９９上海中医药杂志年第卷第期ＳＨＴＣＭＤＶＮ细胞呈游离态 ③游离的内皮细胞沿着血管生成刺激生成的表型引起肿瘤血管过度生长最终导致肿瘤的因子释放部位迁移破坏前进端基底膜同时形成血管浸润和转移目前已发现参与肿瘤发生发展的血管生的雏形 ④血管内皮细胞在刺激因子作用下异常增殖

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奎徐
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1 98 上海中医药杂志 2016 年第 50 卷第 12 期 SH.J.TCM Dec.,2016;Vol.50No.12 DOI: /j 中药抑制肿瘤新生血管的研究进展周斌上海中医药大学附属曙光医院药剂科 ( 上海 ) 摘要概述中药抑制新生血管在肿瘤疾病中的应用现状对国内外近年相关文献进行汇总分析, 概述肿瘤与血管新生的关系及内在机制, 中药单味药单体和中药复方抑制肿瘤新生血管的研究进展, 阐述中医药在血管新生的研究领域具有的潜在特色和优势, 及其在血管新生过程中的作用环节和作用机制关键词中药 ; 血管新生 ; 肿瘤 ; 综述 Researchprogresonanti angiogenicefectsoftraditionalchinesemedicineintumordiseases ZHOUBin DepartmentofPharmacy,ShuguangHospitalAfiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai, Abstract:Thispaperreviewedtheapplicationstatusofanti angiogenicefectsoftraditionalchinesemedicineintumordisease.therelevantliteraturesathomeand abroadinrecentyearsweresummarizedandanalyzed.thisarticlereviewedtherelationshipbetweentumorandangiogenesisandtheunderlyingmechanism,the researchprogresonanti angiogenicefectsofsingleherbmonomerandherbalcompoundoftraditionalchinesemedicine,andelaboratedthepotentialfeaturesand advantagesoftraditionalchinesemedicineintheresearchfieldofangiogenesis,aswelastheactionlinkandmechanism oftraditionalchinesemedicineinthe procesofangiogenesis. Keywords:traditionalChinesemedicine;angiogenesis;tumor;review 