂 中 确 实 必 需 的 并 起 有 效 作 用 的 朱 砂, 必 须 作 出 含 量 范 围 的 要 求, 以 及 制 定 一 系 列 安 全 标 准 和 安 全 用 药 的 规 定, 为 保 障 国 人 用 药 安 全, 促 进 中 成 药 进 入 国 际 市 场 提 供 一 套 科 学 数 据 由 于 我 国 临 床 所 用 中 成 药 品 种 众 多 (6 938 种 ), 有 很 多 品 种 在 功 能 主 治 上 是 相 同 的, 且 无 特 色, 如 治 [21] 疗 小 儿 惊 风 的 含 朱 砂 中 成 药 竟 有 81 种 产 品, 难 道 这 81 种 产 品 都 有 其 特 色, 都 是 必 不 可 少 的 吗? 难 道 这 81 种 在 临 床 上 疗 效 和 安 全 性 上 都 是 肯 定 的 吗? 难 道 不 应 该 通 过 临 床 再 评 价 去 肯 定 保 留, 以 及 做 大 优 秀 品 种 淘 汰 疗 效 相 对 较 差 安 全 性 相 对 较 低, 且 无 特 色 的 品 种 吗? 甚 至 可 以 选 择 最 优 秀 的 几 种 产 品 与 国 际 上 治 疗 小 儿 惊 风 的 常 规 疗 法 做 临 床 比 较, 只 要 在 疗 效 上 和 安 全 性 上 与 其 相 当, 只 有 拿 出 令 人 信 服 的 数 据 才 可 以 名 正 言 顺 地 进 入 国 际 医 药 主 流 市 场 7 展 望 汞 元 素 并 非 人 体 组 成 所 需 的 微 量 元 素, 人 体 组 织 对 汞 具 有 高 度 亲 和 力, 进 入 体 内 的 汞 清 除 较 慢, 其 半 衰 期 长 达 70 d, 易 造 成 汞 蓄 积, 危 害 机 体 因 此 对 机 体 而 言, 应 尽 可 能 避 免 接 触 汞 元 素 国 际 上 对 汞 的 限 制 越 来 越 严, 欧 盟 已 立 法 禁 止 电 子 电 器 设 备 中 使 用 镉 铅 汞 等 6 种 有 害 元 素 可 见, 汞 对 人 体 的 危 害 远 大 于 对 人 体 的 效 益, 欧 洲 人 如 同 避 瘟 神 一 样 躲 避 汞 在 我 国 食 品 保 健 品 和 中 国 药 典 标 准 中, 都 对 有 害 元 素 的 含 量 作 出 规 定, 其 中 汞 的 含 量 只 有 微 克 级 水 平 可 是, 在 中 国 药 典 中 并 没 有 完 全 执 行 此 规 定, 许 多 中 药 材 和 中 成 药 都 不 测 重 金 属 的 含 量, 更 不 用 说 是 朱 砂 这 种 药 材 了 汞 剂 作 为 化 学 药 品, 在 中 国 药 典 ( 二 部 ) (1963 版 ) 中 收 载 7 种, 但 随 着 人 们 对 汞 危 害 性 认 识 的 逐 渐 加 强 以 及 更 安 全 的 药 物 不 断 产 生, 直 到 1977 版 淘 汰 4 种 汞 化 合 物, 如 升 汞 (HgCl 2) 甘 汞 (Hg- Cl) 汞 撒 利 和 硫 柳 汞 ); 至 1985 版 又 淘 汰 余 下 3 种 汞 化 合 物, 如 氯 化 氨 基 汞 ( 白 降 汞 ) 黄 氧 化 汞 ( 黄 降 汞 ) 和 醋 酸 苯 汞 自 此 1985 版 开 始, 中 国 药 典 ( 二 部 ) 中 不 再 收 载 药 用 汞 化 合 物 然 而, 汞 剂 作 为 中 药 材, 在 中 国 药 典 (1963 版 ) 中 只 收 载 朱 砂 (HgS) 和 轻 粉 ( 甘 汞 )2 种, 化 学 药 品 可 能 与 此 不 同, 到 了 1997 版 不 但 不 减 少, 反 增 加 红 粉 (HgO) 品 种, 且 这 3 种 产 品 一 直 保 留 在 中 国 药 典 (2010 版 ) 之 中, 反 差 太 大 了 不 是 中 国 药 典 ( 一 部 ) 不 可 以 与 中 国 药 典 ( 二 部 ) 对 着 干 ; 尊 重 科 学, 对 着 干 可 以 促 进 学 科 发 展 问 题 是 50 年 过 去 了, 还 拿 不 出 相 样 的 临 床 再 评 价 证 据 证 明 含 汞 ( 朱 砂 轻 粉 红 粉 ) 中 成 药 在 临 床 上 与 其 他 中 成 药 或 化 学 药 品 比 较 仍 然 是 利 大 于 弊, 汞 剂 在 这 些 中 成 药 中 是 必 需 的, 是 其 他 中 药 无 法 代 替 的 这 说 明 了 什 么? 说 明 药 典 委 不 尊 重 其 他 学 科 对 汞 剂 的 研 究 结 果, 也 是 对 中 医 药 这 一 学
![5 g 的 5 倍 范 围 计, 如 果 从 儿 童 用 药 角 度 考 察, 不 少 中 成 药 中 朱 砂 量 超 标, 如 中 国 药 典 中 小 儿 惊 风 散 项 下 朱 砂 为 超 常 用 量 的 2.5 倍 ; 小 儿 清 热 片 中 朱 砂 为 超 常 用 量 的 0.4 倍 ; 小 [15] 儿 金 丹 片 中 朱 砂 为 超 常 用 量 的 2.](/docs-images/42/23093581/images/page_4.jpg "5 倍 等 等 在 现 行 国 家 标 准 药 品 制 剂 中, 朱 砂 超 剂 量 的 中 成 药 品 种 达 170 种, 其 中 中 药 部 颁 标 准 收 载 167 种, 国 家 [9] 标 准 收 载 3 种 中 国 药 典 是 一 部 法 典, 用 药 剂 量 超 过 中 国 药 典 规 定 时 必 须 负 法 律 责 任, 因 此 人 们 有 理 由 状 告 药 品 行 政 管")
