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1 Hermansky-Pudlak 综合征相关间质性肺炎的遗传病理机制 李 巍, 博士 北京市儿科研究所医学遗传中心首都医科大学附属北京儿童医院儿科重大疾病研究教育部重点实验室 特发性间质性肺炎 (IIP) Idiopathic Interstitial Pneumonia (IIP) The most common form is idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), characterized by cough and dyspnea, restrictive pulmonary function tests with impaired gas exchange, and progressive lung scarring. ~20% of patients with dyskeratosis congenita. Familial IIP (FIP): with family history or known genetic defects. Sporadic IIP (SIP): occurs in the setting of genetic and environmental factors. ( 肺含铁 ) 2 IIP 的遗传学 IIP 的基因突变 (1) Altered intracellular vesicle trafficking resulting in both pigmentary abnormalities and defective lamellar bodies. 1. Linkage analysis 2. Exome sequencing 3. GWAS studies (Fingerlin et al., Nat Genet, 2013; Noth et al., Lancet Respir Med, 2013) 3 Hermansky-Pudlak Syndrome: HPS1, HPS2, HPS4, HPS10 HPS-associated interstitial pneumonia (HPSIP) HPS-associated pulmonary fibrosis (HPSPF) HPS 数据库 : 4 1
2 IIP 的基因突变 (2) IIP 的基因突变 (3) Mutations in genes that encode proteins critical to the secretion of surfactant. Surfactant proteins: SFTPA1, SFTPA2, SFTPB, SFTPC, SFTPD, SFTA3 Regulators: GPR116, TF, ABCA3, NKX2-1, CCDC59, TAP26, TTF1 Mutations in genes that encode proteins critical to the telomere length. Telomere length: TERT, TERC, DKC1, TINF2, RTEL1 5 6 IIP 的基因突变 (4) Mutations in the genes associated with inflammation and immune deficiency. IIP 的发生机制 Type I: Vesicle Trafficking HPS1, 2, 4, 10 ITGA3, MUC1, MUC5B, MMP19, IGIH1, CXCL8, CCL2, CCL5, CCL17, IL1A, IL1B, IL1RN, IL4, IL6, IL8, IL10, TNF, TLR3, TOLLIP, CSF2RA, CSF2RB, TGFB1, EGFR, FGFR, FGF9, FGF18, EDN1 7 Mahavadi et al. Am J Respir Crit Care Med,
3 IIP 的发生机制 Type II: Telomere Biology IIP 的发生机制 Type III: Epithelial Injury TERT DKC TERC Calado and Young. N Engl J Med, Borensztajn et al. Respiration, IIP 的发生机制 Type IV: Inflammation and Immunity IPF hallmark: aberrant deposition of extracellular matrix (ECM) IIP 的研究方向 O Dwyer et al. AJP-LCMP, Kropski et al. Eur J Respir,
4 Hermansky-Pudlak 综合征 (HPS) HPS 亚型的临床特征 1) Autosomal recessive inherited Mendelian trait. 2) A genetically heterogeneous disease both in human (HPS1, HPS2 HPS10) and mouse (15 loci). 3) Characterized by a triad: oculocutaneous albinism, bleeding tendency, colitis and lung fibrosis. 4) Pathogenesis: disrupted biogenesis of lysosomerelated organelles, such as melanosomes, platelet dense granules. HPS-10? No HLH OCA: oculocutaneous albinism; PF: pulmonary fibrosis Seward et al. Pediatrics, 2013 Ammann et al. Blood, 2016 HPSIP/HPSPF 13 Huizing et al., 溶酶体相关细胞器 组织特异性溶酶体相关细胞器 Lysosome-Related Organelles (LRO) Organelles Secretory Lysosomes Weibel-Palade bodies Tissue Distribution Ubiquitous Endothelial cells Large dense core vesicles Renin granules Adrenal chromaffin cells Juxtaglomerula cells Cardiovascular Share features in common with conventional lysosomes: low lumenal ph, LAMPs, biogenesis. Cell-type specific morphological features and functions, undergoing regulated