中医学认为, 肿瘤的发生发展与机体正气不足脏腑功能失调密切相关, 多由气滞血瘀痰凝毒聚而形成黄帝内经所阐述的积伏梁石瘕等与现代医学之肿瘤类疾病相当现代医学将肿瘤定义为人体中正在发育的或成熟的正常细胞, 在病理因素长期作用下, 出现过度增生和 ( 或 ) 异常分化而形成的新生物, 以异常细胞失控生长为其特点, 由原发部位向他处播散, 侵犯要害器官, 引起脏器衰竭, 最后导致死亡该病已逐渐成为人类面临的一大杀手, 其死亡率逐年上升 1971 年,Folkman 教授提出肿瘤生长依赖血管生成假说, 并有大量实验证明, 多种肿瘤的生成转移复发和预后均与肿瘤血管生成密切相关随着国际学术界对血管新生与肿瘤发生发展转移和愈后关系的逐步认识, 抑制肿瘤新生血管已成为一个新型的抗癌药物作用靶点从古至今, 中药和中药复方在肿瘤治疗领域发挥着其独特的功效, 有些中药活性成分能通过抑制肿瘤新生血管的生成而发挥抗肿瘤疗效本文通过对国内外近十年相关文献进行汇总分析, 综述中药抑制肿瘤血管新生的研究进展, 以期为中药通过抑 [ 作者简介 ] 周斌, 男, 主管药师, 主要从事药学药剂工作制新生血管形成而发挥抗肿瘤作用的研究提供可靠的文献依据 1 肿瘤与血管新生血管新生包括血管形成和血管生成两种方式血管形成是指在原来没有血管系统的情况下, 通过内皮细胞和造血干细胞的分化和相互作用产生新的血管 ; 血管生成是由于血管内皮细胞游走和增殖, 在已有的血管上以出芽方式生长出新毛细血管网, 这个过程是机体严格控制的一个多因素级联整体动态的过程, 受到促血管生长因子和抗血管生长因子的共同影响 [1] 在正常情况下, 成年人体内的血管系统保持高度的稳定性但在慢性炎症与纤维化肿瘤生长与转移等病理状况下, 促血管生成因子表达异常, 破坏了机体对血管生成的动态调控平衡, 促使原来静止的血管内皮细胞迅速游走和增殖, 异常形成新生血管 [2 4] 肿瘤血管生成是从无血管状态到微血管生成再到网络化主要涵盖如下步骤 :1 肿瘤细胞于缺氧状况下, 低氧诱导因子 (HIF) 表达增强 ;2 促血管生长因子如血管内皮生长因子 (VEGF) 血小板衍生因子 (PDGF) 碱性成纤维生长因子 (bfgf) 等表达上调, 活化邻近的血管内皮细胞, 分泌出蛋白酶如基质金属蛋白酶 (MMP) 等, 从而降解基底膜及细胞外基质, 诱导内皮

2 ９９上海中医药杂志年第卷第期ＳＨＴＣＭＤＶＮ细胞呈游离态 ③游离的内皮细胞沿着血管生成刺激生成的表型引起肿瘤血管过度生长最终导致肿瘤的因子释放部位迁移破坏前进端基底膜同时形成血管浸润和转移目前已发现参与肿瘤发生发展的血管生的雏形 ④血管内皮细胞在刺激因子作用下异常增殖成因子有数十种包括ＶＥＧＦＦＧＦＰＤＧＦ表皮生长因 ⑤血管内皮细胞再一次排列组合成条索状并且刺激子ＥＧＦＭＭＰ黏附分子转化生长因子 β ＴＧＦ β 