5 102 ISSN /CN /R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2014 June; 11(2) 科 不 尊 重 不 负 责 任 中 医 将 朱 砂 主 要 用 于 安 神 镇 惊 和 抗 微 生 物 古 代 医 学 中 中 医 古 籍 神 农 本 草 经 曰 : 朱 砂 主 身 体 五 脏 百 病, 养 精 神, 安 魂 魄, 益 气 明 目, 杀 鬼 魅 邪 恶 鬼, 久 服 通 神 明 不 老 ; 名 医 别 录 曰 : 朱 砂 通 血 脉, 止 烦 满 消 渴, 益 精 神, 悦 泽 人 面, 除 中 恶 腹 痛 毒 气 疥 瘘 诸 疮, 轻 身 神 仙 ; 本 草 经 疏 对 上 述 的 论 述 还 进 行 了 阐 述 这 些 都 提 示 朱 砂 是 可 以 久 服 的 安 神 镇 惊 养 身 中 药, 难 怪 在 古 代 中 成 药 中 含 朱 砂 品 种 占 10%, 在 儿 科 中 成 药 中 含 朱 砂 品 种 达 20.32% [8] 可 是 朱 砂 是 汞 制 剂, 久 服 会 易 造 成 机 体 汞 蓄 积, 令 人 痴 呆 ( 本 草 备 要 ) 令 人 呆 闷 ( 本 草 从 新 ) 和 肝 肾 等 慢 性 中 毒, 尤 其 对 儿 童 危 害 更 大 为 了 解 决 这 一 矛 盾, 笔 者 认 为 从 效 益 - 风 险 比 考 虑, 应 该 像 中 国 药 典 (2005 版 ) 将 含 马 兜 铃 酸 的 关 木 通 广 防 己 和 青 木 香 那 样 请 出 药 典, 朱 砂 也 不 例 外 也 将 朱 砂 请 出 药 典 因 为 除 化 学 药 品 有 很 多 安 神 镇 惊 抗 微 生 物 药 物 可 供 选 择 外, 就 是 在 中 医 药 内 部 也 有 许 多 安 全 的 中 药 材 可 以 替 代 朱 砂 应 用 于 临 床, 没 有 必 要 承 担 汞 蓄 积 的 风 险 8 结 语 人 们 用 药 的 目 的 是 为 了 治 病, 为 了 恢 复 健 康 当 有 许 多 药 物 可 以 选 择 时, 应 进 行 药 物 间 ( 不 管 是 化 学 药 还 是 中 成 药 ) 临 床 疗 效 和 安 全 性 比 较, 选 择 疗 效 高 不 良 反 应 小 和 潜 在 危 害 风 险 相 对 更 小 的 药 物 淘 汰 其 疗 效 相 对 低 下, 不 良 反 应 和 潜 在 危 害 风 险 相 对 较 大 的 药 物 这 种 遴 选 和 淘 汰 工 作 是 药 典 委 的 经 常 性 的 工 作 职 责 药 典 委 不 应 将 如 此 庞 大 而 复 杂 的 选 择 难 题 推 给 医 生 和 患 者, 药 典 委 不 应 再 迁 就 某 些 不 求 上 进 的 企 业, 应 当 适 时 地 提 高 准 入 标 准, 使 面 临 倒 闭 企 业 不 断 地 提 高 药 品 质 量, 促 进 我 国 医 药 行 业 健 康 发 展 参 考 文 献 [1] 梁 爱 华, 王 金 华, 薛 宝 云, 等. 朱 砂 对 大 鼠 的 肝 肾 毒 性 研 究 [J]. 中 国 中 药 杂 志,2009,34(3): [2] 魏 金 峰, 尚 伟 芬, 杨 世 林. 朱 砂 药 理 学 及 毒 理 学 研 究 概 况 [J]. 中 草 药,1999,30(12): [3] 叶 祖 光, 王 智 民, 王 跃 生, 等. 安 宫 牛 黄 丸 中 朱 砂 和 雄 黄 的 药 理 作 用 特 点 与 安 全 性 评 价 [J]. 中 国 医 药 学 报,2004,19 ( 增 刊 ): [4] 刘 竹 兰, 王 翠 玲, 刘 建 利. 硫 化 汞 朱 砂 中 的 有 效 成 分 [J]. 西 北 大 学 学 报 : 自 然 科 学 版,2008,38(3): [5] 曾 克 武, 王 旗, 杨 晓 达, 等. 朱 砂 溶 出 的 体 外 研 究 [J]. 中 国 中 药 杂 志,2007,32(3): [6] 曹 琬 如, 章 青. 朱 砂 中 可 溶 性 汞 盐 测 定 的 探 讨 [J]. 中 成 药,1993,15(2): 梁 爱 华, 商 敏 凤. 朱 砂 的 毒 性 研 究 概 况 [J]. 中 国 中 药 杂 志, 2005,30(4): [8] 于 从 兰. 朱 砂 的 药 用 价 值 毒 性 及 合 理 应 用 [J]. 中 国 中 医 药 信 息 杂 志,2002,9(10): [9] 周 超 凡, 林 育 华. 传 统 中 药 朱 砂 应 用 概 况 及 其 安 全 性 [J]. 药 物 不 良 反 应 杂 志,2008,10(3): [10] 张 映 娜, 曾 丽 玲, 李 炀 华, 等. 原 子 荧 光 分 光 光 度 法 测 定 不 同 产 地 朱 砂 中 的 可 溶 性 汞 盐 [J]. 中 国 药 师,2010,13 (9): [11] 梁 曜 华, 梁 国 刚, 张 宁 宁. 不 同 产 地 朱 砂 中 可 溶 性 汞 砷 铅 镉 的 含 量 测 定 [J]. 中 国 中 药 杂 志,2008,33(19): [12] 梁 爱 华, 李 春 英, 薛 宝 云, 等. 