secretion (secretory granules). Insulin granules Platelet dense granules Lytic granules MHC II compartments Basophilic granules Azurophilic granules Melanosomes Pancreatic islets Platelets NK cells, Cytotoxic T lymphocytes Antigen-presenting cells Mast cells Neutrophils, Eosinophils Melanocytes Hematopoietic Co-exist with lysosomes in some cells like melanocytes, platelets, neurons. Synaptic vesicles Secretory dense core vesicles Lamellar bodies Neurons Intestine Paneth cells Alveolar type II epithelial cells Osteoclast granules Osteoclasts Acrosomes Spermatozoa Otic vesicles Inner ear cells 15 Fusiform vesicles Urothelial umbrella cells Wei & Li. PCMR,
5 组织特异性溶酶体相关细胞器 HPS 表现为多种 LRO 的缺陷 Lamellar bodies (LB) Weibel Palade bodies (WPB) HPS1 patient HPS7 mouse Dense granules (DG) Large dense-core vesicles (LDCV) Wei & Li. PCMR, 2013 Li et al. Nat Genet, Cloned HPS genes in human and mouse HPS Human locus Mouse mutant Protein function References of cloning subtype HPS Protein Associated Complexes (HPAC) HPS-1 HPS1 pale-ear (ep) BLOC-3 subunit (Oh et al., 1996) (Gardner et al., 1997) HPS-2 HPS2/ AP3B1 pearl (pe) AP-3 subunit (Feng et al., 1997) (Dell'Angelica et al., 1999) HPS-3 HPS3 cocoa (coa) BLOC-2 subunit (Anikster et al., 2001) (Suzuki et al., 2001) HPS-4 HPS4 light-ear (le) BLOC-3 subunit (Suzuki et al., 2002) HPS-5 HPS5 ruby-eye 2 (ru2) BLOC-2 subunit (Zhang et al., 2003) HPS-6 HPS6 ruby-eye (ru) BLOC-2 subunit (Zhang et al., 2003) HPS-7 HPS-8 HPS7/ DTNBP1 HPS8/ BLOC1S3 sandy (sdy) BLOC-1 subunit (Li et al., 2003) reduced BLOC-1 subunit (Morgan et al., 2006) pigmentation (rp) (Starcevic and Dell'Angelica, 2004) HPS2 HPS10 HPS-9 HPS9/ PLDN pallid (pa) BLOC-1 subunit (Cullinane et al., 2011a) (Huang et al., 1999) HPS-10 AP3D1 mocha (mh) AP-3 subunit (Kantheti et al., 1998) (Ammann et al., 2016) - RABGGTA gunmetal (gm) Rab geranylgeranyl transferase alpha subunit (Detter et al., 2000) - MUTED muted (mu) BLOC-1 subunit (Zhang et al., 2002) - KXD1 Kxd1-KO BLOC-1 interactor (Yang et al., 2012) - CNO cappuccino (cno) BLOC-1 subunit (Ciciotte et al., 2003) - VPS33A buff (bf) HOPS subunit (Suzuki et al., 2003b) Wei & Li. PCMR, Wei & Li. PCMR,
6 HPAC 参与溶酶体运输 Lysosomal Trafficking HPS in China 14 HPS Patients (2016 updates) Biogenesis Lysosome endosome LRO 1 2 Endocytosis PIN: JCS, 2010 Autophagy EGFR: JBC, 2014a; JCS, 2014 HOPS: Autophagy, 2015 (New Interactors) BLOC-1: JBC, 2014a 3 Exocytosis DCV: JCB, 2008; JCS, 2015 DG: Blood, 2007; Blood, 2012 Melanosome: Traffic, 2012; JID, 2013 HPS-1 8; 57.1% HPS-3 2; 14.3% HPS-5 1; 7.1% HPS-6 3; 21.4% DTNBP1: JBC, 2014b; JGG, 2015 (New Regulators) (New Mechanisms) 21 Wang et al. J Dermatol Sci, 2009; Wei et al. J Invest Dermatol, 2010; Wei et al. J Dermatol Sci, 2011; Wei et al. PCMR, in press. 22 HPS 的诊断流程 一例伴 IIP 的 HPS-1 患者的临床表现 HPS-3 Wei et al. PCMR, in press 27-years-old, male, he claimed bruises in the skin and a severe bleeding episode after a small skin surgery. Physical examinations showed the manifestations of OCA-2. Flat foveae were shown by optical coherence tomography (OCT). EM showed absence of platelet dense granules. He had a mild idiopathic interstitial pneumonia by HR-CT. He inherited a paternal large deletion spanning exons 15 to 18 and a maternal nonsense mutation (c.517c>t; p.r173x) of the HPS1 gene