成纤维细胞向细胞外分泌基质形成新的血管肿瘤的生长和转移均依赖于血管新生当肿瘤体积小于ｍｍ时仅靠周围的组织液供养即可生存一旦长大超过ｍｍ时如果没有新生血管供应营养肿及血管生成素等中药抑制肿瘤血管新生的研究现状根据文献报道中药的抗肿瘤作用机制大致有中瘤细胞即会出现凋亡或坏死且明显抑制肿瘤生长药的细胞毒性作用调节细胞信号传导诱导细胞分此时肿瘤会分泌一种特殊物质促血管生长因子化诱导细胞凋亡抑制肿瘤新生血管形成逆转多药并源源不断地分泌到血液里继而进入骨髓刺激血管耐药抑制肿瘤细胞增殖抗氧化作用提高免疫功能内皮细胞分裂繁殖并在肿瘤周围形成新的血管网和抗突变作用对肿瘤致病因子的预防作用和抗突变导致恶性肿瘤发生发展侵袭转移作用提高免疫功能和抗侵袭转移在中医理论９９年Ｈ和Ｆｍ教授提出了血管生成的指导下可将具有抗肿瘤活性的中药大致归为如下的开关平衡假说认为其受到多种促血管生长因子几类清热解毒类活血化瘀类扶正固表类化瘀散结在生理状况下正类利水渗湿燥湿健脾类近年来随着对肿瘤血管常组织内促血管内皮生长因子和抗血管内皮细胞生长生成机制研究的不断深入中药及其组分由此成为研因子同时存在相互协调相对平衡然而在肿瘤组究的重点下面将部分中药单体成分单味中药或复织周遭促血管生长因子表达过高或抑制血管生长因方抑制肿瘤血管新生及潜在的分子机制研究进展作一子表达过低一旦打破了这个平衡即开启了肿瘤血管总结具体见表表和抗血管生长因子的共同调控表中药单体成分抗肿瘤新生血管的研究中药有效成分大黄大黄素功能９抑制ＭＭＰ９和ＶＥＧＦ的分泌降低肿瘤细胞对基底膜和细胞外基质的降解能力抑制鼻咽癌的转移ＳＤ细胞ＭＭＰ及其抑制因子ＴＩＭＰ的表达降低基底膜和细胞外基质的降解破坏 ①影响人原发性胆囊癌ＧＢＣ蛋白的表达增加ＴＩＭＰ蛋白的表达以抑制膀胱癌血管内皮细胞的增生和迁移 ②降低ＭＭＰＰＣＮＡ斑蝥去甲斑蝥素 ③降低ＭＭＰ９的活性减少某些钙黏蛋白黏附分子的表达以抑制ＣＴ肠癌细胞的浸润和转移凋亡比下调血管生成因子ＶＥＧＦＡ ④诱导血管内皮细胞凋亡直接破坏血管内皮细胞改变血管内皮细胞ＰＣＮＡ和上调血管抑制因子ＴＳＰＴＩＭＰ表达和ＭＭＰ９的分泌和表达从自分泌和旁分泌两种途径抑制人肺腺癌细胞Ａ９的浸润和侵袭 ①抑制ＶＥＧＦＭＭＰＰ前列腺癌细胞中能提高凋亡所依赖的ＴＲＡＩＬ诱导癌细胞凋亡迁移和管腔形成 ②在ＬＮＣ姜黄郁金莪术姜黄素的转染下调和ＭＭＰｍＲＮＡ的表达抑制细胞浸润和迁移 ③抑制ＡＰＢ和ＡＫＴ激活抑制细胞生长下调肿瘤转移基因的表达 ④抑制Ｉ ⑤抑制内皮细胞增殖周期ＫＤ金属蛋白酶的明胶降解活性减少ＫＤ金属蛋白酶 ⑥抑制细胞微管的形成和破坏已形成的微管降低ＫＤ和的转录和表达人参抑制肿瘤细胞和血管内皮细胞的ＶＥＧＦ蛋白表达降低ＶＥＧＦ受体ＦＫＤＲ蛋白水平通过不同靶点作用于肿瘤细胞９人参皂苷Ｒ影响肿瘤新生血管的生成白及白及多糖抑制肿瘤血管生成因子与其受体结合并有强大的血管栓塞作用达到抑制肿瘤血管生成的作用雷公藤雷公藤甲素管生成的作用 ②能选择性抑制内皮细胞增殖迁移小管形成苦参苦参碱通过下调ＭＭＰ９ＭＭＰＡＫＴ磷酸化及ＶＥＧＦＲ的表达抑制ＭＤＡＭＢ细胞浸润和迁移 ①协调雷帕霉素抑制肝癌的血管新生长春花长春碱喜树羟基喜树碱纤溶酶系统降低内皮细胞尿激酶型纤溶酶原激活物ＰＡ的表达达到抑制血管内皮细胞增殖及血 ①通过干预ＰＡ ②抑制内皮细胞ＦＧＦ诱导迁移管腔形成在体内试验发现能够破坏血管抑制ＨＭＣＥ细胞和种癌细胞的生长内皮细胞的迁移和管腔形成钙黏附蛋白和ｍｍｒｎａ表达从而抑制小鼠体内黑色 ①通过诱导细胞凋亡抑制管腔形成下调ＶＥＧＦ表达上调Ｅ紫衫紫杉醇９素瘤的转移ｍ抑制乳腺癌的转移 ②紫杉醇协同Ｂ