朱 砂 汞 在 大 鼠 体 内 的 蓄 积 性 研 究 [J]. 中 国 中 药 杂 志,2009,34(23): [13] 朱 新 华, 张 启 明, 程 美 丽. 朱 砂 的 毒 性 及 炮 制 研 究 进 展 [J]. 中 国 药 业,2005,14(6): [14] 张 明 发, 石 奇 龙. 严 格 控 制 中 成 药 中 的 有 毒 成 分 刻 不 容 缓 [J]. 上 海 医 药,2005,26(1): [15] 周 超 凡, 林 育 华. 关 于 中 国 药 典 2000 年 版 ( 一 部 ) 含 朱 砂 ( 兼 含 雄 黄 ) 成 方 制 剂 问 题 的 讨 论 [J]. 中 国 中 药 杂 志, 2003,28(11): [16] 赵 雍, 叶 祖 光, 曹 春 雨, 等. 含 与 不 含 朱 砂 和 雄 黄 的 安 宫 牛 黄 丸 对 大 鼠 局 灶 性 脑 缺 血 的 影 响 [J]. 中 国 中 西 医 结 合 杂 志,2002,22(9): [17] 汤 毅 洲, 欧 卫 平, 王 宁 生, 等. 朱 砂 雄 黄 对 感 染 性 脑 损 伤 大 鼠 乳 酸 脱 氢 酶 及 其 同 功 酶 的 影 响 ( 英 文 )[J]. 中 国 临 床 康 复,2005,9(5): [18] 叶 祖 光, 王 金 华, 梁 爱 华, 等. 安 宫 牛 黄 丸 及 其 简 化 方 的 药 效 学 比 较 研 究 [J]. 中 国 中 药 杂 志,2003,28(7): [19] 张 锋, 刘 杰, 石 京 山. 安 宫 牛 黄 丸 及 朱 砂 和 雄 黄 对 脂 多 糖 诱 导 的 神 经 损 伤 的 作 用 ( 英 文 )[J]. 中 国 药 理 学 与 毒 理 学 杂 志,2010,24(3): [20] 陈 斌, 李 飞 艳, 李 福 元. 万 氏 牛 黄 清 心 丸 中 酸 枣 仁 替 代 朱 砂 和 去 朱 砂 的 实 验 研 究 之 一 抗 炎 作 用 比 较 研 究 [J]. 中 南 药 学,2011,9(3): [21] 梁 萍, 宋 民 宪, 王 东 晓. 治 疗 小 儿 惊 风 的 含 朱 砂 中 成 药 的 分 析 [J]. 华 西 药 学 杂 志,2011,26(2): ( 收 稿 日 期 : 修 回 日 期 : ) ( 责 任 编 辑 : 丁 龙 其 )
附 件 一 : 医 师 资 格 考 试 报 名 资 格 规 定 (2006 版 ) 为 做 好 医 师 资 格 考 试 报 名 工 作, 依 据 中 华 人 民 共 和 国 执 业 医 师 法 ( 以 下 简 称 执 业 医 师 法 ), 现 对 医 师 资 格 考 试 报 名 资 格 规 定 如
附 件 材 料 目 录 ㈠ 医 师 资 格 考 试 报 名 资 格 规 定 ㈡ 住 院 医 师 招 录 相 关 问 题 汇 总 ㈢ 同 济 大 学 2014 年 上 海 市 医 学 专 业 学 位 硕 士 研 究 生 教 育 与 住 院 医 师 规 范 化 培 训 相 结 合 项 目 推 荐 免 试 生 招 生 招 录 计 划 ㈣ 同 济 大 学 2014 年 医 学 专 业 学 位 研 究 生 教
六 經 百 家 之 說, 為 文 長 於 議 論, 風 格 簡 直 古 勁, 有 先 秦 遺 風 者 為 蘇 洵 (D) 世 說 新 語 本 屬 助 談 之 書, 係 東 漢 以 後 品 評 人 物, 好 尚 清 談 風 氣 下 的 產 物 (E) 臺 灣 通 史 記 載 起 自 隋 代, 終 於
1. 我 國 目 錄 學 之 祖, 別 錄 的 作 者 是 : (A) 劉 向 正 解 ] (B) 班 固 (C) 劉 勰 (D) 班 昭 (E) 淮 南 子 下 列 敘 述, 何 者 正 確? (A) 世 說 新 語 是 南 北 朝 筆 記 小 說 正 解 ] (B) 老 殘 遊 記 是 明 代 章 回 小 說 (C) 三 國 誌 是 元 代 歷 史 演 義 小 說 (D) 儒 林 外 史 是 清
目 錄 第 一 章 緒 論 第 一 節 研 究 背 景 與 動 機... 2 第 二 節 研 究 目 的... 2 第 三 節 研 究 方 法... 2 第 二 章 溫 泉 的 歷 史... 3 第 三 章 溫 泉 法 律 與 分 布 第 一 節 溫 泉 的 法 律 / 定 義... 5 第 二 節
修 平 科 技 大 學 應 用 日 語 系 題 目 : 日 本 の 温 泉 と 台 湾 の 温 泉 指 導 教 師 : 古 瀨 和 彥 老 師 姓 名 : 袁 緣 姓 名 : 楊 錡 學 號 :BX99063 學 號 :BX99512 中 華 民 國 103 年 01 月 10 日 目 錄 第 一 章 緒 論 第 一 節 研 究 背 景 與 動 機... 2 第 二 節 研 究 目 的... 2 第
1. 2. 3 4. 2012 2013 2014 3. 4. ( ) ( ) CN ISSN 2015 11 16 2015 12 18 1 A4 1 1 A4 2 1 A3 3 1 A4 4 1 A4 5 1 A4 6 1 A4 7 1 A4 8 1 A4 9 1 A4 10 4 4 11 1 A4 1 2 3 1 2 3 A4 A4 1 1 A4 2 1 A4 1 1 2 5