7 一例伴 IIP 的 HPS-1 患者的临床表现 一例伴 IIP 的 HPS-1 患者的临床表现 Hypopigmented retina Proband Brother OCT: flat fovea Wei et al. PCMR, in press 小鼠 IIP 模型 :Hps1/Hps2 双突变 HPSIP 治疗新靶点 : EGFR Hps1/Hps2 (17 months) WT WT 溶酶体运输障碍 Hps1/ Hps2 BLOC-2 BLOC-1 EGFR 信号上调 Hps1/Hps2 TGF- 1 (9 months) WT Zhang et al., J Biol Chem, 2014 间质性肺水肿 肺纤维化 Li et al., J Cell Sci, 2014 Mahavadi et al., 2009 Wang and Lyerla Biomed Res Int, 2013 Am J Respir Cell Mol Biol,
8 HPSIP 治疗新靶点 : Autophagy HPSIP 干预策略 溶酶体运输障碍 BLOC-1 BLOC-3 Impaired Autophagy 内皮损伤 肌成纤维细胞增生间质性肺纤维化 Zhang et al. J Biol Chem, 2014 No cure for HPSIP, mainly symptomatic treatment. Pulmonary rehabilitation program is suggested after evaluation of pulmonary functions. Lung transplantation and bone marrow transplantation could be effective. A TGF- inhibitor, pirfenidone, for treatment of IPF patients has been approved for clinical use in Japan, Europe, US (Bando. 2016). Autophagy inducer, nintedanib, alleviates IPF (Rangarajan et al., 2016). Effects are likely HPS subtype-specific. Ahuja et al. AJP-LCMP, 2015 Klionsky et al. Autophagy, HPS 亚型与出血倾向 HPS 亚型与 VWF 释放 HPS 治疗指南 : 术前利用去氨加压素 (DDAVP) 静脉给药, 刺激 VWF 释放, 预防出血 (Seward et al., 2013) 受 DDAVP 刺激后,HPS-1 和 HPS-3 为主的群体, 约 90% 患者无效 (Cordova et al., 2005) HPS-6 缺乏小鼠高胆固醇喂饲不易发生动脉粥样硬化 (Paigen et al., 1990) WT Hps9 -/- Hps6 -/- Hps1 -/- * * ** * 0' 5' 10' 15' 20' 30' * * 0.6 0' 5' 10' 15' 20' 30' 0' 5' 10' 15' 20' 30' * total HWM 0' 5' 10' 15' 20' 30' 不同突变体对 DDAVP 刺激后释放的高聚合度 VWF 的反应不同 8
9 HPS-6 突变体内皮细胞管状 WPB 结构减少, 球状 WPB 增多 HPS-6 突变体内皮细胞未成熟型 WPB 增多 cross section longitudinal section Fn(x) WT BLOC-2 -/- *** 1 % of total WPBs N.S. P<0.05 N.S Feret s Diameter (micron) 2 WT BLOC-1 -/- BLOC-2 -/- BLOC-3 -/- 工作假说 精准医学的意义 Stage4 Stage 3 Stage 2 WPB exocytosis WPB maturation X BLOC-2 -/- 新观点 : 出血倾向 VWF tubulation BLOC-2 Stage 1 1. 该结果提示 HPS-1(BLOC-3 缺陷 ) 或 HPS-6 (BLOC-2 缺陷 ) 患者对 DDAVP 刺激后释放反应不佳, 用药宜慎重 2. HPS-6 突变体因释放 VWF 缺陷, 可能是抵抗高胆固醇喂饲诱发动脉粥样硬化斑块形成的原因 不同 HPS 亚型与 IIP 的干预方案? Ma et al. J Genet Genomics, in press 9
10 遗传学检测 :IIP 定制捕获测序 遗传学检测 : 免疫缺陷定制捕获测序 NGS-based 55 gene panel 1 HPS 基因 (10 个 ) 2 与肺泡表面活性物质分泌相关的基因(13 个 ) 3 与端粒相关的基因(5 个 ) 4 与炎症和免疫有关的基因(27 个 ) NGS-based 205 gene panel 1 先天免疫相关基因 (22 个 ) 2 自身免疫相关基因 (18 个 ) 3 免疫调节相关基因 (34 个 ) 4 体液免疫相关基因 (25 个 ) 5 吞噬作用相关基因 (34 个 ) 6 联合免疫缺陷基因 (34 个 ) 7 综合征性相关基因 (38 个 ) 遗传学检测 : 色素减退定制捕获测序 遗传学检测 : 选择策略 NGS-based 100 gene panel 1 综合征性白化病基因(11 个 ) 2 非综合征性白化病基因(7 个 ) 3 与 HPS 相关的基因 (12 个 ) 4 与色素减退有关的基因(70 个 ) 1. 临床诊断明确, 可用一代测序检测特定基因 2. 对于临床诊断分型不明确, 或者基因太大, 选择定制 panel 二代测序 Panel 较小, 一般有利于发现变异 3. Panel 测序阴性的, 可考虑全外显子组或全基因组测序 4. 一般需要用 Sanger 测序验证二代结果和父母传递 5. 二代测序提示为大片段缺失时, 选择 MLPA 或荧光定量 PCR 方法确认