3 上海中医药杂志年第卷第期ＳＨＴＣＭＤＶＮ续表中药有效成分昆布昆布多糖功能雄黄砒霜三氧化二砷蟾蜍蟾毒配基ＢＦＧＦ依赖性血管内皮细胞增生抑制ＦＧＦ附着和下调肿瘤ＶＥＧＦＲ和ＶＥＧＦＲ的表达抑制肿瘤的生长减少微血管密度Ｍ期诱导内皮细胞凋亡阻滞血管内皮细胞Ｇ菟丝子蒲公英杜仲咖诱导内皮细胞凋亡并呈时间和浓度依赖并能促使内皮细胞凋亡能够抑制ＨＧ和ＤＵ细胞中ＶＥＧＦＭＭＰ和啡酸钠ＭＭＰ９表达青蒿青蒿琥脂云芝云芝多糖９川芎川芎嗪的表达 ①下调慢性白血病细胞ＶＥＧＦ表达以及内皮细胞和肿瘤细胞ＶＥＧＦ受体ＫＤＲ和ＫＤＲ的表达诱导血管内皮细胞凋亡 ②能选择性抑制内皮细胞增殖迁移小管形成降低ＦＬ明显减少新生血管数量下调肿瘤组织ＶＥＧＦ表达从而抑制肿瘤的生长和肿瘤的血管新生中抑制ＶＥＧＦ诱导的内皮细胞迁移和管腔形成并呈浓度依赖性抑制ＶＥＧＦ诱导的鼠主动脉微血管生长减少Ｍ血红蛋白的含量下调原发肿瘤组织中ＣＤ和ＶＥＧＦ的表达减少肺结节转移黄连黄柏延胡索小檗ＥＲＫＮＫＩＫ和ＮＦＢ信号通路抑制ＭＭＰ和ＭＭＰ９的表达抑制ＰＡ的蛋白表通过调控碱达抑制人ＳＣＣ舌鳞癌细胞的浸润和转移ＩＡ通过调控抑制ＡＫＴ磷酸化从而抑制ＩＢ易位抑制ＨＡＳＭＣ迁移并下调ＭＭＰ９活力 ①丹参酮Ｉ α磷酸化和丹参丹参酮ＣＡＭ和ＶＣＡＭ的表达下调Ｕ９和ＭＤＡＭＢ细胞的黏附作用并 ②丹参酮Ｉ抑制ＴＮＦ α诱导的ＨＵＶＥＣ中Ｉ显著抑制ＶＥＧＦ所诱导的内皮细胞生长和管腔形成并且可抑制ＭＤＡＭＢ细胞中ＶＥＧＦ的释放表中药复方抗肿瘤新生血管研究方名抗血管新生用途六神丸降低小鼠Ｓ瘤细胞ＶＥＧＦ的表达使ＶＥＣ的增殖明显受到抑制从而降低肿瘤组织及间质ＭＶＤ切断肿瘤营养来源和转移途径抑制肿瘤细胞的生长和转移泽泻饮周围新生血管数目明显减少且形态发生变异扶肺煎有效阻断肿瘤向肺内转移鳖甲煎丸显著抑制肿瘤细胞分泌ＶＥＧＦ从而降低荷瘤小鼠肿瘤病灶内的微血管计数以此达到抑制肿瘤生长的目的 ①抑制肿瘤ＦＧＦ表达而抑制肿瘤血管生成抑制肿瘤组织中的微血管密度参脉注射液９ ②抑制肿瘤ＭＭＰ的表达减少肿瘤中ＰＣＮＡ和ＦＧＦ基因的表达抑制肿瘤组织的微血管密度进而抑制了肿瘤的生长乌三颗粒肺一丸胃康宁肺岩宁薏苡仁注射液下调Ｓ肉瘤组织中ＭＶＤＶＥＧＦＦＧＦ的表达调控肿瘤ＶＥＧＦ的表达抑制肿瘤血管生成抑制胃癌细胞的生长下调ＶＥＧＦ及其受体的表达下调Ｌｗ肿瘤组织中ＶＥＧＦ表达和降低肿瘤微血管密度和血管阳性面积抑制血管内皮分裂和迁移使细胞周期阻滞于ＧＭ期并以抗体的形式阻断血管生成正向调控因子或其受体干扰内皮细胞分化成完整毛细血管防止新生血管与宿主血管之间的吻合形成小结随着中药现代化研究和中药化学研究的不断深配伍及复方研究不多如何从多层次多学科对中药配伍及复方抑制肿瘤血管生成的作用机制进行具体入越来越多的中药抗肿瘤成分及其衍生物被发现掀化客观化定性定量的研究尚有待科研工作者不断起了中药抗肿瘤研究的热潮其中中药抑制肿瘤血努力管生成的研究已成为当前中药研究的热点研究表明可将中药抗肿瘤新生血管机制大致分为如下几类参考文献 ①下调或抑制肿瘤ＶＥＧＦ等促血管生成因子及上调抑ＨＦＧＡＷＴｍ制血管生成因子 ② 抑制ＭＭＰ活性阻止血管内皮基底膜的降解 ③ 抑制血管内皮细胞向肿瘤组织迁移及ＣＭＲ９ＣｗＴＮＡＤＶＫＢＤＣＤＲ９在迁移中增殖或小管形成 ④对内皮细胞毒作用 ⑤ 抑制血管内皮细胞黏附或直接诱导内皮细胞凋亡ＣＲＡＡＬＴ尽管从细胞与分子学角度已发现了很多单味中药ＳＺＢＴＰＧＡｍ的有效成分具有抗肿瘤血管生成的活性然而对药物Ａｍｍ９９Ａｍｍ９

4 上海中医药杂志 2016 年第 50 卷第 12 期 SH.J.TCMDec.,2016;Vol.50No [5] BergersG,BenjaminLE.Tumorigenesisandtheangiogenicswitch [J].NatRevCancer,2003,3(6): [6] Grimm D,BauerJ,SchoenbergerJ.Blockadeofneoangiogenesis,a newandpromisingtechniquetocontrolthegrowthofmalignanttumors and theirmetastases [J]. 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5 上海中医药杂志年第卷第期ＳＨＴＣＭＤＶＮＷＦＣＹＺＷＴｍｍｍｍＶＥＧｗＦＢｍＢＲＣｍｍ９ＥｍＰｍＳ９９９ＨＹＴＹＳＬＴＣＢｍ９ＭＫＷＭＧｗＰｍｍＳＣＣｑｍＮＥＭｍＫＫＮＦＰＡＭＭＰ９ＦＡＫＩＨｍＲＰＤＨＤＩｍｍｗｍＢＣ９９ＸＹＦＷＤＤＬＳＸＥＣＬ９９杨菁林菁小檗碱抗肿瘤作用机制的研究进展中国中药杂志ＵＨＳＳＣＨＷＴＩＩＡｍＳｍＢＵＮＧＥｍｍｍｍＭＭＰ９ＡＫＴｗＣｗＦＫＤＲｍＢｍＷＧ９ＮｍＩＴＬＧＷＬＳＴＩＬＤＹＹＭＹｍｍＴＢｗｍＭＤＡＭＢＬＳ９９ｍＣ９ＸＦＯＹＺＧＺＳＨＳｍＶＥＧＦＡＰｍＳＥＳＨＬｍｓＲｍｍｍｍｗｍＯＨＲＲＺＨＰｍＣＩＭＺＨＷＷＱＷＧＤＡ９张春荣姜伟齐元富六神丸对鼠Ｓ生长的抑制作用与抑制中国预防医学杂志血管生成的关系刘钧赵永年张翔等泽泻饮对鸡胚绒毛尿囊膜血管的抑制作中华医药卫生用蒋晓萌许继平沈汉澄等扶肺煎对荷瘤体外接种阻断向肺内中国中医药科技９转移的研究陈达理张绪慧鳖甲煎丸抗肿瘤血管生成的实验研究浙江９中医杂志９徐莉丁志山魏颖慧等参麦注射液对胃癌中ＦＧＦＰＣＮＡ基因中成药表达的影响ｗｗ石锦萍杨红周毅等乌三颗粒对肿瘤新生血管形成的干预作ｍｍＫＶＰｍ用及机制研究中药药理与临床９ＤＥＲＰＵＶＲＩｗＫｍｍｍＢｍｐｍ９ＨＣＬＬＹＳＢＬＡｍｍｍｍｍＣＬ９ＨＣＫＭＡＧｍＡＦｍｍｗｍＬＳＣＬＬＹＷＭＬＢＦｍｍ田菲肺一丸对小鼠移植瘤ＶＥＧＦ的表达及肺转移相关性研究肿瘤防治杂志李庆明阚方巨闵存云胃康宁含药血清对胃癌细胞生长与血管表达的影响中国中西医内皮生长因子及其受体ＫＤＲＦ结合杂志Ｓ９王中奇徐振晔邓海滨等肺岩宁方抗Ｃ小鼠Ｌｗ肿瘤血管生成的实验研究上海中医药杂志姜晓玲薏苡仁注射液对血管生成的影响肿瘤编辑张立艳收稿日期

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