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1965 20 4 37 19 1985 28 19 4 45 1986 38 4 61 1 1 4 114 2 1 1 4 141 4 104 2 3 171 2 3 4 3 4 3 146 3 1956 133 1974 4 1960 1974 4 1965 5 1977 1 1 1984 6 3 1965 5 1959 1961 2 1950 5 1951 1974 8 4 105 19
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重 庆 邮 电 大 学 数 据 结 构 802 初 试 内 部 精 华 资 料 1-1 数 据 结 构 2007, 暂 无 答 案 2-1 考 研 复 习 规 划 指 导 全 年 专 业 课 复 习 计 划, 指 导 考 生 科 学 时 间 分 配, 提 高 备 考 效 率, 免 费 赠 送 2-2
重 庆 邮 电 大 学 数 据 结 构 802 初 试 内 部 精 华 资 料...2 重 庆 邮 电 大 学 803 计 算 机 网 络 全 套 考 研 资 料 ......2 重 庆 邮 电 大 学 计 算 机 网 络 (803 803) 考 研 内 部 精 华 资 料...3 重 庆 邮 电 大 学 816 运 筹 学 全 套 考 研 资 料
海 军 大 连 舰 艇 学 院 807 有 机 化 学 全 套 考 研 资 料 <2016 年 最 新 考 研 资 料 > 2-2 有 机 化 学 笔 记, 此 笔 记 为 高 分 研 究 生 复 习 所 用, 借 助 此 笔 记 可 以 大 大 提 高 复 习 效 率, 把 握 报 考 院 校 2
海 军 大 连 舰 艇 学 院 807 有 机 化 学 全 套 考 研 资 料 ......2 海 军 大 连 舰 艇 学 院 804 自 动 控 制 全 套 考 研 资 料 ......2 海 军 大 连 舰 艇 学 院 806 理 论 力 学 全 套 考 研 资 料 ......2
Microsoft Word - Book 11 人道行.doc
宇 宙 生 靈 學 修 行 者 第 十 一 部 人 道 行 ( 疏 第 二 十 七 篇 二 三 五 集 二 四 三 集 合 訂 本 ) 作 者 : 妙 航 玄 昊 玄 鑫 理 整 目 錄 第 二 三 五 集 人 類 天 敵 第 二 三 六 集 唯 我 獨 尊 第 二 三 七 集 人 天 合 第 二 三 八 集 天 羅 地 網 第 二 三 九 集 安 居 度 日 第 二 四 0 集 風 流 一 代 第
山 东 财 经 大 学 431 金 融 学 综 合 全 套 考 研 资 料 <2016 年 最 新 考 研 资 料 > 2-2 金 融 学 笔 记, 由 考 取 本 校 本 专 业 高 分 研 究 生 总 结 而 来, 重 点 突 出, 借 助 此 笔 记 可 以 大 大 提 高 复 习 2-3 金
山 东 财 经 大 学 431 金 融 学 综 合 全 套 考 研 资 料 ......2 山 东 财 经 大 学 802 管 理 学 全 套 考 研 资 料 ......2 山 东 财 经 大 学 714 马 克 思 主 义 基 本 原 理 概 论 全 套 考 研 资 料 ......3
喜 临 门 家 具 股 份 有 限 公 司 2016 年 第 二 次 临 时 股 东 大 会 会 议 议 程 会 议 召 集 人 : 公 司 董 事 会 现 场 会 议 时 间 :2016 年 6 月 16 日 ( 星 期 五 ) 下 午 14 时 现 场 会 议 地 点 : 浙 江 省 绍 兴 市
喜 临 门 家 具 股 份 有 限 公 司 2016 年 第 二 次 临 时 股 东 大 会 会 议 资 料 二 一 六 年 六 月 一 十 六 日 喜 临 门 家 具 股 份 有 限 公 司 2016 年 第 二 次 临 时 股 东 大 会 会 议 议 程 会 议 召 集 人 : 公 司 董 事 会 现 场 会 议 时 间 :2016 年 6 月 16 日 ( 星 期 五 ) 下 午 14 时 现
关于调整可充抵保证金证券的通知（2012-06-18）
关 于 标 的 证 券 权 益 的 通 知 日 期 :2016-05-05 市 场 证 券 代 码 证 券 名 称 信 息 类 型 信 息 内 容 深 圳 000543 皖 能 电 力 股 东 大 会 股 权 登 记 日 深 圳 000905 厦 门 港 务 股 东 大 会 股 权 登 记 日 深 圳 000917 电 广 传 媒 股 东 大 会 股 权 登 记 日 深 圳 000960 锡 业 股
Microsoft Word - Book 2 月下行.doc
宇 宙 生 灵 学 修 行 者 第 二 部 月 下 行 ( 注 第 10 一 18 篇 ) 作 者 : 妙 航 玄 昊 玄 鑫 整 理 前 言 这 是 一 本 什 幺 书? 它 是 讲 人 有 没 有 灵 魂? 灵 魂 的 属 性 和 特 征 : 是 光 音 色 三 种 能 量 的 组 成 进 而 论 述 修 行 修 炼 的 本 质 : 是 提 高 大 灵 的 能 量 并 传 出 绝 世 功 法,