11 HPS1 基因 外显子杂合缺失 HPS1 基因 外显子杂合缺失验证 c.517c>t(p.r173x) 杂合突变 41 Wei et al. PCMR, in press 42 遗传学检测 : 结果解读 遗传学检测 : 功能分析 1 基因测序可明确大约只有 20% 患者的致病基因 2 基因检测不是万能的, 精准诊断是相对的 3 基因芯片等发现的微小缺失或重复或拷贝数变异, 大多数目前尚不能明确与疾病的关系 4 OMIM 中已收录的约 5000 种遗传病致病基因, 少部分基因与疾病缺乏对应关系 5 SNP 或 HGMD 数据库关于等位基因的致病性有偏倚 6 结果的准确解读需要与临床医生反复沟通 7 遗传咨询医师的培训需要依托专业化培训机构 8 软件预测的准确性有待提高, 必要时需做功能验证 检测患者中相关基因的表达情况 2. 通过构建表达质粒, 观察突变体蛋白的亚细胞定位和相关功能的变化 3. 根据突变基因所参与的蛋白复合体或相关通路, 设计实验 4. 对于新发现的致病基因, 一般需要建立动物模型复制相关表型, 并进行机制研究 44 11
12 北京市儿科研究所医学遗传中心 北京市儿科研究所医学遗传中心 遗传学 基因组学 生物信息学 细胞生物学 李巍, 研究员 博导杨威, 副研究员 硕导郝婵娟, 副研究员 硕导齐展, 助理研究员郝振华, 助理研究员马静, 助理研究员郭若兰, 助理研究员许文珊, 技术员王莹, 技术员 徐放, 博士生 45 临床检测平台 1. 染色体核型分析与 FISH 2. SNP-array 与 array-cgh 3. MLPA 与定量 PCR 4. PCR 与 Sanger 测序 5. Panel 定制 6. 全外显子组或全基因组测序 7. 表达谱与甲基化修饰谱 8. 病原体基因组与微生态分析 9. HLA 分型与亲缘关系鉴定 10. 代谢物质谱分析 研究平台 1. 基因表达与转染 2. 亚细胞定位 (Confocal) 3. 免疫组化和免疫荧光 4. 超高分辨成像 5. 透射电镜与 CLEM 6. 蛋白质组学与互作 7. 基因组编辑与修复 8. 动物模型制备与表型分析 9. 生物大数据分析 46 北京市儿科研究所医学遗传中心 Acknowledgments Wei Li Lab in CAS Richard T. Swank (Roswell Park Cancer Inst) Aihua Wei ( 魏爱华 ) (Tongren Hospital, CMU) Dayong Bai ( 白大勇 ) (BCH, CMU) Funding: NSFC, MOST, CAS
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Seminar 4 Part 1 Part 2 Part 3 What Is A Genetic Disease? A genetic disease is a disease caused in whole or in part by a "variation" (an unusual form) or "mutation" (alteration) of a gene. Genetic disorders
,,, A ECs,, A ECs,,, A ECs,,,, ( 8) 213 3,,,,,, A ECs,, ( 9) 7,,,,,, ( 10),,, 28,,A ECs,,A ECs, A ECs 7 ;, ( ) ( 11) 3 BL M IPF, IPF [2
512 Chinese Medical Journal of Metallurgical Industry,October 2005,Vol122 No1 5 3 1 1 1 2 1 ( 300020) 2 : : (5 mg/ kg), 3 7 28 : 3, ; 7 :,, ; 28 :,,, :, R 563 A 1005-5495 (2005) 05-0512 - 03 Ultrastructural
1269 malondialdehyde (MDA) were significantly decreased, while oxygen partial pressure (PaO 2 ), ph value, superoxide dismutase (SOD) and glutathione
1268 维 生 素 A 联 合 牛 肺 表 面 活 性 物 质 治 疗 新 生 儿 呼 吸 窘 迫 综 合 征 的 临 床 研 究 朱 琼 1, 陈 小 利 2, 叶 华 2 1. 重 庆 市 合 川 区 妇 幼 保 健 计 划 生 育 服 务 中 心 儿 科, 重 庆 401520 2. 重 庆 市 合 川 区 妇 幼 保 健 计 划 生 育 服 务 中 心 内 儿 科, 重 庆 401520
至 難 以 和 腺 瘤 (adenoma) 做 區 分 ; 黑 色 素 沈 著 常 見 於 唇 部 口 腔 黏 膜 手 指 手 掌 以 及 腳 趾, 色 素 沈 著 往 往 於 孩 童 期 即 逐 漸 出 現, 至 30 歲 後 可 能 逐 漸 消 褪 其 確 定 診 斷 需 符 合 (1) 消 化
Peutz-Jeghers 徵 候 群 併 空 腸 腺 癌 - 病 例 報 告 * * ** 許 銘 仁 林 勤 益 溫 義 輝 李 浩 銑 莊 世 松 林 靖 南 奇 美 醫 院 內 科 部 胃 腸 肝 膽 科 * 外 科 ** 病 理 科 摘 要 ㆒ 位 35 歲 女 性 因 間 歇 性 腹 部 絞 痛 約 半 年 而 住 院 診 療, 她 在 16 年 前 曾 因 胃 腸 道 出 血 腸 套
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硕 士 专 业 学 位 论 文 论 文 题 目 鲍 温 病 临 床 病 理 特 征 和 几 种 治 疗 方 法 比 较 的 分 析 研 究 研 究 生 姓 名 指 导 教 师 姓 名 禚 欣 欣 康 定 华 专 业 名 称 皮 肤 性 病 学 研 究 方 向 皮 肤 肿 瘤 与 皮 肤 病 理 论 文 提 交 日 期 2013 年 4 月 I 鲍 温 病 临 床 病 理 特 征 和 几 种 治 疗
Clinical application of auriculotherpy 2006 nov 26
Clinical application of Auriculotherapy and holographic therapy in postoperative pain and soft tissue injury Holographic therapy and auriculotherapy Aim The purpose of this report concerned with the activities
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01 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 1. 2. 3. 1-1 (epidemiology) epidemiology epi(among) demos (people) logos(doctrine) 2 01 1. (epidemic) 2. (endemic) 3. (pandemic) (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS) 1-2 1.
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第 24 卷 第 5 期 2015 年 5 月 碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of
标题
摇 1524 艾 滋 病 合 并 肺 部 感 染 中 医 证 型 研 究 进 展 综 述 扶 伟 摇 徐 立 然 摇 马 秀 霞 摇 孟 鹏 飞 摇 宋 夕 元 摇 李 亮 平 摇 李 正 摇 丁 雪 摇 邱 荃 摇 杨 超 华 揖 摘 要 铱 摇 艾 滋 病 合 并 肺 部 感 染 的 治 疗 过 程 中 因 其 病 因 复 杂, 临 床 症 状 多 样, 辨 证 分 型 及 临 床 疗 效 评
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33 243 HAART Meta * 1 1 1 1 1 2 3 3 3 1. 530001 2. 538000 3. 530011 highly active anti-retroviral therapy HAART Pubmed HAART randomized controlled trials RCT Jadad RevMan5. 3 Meta 5 RCT 761 Meta HAART
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在 线 投 稿 : http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮 助 平 台 : http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i5.815 世 界 华 人 消 化 杂 志 2016 年 2 月 18 日 ; 24(5): 815-820 ISSN 1009-3079 (print)
防疫學苑系列 009
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CD + 4 CD + 25 T The role of CD + 4 CD + 25 Regulatory T cells in the pathogenesis of vitiligo CD + 4 CD + 25 T The role of CD + 4 CD + 25 Regulatory T cells in the pathogenesis of vitiligo 7000064 2008
% 8. 48% 3 80 Alcalase Novozymes Alcalase 2. 4 L Bacillus licheniformis 2. 4 AU /g 1. 2 Hitachi S-4700 JEOL JEM-1200EX Olympus Bu
2011 33 6 1117-1121 http / /xuebao. jxau. edu. cn Acta Agriculturae Universitatis Jiangxiensis E - mail ndxb7775@ sina. com * 311400 Alcalase 2. 4 L TS225. 1 + 6 A 1000-2286 2011 06-1117 - 05 A Study on
< 愛 滋 病 毒 感 染 與 人 類 乳 突 病 毒 感 染 之 相 關 問 題. 上 > 毒 在 細 胞 核 中 複 製 病 毒 基 因 可 分 為 三 個 區 塊, 包 括 非 轉 錄 的 長 調 控 區 (noncoding long control region;lcr, 約 1 Kb)
人 類 乳 突 病 毒 介 紹 張 淑 媛 台 大 醫 學 院 醫 技 系 人 類 乳 突 病 毒, 或 稱 人 類 乳 頭 狀 瘤 病 毒 (Human papillomavirus,hpv ) 是 一 種 無 套 膜 (un-enveloped) 具 二 十 面 體 外 殼 (capsid) 的 雙 股 DNA 病 毒 人 類 乳 突 病 毒 為 乳 突 瘤 病 毒 科 成 員 之 一, 能 夠
756 Chinese Journal of Practical Pediatrics Oct. 2013 Vol. 28 No. 10 羟 类 固 醇 脱 氢 酶 缺 乏 症 等, 其 中 以 21- 羟 化 酶 缺 陷 症 最 常 见, 占 90%~95% 由 于 胎 内 已 处 于 高 雄 激
中 国 实 用 儿 科 杂 志 2013 年 10 月 第 28 卷 第 10 期 755 临 床 病 例 讨 论 文 章 编 号 :1005-2224(2013)10-0755 - 06 阴 茎 短 小 尿 道 外 口 异 位 吕 拥 芬, 李 嫔 中 图 分 类 号 :R72 文 献 标 志 码 :A 关 键 词 : 性 发 育 障 碍 ; 尿 道 下 裂 ;46,XX 性 逆 转 综 合 征
SARS综述_临床版.doc
SARS ( ) 2002 11 Severe Acute Respiratory Syndrome SARS 2003 5 14 SARS 32 7548 573 ( 1) [1] SARS SARS 1 SARS May 14, 2003. available at http://www.who.int/csr/sars/map2003_05_14.gif 1 SARS 2002 11 2003
<4D F736F F D20D6D0B9FABBB7BEB3CFD6D7B4D3EBD5FEB2DFC6C0C2DB2E646F63>
中 国 环 境 现 状 与 政 策 评 论 第 一 章 水 污 染 中 国 当 前 的 总 体 水 污 染 状 况 是 相 当 严 重 的, 尽 管 城 市 工 业 水 污 染 的 发 展 势 头 得 到 了 一 定 的 控 制, 但 以 生 活 污 水 和 农 村 化 学 品 流 失 为 主 要 内 容 的 面 源 污 染 又 呈 现 迅 速 上 升 的 欠 势, 而 且 更 加 难 以 控 制
600 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 5 期 2016 年 5 月 were significantly decreased, but the levels of IL-12 in two groups were significantly increa
现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 5 期 2016 年 5 月 599 喘 可 治 注 射 液 联 合 细 辛 脑 注 射 液 治 疗 小 儿 毛 细 支 气 管 炎 的 临 床 研 究 唐 辉 英, 佘 定 平, 马 颐 娇 深 圳 市 儿 童 医 院 呼 吸 科, 广 东 深 圳 518026 摘 要 : 目 的 探 讨 喘 可 治 注 射 液 联 合
<4D6963726F736F667420576F7264202D20B2CCA3BA4542B2A1B6BE52746120496747BFB9CCE5D3EBB1C7D1CAB0A9B7D6C6DAB5C4B9D8CFB52E646F63>
EB 病 毒 Rta/IgG 抗 体 与 鼻 咽 癌 分 期 的 关 系 蔡 永 林, 郑 裕 明, 成 积 儒, 李 军, 莫 永 坤, 钟 青 燕 ( 广 西 梧 州 市 红 十 字 会 医 院, 梧 州 市 肿 瘤 防 治 研 究 所, 广 西 梧 州 543002) 摘 要 : 目 的 探 讨 EB 病 毒 Rta/IgG 抗 体 与 鼻 咽 癌 临 床 分 期 的 关 系 方 法 用 酶
绿化养殖
...1...13...15...20...23...38...62...64...67...68...70...72...74...76...77...78...80...82... 101... 107... 108 II ... 109... 113... 116... 119... 123... 130... 132... 136... 137... 139... 144... 148...