盐 田 区 2015 年 社 会 建 设 行 动 计 划 2015 年 是 全 面 深 化 改 革 的 关 键 之 年 全 面 推 进 依 法 治 区 的 开 局 之 年, 也 是 十 二 五 规 划 的 收 官 之 年 十 三 五 规 划 的 谋 划 之 年 结 合 省 市 年 度 社 会 工 作
中共深圳市盐田区委办公室 深盐办 2015 3 号 中共深圳市盐田区委办公室 深圳市盐田区 人民政府办公室关于印发 盐田区 2015 年 社会建设行动计划 的通知 各街道党工委 办事处 区委各部委办 区直各单位 区各人 民团体 驻盐各单位 区属各企业 现将 盐田区 2015 年社会建设行动计划 印发给你们 请 认真组织实施 中共深圳市盐田区委办公室 深圳市盐田区人民政府办公室 2015 年 5 月
Microsoft Word - _二_-1-2D研習講義-孫藝玨.doc
子 魚 作 文 教 學 流 程 與 實 務 文 / 子 魚 1 第 一 節 寫 日 記 一 說 明 : ( 一 ) 日 記 要 領 : 一 日 只 寫 一 件 事, 範 圍 縮 小, 比 較 好 回 想 切 割 生 活, 從 一 天 當 中 設 定 一 個 地 點 時 間, 將 發 生 的 事 情 寫 下 來 印 象 深 刻 做 記 錄 一 件 小 事, 都 值 得 寫 因 為 細 微 末 節 能
(8) () (8) () (15) () (19) () (28) (36) () (36) () (43) () (49) (57) () (57) () (66) () (75) (86) () (86) () (94) () (99) ( 104) () ( 104) () ( 114) ( 121) () ( 121) ( 1) 1 ) ( 129) () ( 135) ( 142) ()
证券代码：600893 证券简称：航空动力 公告编号：2011临-【】
证 券 代 码 :600038 证 券 简 称 : 哈 飞 股 份 临 :2012-33 哈 飞 航 空 工 业 股 份 有 限 公 司 关 于 召 开 2013 年 第 一 次 临 时 股 东 大 会 的 通 知 本 公 司 本 董 事 公 会 司 及 董 全 事 体 董 会 事 及 保 全 证 体 本 董 公 告 事 内 保 容 证 不 本 存 公 在 任 告 何 内 虚 容 假 不 记 存 载
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10 257 61 292 15 25 90 266 274 75 182 1 16 182 173 172 1 4243 253 61 94 63 185 9 245 348 7 323437 173 100 4 1 176 273 173 17 3 17 10 9 35 59 63 163164197 1959 1 1980 5 4 189 13 4 5 30 76 6 36 274 21
Microsoft Word - Book 3 巫山行.doc
宇 宙 生 靈 學 修 行 者 第 三 部 巫 山 行 ( 第 十 九 篇 一 六 三 集 至 一 七 一 集 合 訂 本 ) 作 者 : 妙 航 玄 昊 玄 鑫 整 理 目 錄 第 一 六 三 集 神 女 無 恙 第 一 六 四 集 旅 途 人 生 第 一 六 五 集 天 蒼 野 茫 第 一 六 六 集 虛 空 碧 影 第 一 六 七 集 青 潭 連 天 第 一 六 八 集 碧 霞 擁 日 第 一
Microsoft Word - 【預官_士_考選歷屆試題86~100】.doc
預 官 ( 士 ) 考 選 歷 屆 試 題 86~100 以 下 資 料料 均 為 網 路 上 搜 尋 整 理 的, 若若 有 錯 誤 之 處, 煩 請 告 知, 謝 謝! 86 ( )1. 下 列列 何 者 非 孫 子 兵 法 的 戰 略略 原 則? A 兵 者, 詭 道 也 B 兵 貴 勝, 不不 貴 久 C 勝 兵 先 戰, 而 後 求 勝 D 上 兵 伐 謀, 其 下 攻 城 ( )4. 韓
一、银行结售汇业务
国 际 收 支 业 务 办 事 指 南 一 银 行 结 售 汇 业 务...2 ( 一 ) 银 行 即 期 结 售 汇 业 务 市 场 准 入 和 退 出... 2 ( 二 ) 银 行 经 营 即 期 结 售 汇 业 务 机 构 信 息 变 更 指 南... 3 ( 三 ) 人 民 币 与 外 汇 衍 生 产 品 业 务 市 场 准 入... 5 ( 四 ) 合 作 办 理 远 期 结 售 汇 业
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第 六 章 不 動 產 廠 房 及 設 備 第 六 章 不 動 產 廠 房 及 設 備 25 1 各 項 不 動 產 廠 房 及 設 備 之 成 本 認 列 [6-2] 購 買 擴 建 廠 房 之 建 地 及 機 器 設 備, 相 關 的 各 項 支 出 如 下, 試 計 算 土 地 房 屋 及 建 築 與 機 器 設 備 之 成 本 支 出 內 容 土 地 成 本 房 屋 及 建 築 成 本 機
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第 1 頁, 共 5 頁 一 基 本 能 力 : 共 25 題, 每 題 2 分, 合 計 50 分, 答 錯 不 倒 扣 請 於 答 案 卷 ( 卡 ) 上 依 題 號 作 答 1. 甲 晉 乘 楚 杌 :ㄔㄥˊ; 乙 贗 品 :ㄧㄢˋ; 丙 侷 促 一 隅 :ㄡˇ; 丁 裨 海 紀 遊 :ㄅㄞˋ 上 列 中 字 詞 的 讀 音, 何 者 正 確? (A) 甲 (B) 乙 (C) 丙 (D) 丁