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1. 530023 2. 530001 3. 530001 DCP 100 DCP 47 53 3 HOMA -IR HOMA - IR P
南華大學數位論文
南 華 大 學 哲 學 與 生 命 教 育 學 系 碩 士 論 文 呂 氏 春 秋 音 樂 思 想 研 究 研 究 生 : 何 貞 宜 指 導 教 授 : 陳 章 錫 博 士 中 華 民 國 一 百 零 一 年 六 月 六 日 誌 謝 論 文 得 以 完 成, 最 重 要 的, 是 要 感 謝 我 的 指 導 教 授 陳 章 錫 博 士, 老 師 總 是 不 辭 辛 勞 仔 細 閱 讀 我 的 拙
Microsoft Word - 3.3.1 - 一年級散文教案.doc
光 明 英 來 學 校 ( 中 國 文 學 之 旅 --- 散 文 小 說 教 學 ) 一 年 級 : 成 語 ( 主 題 : 勤 學 ) 節 數 : 六 教 節 ( 每 課 題 一 教 節 ) 課 題 : 守 株 待 兔 半 途 而 廢 愚 公 移 山 鐵 杵 磨 針 孟 母 三 遷 教 學 目 的 : 1. 透 過 活 動, 學 生 能 說 出 成 語 背 後 的 含 意 2. 學 生 能 指
第３２回独立行政法人評価委員会日本貿易保険部会 資料1-1 平成22年度財務諸表等
1 12,403 2,892 264,553 19,517 238,008 10,132 989 36 9,869 2,218 250 122 ( 126 108 1,563 278 159 260 478 35,563 1,073 74 190,283 104,352 140,658 20,349 16,733 21,607 (21,607) 58,689 303,699 339,262 339,262
項 訴 求 在 考 慮 到 整 體 的 財 政 承 擔 以 及 資 源 分 配 的 公 平 性 下, 政 府 採 取 了 較 簡 單 直 接 的 一 次 性 減 稅 和 增 加 免 稅 額 方 式, 以 回 應 中 產 家 庭 的 不 同 訴 求 ( 三 ) 取 消 外 傭 徵 費 6. 行 政 長
2013 年 1 月 23 日 的 立 法 會 會 議 葛 珮 帆 議 員 就 幫 助 中 產 動 議 的 議 案 ( 經 單 仲 偕 議 員 及 莫 乃 光 議 員 修 正 ) 進 度 報 告 在 2013 年 1 月 23 日 的 立 法 會 會 議 上, 由 葛 珮 帆 議 員 就 幫 助 中 產 動 議 的 議 案, 經 單 仲 偕 議 員 及 莫 乃 光 議 員 修 正 後 獲 得 通 過
(f) (g) (h) (ii) (iii) (a) (b) (c) (d) 208
(a) (b) (c) (d) (e) 207 (f) (g) (h) (ii) (iii) (a) (b) (c) (d) 208 17.29 17.29 13.16A(1) 13.18 (a) (b) 13.16A (b) 12 (a) 209 13.19 (a) 13.16A 12 13.18(1) 13.18(4) 155 17.43(1) (4) (b) 13.19 17.43 17.29
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1993 79 2010 9 80 180,000 (a) (b) 81 20031,230 2009 10,610 43 2003 2009 1,200 1,000 924 1,061 800 717 600 530 440 400 333 200 123 0 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 500 2003 15,238 2009 31,4532003 2009
Microsoft Word - 08 单元一儿童文学理论
单 元 ( 一 ) 儿 童 文 学 理 论 内 容 提 要 : 本 单 元 共 分 成 三 个 小 课 目, 即 儿 童 文 学 的 基 本 理 论 儿 童 文 学 创 作 和 儿 童 文 学 的 鉴 赏 与 阅 读 指 导 儿 童 文 学 的 基 本 理 论 内 容 包 括 儿 童 文 学 的 基 本 含 义 儿 童 文 学 读 者 儿 童 文 学 与 儿 童 年 龄 特 征 和 儿 童 文 学
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 ( ( 1 2 16 1608 100004 1 ( 2003 2002 6 30 12 31 7 2,768,544 3,140,926 8 29,054,561 40,313,774 9 11,815,996 10,566,353 11 10,007,641 9,052,657 12 4,344,697
Microsoft Word - 發布版---規範_全文_.doc
建 築 物 無 障 礙 設 施 設 計 規 範 內 政 部 97 年 4 年 10 日 台 內 營 字 第 0970802190 號 令 訂 定, 自 97 年 7 月 1 日 生 效 內 政 部 97 年 12 年 19 日 台 內 營 字 第 0970809360 號 令 修 正 內 政 部 101 年 11 年 16 日 台 內 營 字 第 1010810415 號 令 修 正 目 錄 第 一
概 述 随 着 中 国 高 等 教 育 数 量 扩 张 目 标 的 逐 步 实 现, 提 高 教 育 质 量 的 重 要 性 日 益 凸 显 发 布 高 校 毕 业 生 就 业 质 量 年 度 报 告, 是 高 等 学 校 建 立 健 全 就 业 状 况 反 馈 机 制 引 导 高 校 优 化 招
I 概 述 随 着 中 国 高 等 教 育 数 量 扩 张 目 标 的 逐 步 实 现, 提 高 教 育 质 量 的 重 要 性 日 益 凸 显 发 布 高 校 毕 业 生 就 业 质 量 年 度 报 告, 是 高 等 学 校 建 立 健 全 就 业 状 况 反 馈 机 制 引 导 高 校 优 化 招 生 和 专 业 结 构 改 进 人 才 培 养 模 式 及 时 回 应 社 会 关 切 的 一 项
鱼类丰产养殖技术（二）.doc
...1...1...4...15...18...19...24...26...31...35...39...48...57...60...62...66...68...72 I ...73...88...91...92... 100... 104... 144... 146... 146... 147... 148... 148... 148... 149... 149... 150... 151...