第 一 部 分 目 录 销 售 管 理 规 范 汇 编... 5 Ⅰ 销 售 资 格 管 理 篇...5 1.1 关 于 保 险 公 司 销 售 人 员 资 格 管 理 的 规 定... 5 1.2 关 于 银 邮 代 理 机 构 代 理 资 格 管 理 的 规 定... 6 1.3 关 于 银 邮
人 身 保 险 公 司 销 售 管 理 规 范 汇 编 (2012 版 ) 前 言 为 便 于 人 身 保 险 公 司 管 理 人 员 销 售 人 员 了 解 掌 握 销 售 管 理 环 节 相 关 规 定, 提 高 人 身 保 险 公 司 从 业 人 员 的 法 律 素 质, 进 一 步 做 好 人 身 保 险 销 售 误 导 综 合 治 理 工 作, 切 实 保 护 保 险 消 费 者 合 法
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国 家 文 件 关 部 门 制 定 并 实 施 与 当 地 经 济 发 展 水 平 和 校 车 服 务 需 求 相 适 应 的 校 车 服 务 方 案, 统 一 领 导 组 织 协 调 有 关 部 门 履 行 校 车 安 全 管 理 职 责 县 级 以 上 地 方 人 民 政 府 教 育 公 安 交
国家文件 中华人民共和国国务院令 第617号 校车安全管理条例 已经2012年3月28日国务院第197次常务会议通过 现予公 布 自公布之日起施行 总理 温家宝 二 一二年四月五日 校车安全管理条例 第一章 总 则 第一条 为了加强校车安全管理 保障 乘坐校车学生的人身安全 制定本条例 第二条 本条例所称校车 是指依照本 条例取得使用许可 用于接送接受义务教育 的学生上下学的7座以上的载客汽车 接送小学生的校车应当是按照专用校车
3 3 3 3 3 3 3 3 3 1917 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 < > < > 1923 3 3 1923 5 6 3 3 3 < > 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 < > 3 3 3 < >
Microsoft Word - 台東縣文學.doc
台 東 縣 文 學 研 究 96472010 台 文 碩 一 李 詩 瑩 台 東 縣 簡 介 清 光 緒 元 年 (1875) 於 後 山 番 界 設 卑 南 廳, 廳 治 在 寶 桑 ( 即 今 之 台 東 ) 光 緒 13 年 台 灣 建 省, 因 台 東 地 理 位 置 位 於 台 灣 東 部, 遂 改 卑 南 廳 為 台 東 直 隸 州 日 治 時 期 隸 台 南 縣 設 台 東 支 廳,
第 1 頁 C97131 第 一 部 分 : 選 擇 題 ( 佔 54 分 ) 一 單 選 題 ( 佔 36 分 ) 說 明 : 第 1 題 至 第 18 題, 每 題 選 出 一 個 最 適 當 的 選 項, 標 示 在 答 案 卡 之 選 擇 題 答 案 區 每 題 答 對 得 2 分, 答 錯
C97131( 考 ( 一 )97-003) 大 學 入 學 考 試 中 心 學 科 能 力 測 驗 研 究 用 試 卷 - 作 答 注 意 事 項 - 考 試 時 間 :40 分 鐘 ( 本 卷 未 含 非 選 擇 題 ) 作 答 方 式 : 選 擇 題 用 2B 鉛 筆 在 答 案 卡 上 作 答, 修 正 時 應 以 橡 皮 擦 拭, 切 勿 使 用 修 正 液 祝 考 試 順 利 本 試 卷
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证 券 代 码 :600582 证 券 简 称 : 天 地 科 技 编 号 : 临 2014-026 号 天 地 科 技 股 份 有 限 公 司 第 五 届 董 事 会 第 二 次 会 议 决 议 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 公 告 内 容 的 真 实 准 确 和 完 整, 对 公 告 的 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 者 重 大 遗 漏 负 连 带 责 任
第 1 頁 C97232 第 一 部 分 : 選 擇 題 ( 佔 55 分 ) 一 單 選 題 ( 佔 34 分 ) 說 明 : 第 1 至 第 17 題, 每 題 選 出 一 個 最 適 當 的 選 項, 劃 記 在 答 案 卡 之 選 擇 題 答 案 區 每 題 答 對 得 2 分, 答 錯 或
C97232( 考 ( 一 )97-003) 大 學 入 學 考 試 中 心 指 定 科 目 考 試 研 究 用 試 卷 卷 2 - 作 答 注 意 事 項 - 考 試 時 間 :80 分 鐘 作 答 方 式 : 選 擇 題 用 2B 鉛 筆 在 答 案 卡 上 作 答, 修 正 時 應 以 橡 皮 擦 拭, 切 勿 使 用 修 正 液 非 選 擇 題 用 黑 色 或 藍 色 原 子 筆, 在 非
蘇轍〈黃州快哉亭記〉析論
蘇 轍 黃 州 快 哉 亭 記 析 論 撰 寫 人 : 程 美 珍 老 師 壹 前 言 翻 閱 中 國 古 典 文 學 之 散 文 史, 宋 代 文 學 可 謂 最 為 燦 爛 之 扉 頁 ; 而 論 及 古 代 散 文 之 雋, 必 提 唐 宋 古 文 八 大 家 此 八 大 家 中, 除 了 韓 愈 柳 宗 元 為 唐 代 文 人, 餘 者 皆 宋 朝 文 人, 而 蘇 氏 父 子 三 人 更
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松 江 区 教 育 系 统 事 业 单 位 岗 位 设 置 管 理 实 施 办 法 根 据 上 海 市 事 业 单 位 岗 位 设 置 管 理 实 施 办 法 ( 沪 委 办 发 2009 40 号 ) 上 海 市 松 江 区 事 业 单 位 岗 位 设 置 管 理 工 作 实 施 方 案 ( 沪 松 人 社 2010 56 号 ) 以 及 上 海 市 教 育 委 员 会 上 海 市 人 力 资 源
准 尧 角 色 定 位 尧 存 在 周 期 形 态 和 方 式 等 角 度 与 传 统 媒 介 环 境 进 行 比 较 袁 分 析 了 网 络 传 播 中 野 意 见 领 袖 冶 在 分 散 而 微 尧 重 局 部 事 实 细 节 真 实 尧 非 层 级 去 权 力 化 等 方 面 的 形 态 特
2011 年 传 播 学 理 论 前 沿 概 述 石 雅 洁 李 志 强 ( 新 闻 系 袁 上 海 201499) 揖 摘 要 铱 本 文 通 过 对 2011 年 中 国 传 播 学 基 础 理 论 研 究 基 本 状 况 的 考 察 袁 梳 理 了 从 控 制 论 传 统 尧 话 语 和 符 号 尧 社 会 心 理 学 尧 社 会 文 化 学 视 角 下 的 传 播 学 理 论 研 究 到 象
一 緒 論 ( 一 ) 研 究 動 機 及 目 的 中 國 唐 代 為 佛 教 發 展 輝 煌 時 期, 其 中 禪 宗 也 是 當 時 鼎 盛 流 行 的 宗 派 之 一 本 文 主 要 在 探 討 馬 祖 道 一 (709~788, 以 下 簡 稱 馬 祖 ) 所 傳 承 的 洪 州 禪 ( 又
洪 州 禪 法 之 思 想 略 探 以 馬 祖 道 一 與 百 丈 懷 海 為 主 黃 姵 馨 圓 光 佛 學 研 究 所 三 年 級 摘 要 洪 州 禪 由 唐 代 馬 祖 道 一 (709~788, 以 下 簡 稱 馬 祖 ) 禪 師 所 創, 其 禪 法 特 色 是 禪 師 在 接 引 參 禪 者 時 運 用 活 潑 又 富 有 教 育 義 涵 的 動 作, 讓 他 們 當 下 有 所 體 悟,
由 于 企 业 的 经 营 活 动 具 有 内 在 不 确 定 性, 某 些 财 务 报 表 项 目 不 能 精 确 计 量, 只 能 进 行 估 计 正 是 由 于 这 种 不 确 定 性, 在 会 计 实 务 中, 很 多 财 务 报 表 舞 弊 都 与 会 计 估 计 相 关 对 于 注 册
附 件 5: 中 国 注 册 会 计 师 审 计 准 则 问 题 解 答 第 11 号 会 计 估 计 ( 征 求 意 见 稿 ) 问 题 清 单 : 一 注 册 会 计 师 在 审 计 会 计 估 计 时, 哪 些 迹 象 表 明 可 能 存 在 管 理 层 偏 向? 二 针 对 基 于 重 大 假 设 作 出 的 会 计 估 计, 注 册 会 计 师 可 以 从 哪 些 方 面 考 虑 相 关
< > 1978 6 1958 3 1963 11 1960 1961 4 1974 1 1972 1 1959 1959 6 1959 10 103 1961 5 1961 11 1973 7 1990 1 1974 5 1972 3 1990 1 1991 5 1985 6 1980 4 1986 5 1964 1 1985 3 1977 3 1961
红塔证券股份有限公司关于
红 塔 证 券 股 份 有 限 公 司 关 于 武 汉 农 尚 环 境 股 份 有 限 公 司 首 次 公 开 发 行 股 票 并 在 创 业 板 上 市 发 行 保 荐 工 作 报 告 保 荐 人 ( 主 承 销 商 ): 红 塔 证 券 股 份 有 限 公 司 中 国 证 券 监 督 管 理 委 员 会 : 红 塔 证 券 股 份 有 限 公 司 ( 以 下 简 称 红 塔 证 券 保 荐 机
2. 国 营 企 业 实 行 劳 动 合 同 制 暂 行 规 定 和 国 营 企 业 招 用 工 人 暂 行 规 定 1986 年 7 月 12 日, 国 务 院 发 布 国 营 企 业 实 行 劳 动 合 同 制 暂 行 规 定 和 国 营 企 业 招 用 工 人 暂 行 规 定 ( 国 发 19
我 院 劳 动 合 同 制 工 人 相 关 政 策 研 究 ( 成 都 文 献 情 报 中 心 综 合 办 公 室 魏 尉 ) 劳 动 合 同 制 工 人 ( 以 下 简 称 合 同 工 ) 是 新 中 国 劳 动 用 工 史 上 的 一 个 特 殊 的 群 体, 出 现 在 上 世 纪 80 年 代 在 合 同 工 出 现 之 前, 机 关 企 事 业 单 位 没 有 与 员 工 签 合 同 的