疾病诊治实务（一）
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名人养生.doc
I...1...3...4...6... 11...14...18...22...26...29...31...38...45...49...56...57...59...61...67 ...72...73...75...77...80...83...85...91...92...93...95...96...97... 103... 107... 109... 110... 112... 118...
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嘉 義 地 區 客 家 禮 俗 研 究 第 一 章 前 言 嘉 義 地 區 的 客 家 族 群 約 略 可 分 為 福 佬 客 詔 安 客 與 北 部 客 等 三 種 類 別, 其 分 佈 區 域 以 海 線 地 區 平 原 地 形 沿 山 地 區 為 主 有 相 當 多 的 北 部 客 家 人, 是 二 次 大 戰 末 期 和 戰 後 初 期 才 移 民 嘉 義, 是 什 麼 因 素 令 許 多
05301930
國 立 中 正 大 學 法 學 系 碩 士 論 文 河 川 砂 石 法 規 範 之 探 討 - 以 採 取 土 石 及 挖 掘 河 川 認 定 基 準 為 主 指 導 教 授 : 盧 映 潔 博 士 研 究 生 : 王 瑞 德 中 華 民 國 一 百 零 一 年 五 月 目 錄 第 一 章 緒 論... 1 第 一 節 研 究 動 機... 1 第 二 節 研 究 目 的... 3 第 三 節 研
中老年保健必读（十）.doc
...1...2...3...4...5...6...8...9... 11 - -...13...15...17...18...20...22...23...25...26...28 I II...30...32...34...35...38...40...42...44...46...47...48...50...52...53 X...55...56...57...58...60...61...63...65
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4, 197823 2916.3%29 335, 23 29.5% 23 29 16.3% 14 35 33,535 14 135 13 125 1,292 1,3 1,38 1,314 1,321 1,328 1,335 3 25 2 15 1 5 1. 1.1 13,582 15,988 1.4 18,322 11.6 11.9 21,192 24,953 3,67 9. 8.7 12 1 8
海淀区、房山区（四）
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i ii iii iv 1 2 3 4 5 5555522 6664422 77722 6 7 8 9 10 11 22266 12833 1894 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 8.14 2.15 2.18 26 27 28 29 30 31 2.16 2.18 5.23 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43
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2005 10 1 1 1 2 2 3 5 4 6 2 7 3 11 4 1 13 2 13 3 14 4 14 5 15 6 16 7 16 8 17 9 18 10 18 2005 10 1 1. 1.1 2 1.2 / / 1.3 69(2) 70(2) 1.4 1.5 1.6 2005 10 1 2. 2.1 2.2 485 20(8) (a) (i) (ii) (iii) (iv) 571
北京理工大学.doc
( )...1...6...8...10...20...22...24...28...30...32...40 I ...53...55...61 ( )...62...71...74 ( )...77...81...84...86...88...89...91...92...96...99... 110...111... 112 II ... 113... 114... 115... 116...
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东城区（下）
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果树高产栽培技术（一）.doc
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物质结构_二_.doc
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第一節 研究動機與目的
中 國 文 化 大 學 中 國 文 學 研 究 所 碩 士 論 文 華 嚴 一 真 法 界 思 想 研 究 指 導 教 授 : 王 俊 彥 研 究 生 : 許 瑞 菁 中 華 民 國 98 年 12 月 自 序 在 佛 教 經 典 中 最 初 接 觸 的 是 佛 說 無 量 壽 經, 此 經 乃 大 方 廣 佛 華 嚴 經 的 精 華 版 綱 要 版 為 了 瞭 解 經 義, 深 知 宇 宙 運
水力发电（九）
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中国古代文学家（八）.doc
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景观植物（一）
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Microsoft Word - 目录.doc
教 学 管 理 文 件 汇 编 目 录 教 育 法 规 和 指 导 性 文 件 1. 中 华 人 民 共 和 国 高 等 教 育 法 1 2. 中 华 人 民 共 和 国 教 师 法 8 3. 普 通 高 等 学 校 学 生 管 理 规 定 12 4. 高 等 学 校 学 生 行 为 准 则 18 5. 中 华 人 民 共 和 国 学 位 条 例 19 6. 高 等 学 校 教 学 管 理 要 点
园林植物卷（三）.doc
I II III IV 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 84k 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65
厨房小知识_一_
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中南财经大学（七）.doc
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赵飞燕外传、四美艳史演义
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厨房小知识（五）
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最新监察执法全书（十八）.doc
.............. I ..................................................... II .......................................... III ... 2003......... IV ,
园林植物卷（十二）.doc
... 1... 4... 8... 8... 9... 9...11... 13... 15... 20... 23... 30... 31... 36... 39... 40... 43 I ... 47... 52... 57... 60 1... 65 2... 71 (3)... 78... 81... 87... 89... 91... 94... 95... 97 ( )... 100...
华东师范大学.doc
...1...3...4...5...6...7 ( )...9 ( )...10...16...19...21...22...23...27...27...31...31 I II...33...34 ( )...36 () ( )...44 () ( ) ( )...49 ( )...54...56...60 ( )...64...70...81...89 2004...95...97...99...