206 1 1 1913 3 19 1913 12 22 1981 2 1 1 1 1 1 6 1 5 1 6 2 1 2 6 27 1 3 1 1 1 1 1 2 1 3 2 1 1 3 7 8 4 3 4 < > 8 4 5 5 1919 6 14 16 2 15 1 4 1991 5 1984 5 1 1981 6 3 1 3 1 3 1 1922
CIC 2016-280_Appendix
( 以 下 附 錄 節 錄 自 國 家 稅 務 總 局 的 網 站, 全 文 可 參 閱 http://www.chinatax.gov.cn/n810341/n810755/c2043931/content.html) 附 錄 财 政 部 国 家 税 务 总 局 关 于 全 面 推 开 营 业 税 改 征 增 值 税 试 点 的 通 知 财 税 2016 2016 36 号 各 省 自 治 区 直
目 录 福 建 档 案 2015 年 第 6 期 总 第 204 期 佳 作 欣 赏 你 如 此 端 详 的 这 张 迷 惑 的 脸 和 那 历 经 风 雨 和 冰 霜 寂 寞 的 眼 寒 冷 的 冬 天 怕 你 在 夜 里 着 凉 事 业 管 理 亮 点 与 重 点 试 谈 我 省 依 法 治 档
中国档案学会副理事长!福建省档案局局长丁志隆致辞 龙岩市政府副市长郭丽珍致辞 福建省档案学会理事长雷乃明作主题发言 福建省科协第十五届学术年会档案分会场暨推进依法治 档学术研讨会在龙岩召开 与会代表 与会代表会后到龙岩市档案馆参观 林永忠 摄影 目 录 福 建 档 案 2015 年 第 6 期 总 第 204 期 佳 作 欣 赏 你 如 此 端 详 的 这 张 迷 惑 的 脸 和 那 历 经 风 雨
2016年微信3月（3）
2016 年 微 信 3 月 (3) 1 秒 懂! 2 分 钟 动 画 读 懂 营 改 增 ( 略 ) 2. 营 关 于 全 面 推 开 营 业 税 改 征 增 值 税 试 点 的 通 知 3. 改 营 业 税 改 征 增 值 税 试 点 实 施 办 法 4. 增 营 业 税 改 征 增 值 税 试 点 有 关 事 项 的 规 定 5. 新 营 业 税 改 征 增 值 税 试 点 过 渡 政 策 的
两 级 党 委 ( 党 总 支 ) 中 心 组 理 论 学 习 提 出 如 下 安 排 意 见 一 总 体 要 求 高 举 中 国 特 色 社 会 主 义 伟 大 旗 帜, 以 马 克 思 列 宁 主 义 毛 泽 东 思 想 邓 小 平 理 论 三 个 代 表 重 要 思 想 科 学 发 展 观 为
党 宣 字 2016 2 号 云 南 大 学 2016 年 校 院 两 级 党 委 ( 党 总 支 ) 中 心 组 理 论 学 习 安 排 意 见 各 院 各 单 位 党 委 党 总 支 : 2016 年 是 全 面 建 成 小 康 社 会 决 胜 阶 段 的 开 局 之 年, 是 推 进 结 构 性 改 革 的 攻 坚 之 年, 同 时 也 是 学 校 十 三 五 规 划 的 开 局 之 年, 是
鲤城区保留的区级前置审批事项目录（116项）.xls
附 件 1 鲤 城 区 保 留 的 前 置 审 批 事 项 目 录 (116 项 ) 序 号 事 项 名 事 项 类 别 实 施 1 选 址 意 见 书 城 乡 规 划 主 管 2 企 业 投 资 项 目 核 准 区 发 改 局 建 设 项 目 用 地 ( 用 海 ) 预 审 意 见 前 置 审 批 实 施 设 定 前 置 审 批 的 法 定 依 据 备 注 国 土 资 源 行 政 主 管 ( 海
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2016 37 2016 2016 2000 137 < >2011 439 1 2 2016 2016 1 2 3 4 5 6 1 2 3 1 2 3 4 5 6 6 24 17 4 6 1 19 2 34 20 14 5 6 25 6 26 ( 8:30 12:00 1:00 6:00) 6 2 6 26 6 27 1 6 2006 2001 1 1996 8 < > 2004 13 6 25
关于印发《干部人事档案材料收集归档规定》的通知
华 东 师 范 大 学 文 件 华 师 人 2012 17 号 关 于 印 发 干 部 人 事 档 案 材 料 收 集 归 档 规 定 的 通 知 各 单 位 : 为 进 一 步 加 强 干 部 人 事 档 案 建 设, 做 好 档 案 材 料 收 集 归 档 工 作, 现 将 修 订 后 的 干 部 人 事 档 案 材 料 收 集 归 档 规 定 印 发 给 你 们, 请 认 真 贯 彻 执 行
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2007 年 7 月 頁 15~20 遠 東 科 技 大 學 通 識 教 育 中 心 論 語 筆 解 真 偽 考 補 * 黃 愛 平 摘 要 關 於 論 語 筆 解 的 真 偽 問 題, 查 屏 球 先 生 的 韓 愈 < 論 語 筆 解 > 真 偽 考 論 證 十 分 詳 實 1, 結 論 為 論 語 筆 解 就 是 韓 愈 李 翱 所 作 筆 者 同 意 查 先 生 的 觀 點, 同 時 從 分
国家邮政局2010年部门预算
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