國立中山大學學位論文典藏
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乳业竞争_一_
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最新执法工作手册（十）.doc
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最新执法工作手册（十六）
............................................. I ................................... II ........................... 2001......... III IV......................................... ........................
中国政法大学（六）.doc
...1...6...8 2004... 11...15 2003...16...20...29...32...34...38...39...42...43...44...48 I ...53...58...61...63...71...75...77...79...83...91...94...95...98... 100... 102... 102... 105... 106... 107...
胎儿健康成长.doc
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第三章
第 三 章 :2017 年 行 政 長 官 產 生 辦 法 - 可 考 慮 的 議 題 行 政 長 官 的 憲 制 及 法 律 地 位 3.01 基 本 法 第 四 十 三 條 規 定 : 香 港 特 別 行 政 區 行 政 長 官 是 香 港 特 別 行 政 區 的 首 長, 代 表 香 港 特 別 行 政 區 香 港 特 別 行 政 區 行 政 長 官 依 照 本 法 的 規 定 對 中 央 人
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3 4 5 7 8 9..10..15..16..19..52 -3,402,247-699,783-1,611,620 1,790,627 : - - -7,493 - -1,687 2,863 1,176 2,863 - -148,617 - - 12,131 51,325 - -12,131-2,165 14-2,157 8-3,393,968-794,198-1,620,094 1,781,367
1. 本文首段的主要作用是 A. 指出 異蛇 的藥用功效 說明 永之人爭奔走焉 的原因 B. 突出 異蛇 的毒性 為下文 幾死者數矣 作鋪墊 C. 交代以蛇賦稅的背景 引起下文蔣氏有關捕蛇的敘述 2. 本文首段從三方面突出蛇的 異 下列哪一項不屬其中之一 A. 顏色之異 B. 動作之異 C. 毒性之
1. 本文首段的主要作用是 A. 指出 異蛇 的藥用功效 說明 永之人爭奔走焉 的原因 B. 突出 異蛇 的毒性 為下文 幾死者數矣 作鋪墊 C. 交代以蛇賦稅的背景 引起下文蔣氏有關捕蛇的敘述 2. 本文首段從三方面突出蛇的 異 下列哪一項不屬其中之一 A. 顏色之異 B. 動作之異 C. 毒性之異 3. 太醫以王命聚之 中的 以 字與下列哪一項的 以 意思相同 A. 以齧人 B. 而吾以捕蛇獨存
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前 言 學 習, 可 以 為 個 創 造 未 來 ; 教 育, 能 夠 為 社 會 開 拓 明 對 個 而 言, 教 育 可 以 幫 助 每 個 發 展 潛 能 建 構 知 識 及 提 升 個 素 質 ; 它 賦 予 每 個 掌 握 前 途 和 開 拓 未 來 的 能 力 對 社 會 而 言, 教 育 不 單 可 以 培 育 才, 而 且 具 有 ㆒ 個 更 深 層 的 意 義, 它 給 予 社 會
57 mainly qi deficiency and yin deficiency. The most common syndrome types are kidney qi deficiency dual deficiency of qi and yin and kidney yin defic
36 1 2013 1 56 Journal of Beijing University of Traditional Chinese Medicine Vol. 36 No. 1 Jan. 2013 * ( 北 京 中 医 药 大 学 东 直 门 医 院 北 京 100700) # 204 63. 73% 91. 67% 74. 51% 25 2 3 4 11 3 Z 1 Z 2 Z 3 70.
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38 1 2014 1 Vol. 38No. 1 January 2014 51 Population Research 2010 2010 2010 65 100028 Changing Lineal Families with Three Generations An Analysis of the 2010 Census Data Wang Yuesheng Abstract In contemporary
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聖 馬 爾 定 醫 院 正 子 中 心 健 保 開 單 診 療 指 引 (guideline) 2011.10.27 全 身 癌 症 掃 描 檢 查 (2010 年 6 月 1 日 起 健 保 開 始 對 下 列 正 子 掃 描 之 適 應 症 給 付 ): 1. 乳 癌 淋 巴 癌 之 分 期 治 療 及 懷 疑 復 發 或 再 分 期 2. 大 腸 癌 直 腸 癌 食 道 癌 頭 頸 部 癌 (
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224 台 灣 中 醫 臨 床 醫 學 雜 誌 2008:14(3) 經 行 咳 血 中 醫 治 療 病 例 報 告 陳 怡 文 奇 美 醫 學 中 心 中 醫 部 摘 要 本 案 例 25 歲 的 林 小 姐, 自 95 年 12 月 開 始 每 逢 經 期 即 出 現 咳 血 的 症 狀, 經 成 大 醫 院 電 腦 斷 層 檢 查, 診 斷 為 肺 子 宮 內 膜 異 位 症 從 中 醫 的
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醫 療 行 為 之 因 果 關 係 探 討 1 醫 療 行 為 之 因 果 關 係 探 討 盧 映 潔 * 葛 建 成 * 施 宏 明 * 劉 士 煒 * 目 次 壹 前 言 貳 案 例 說 明 一 案 例 一 : 臺 灣 高 等 法 院 刑 事 判 決 民 國 92 年 度 醫 上 訴 字 第 1 號 判 決 ( 一 ) 案 例 事 實 ( 二 ) 判 決 理 由 整 理 二 案 例 二 : 臺
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談 鈣 在 人 體 內 的 吸 收 與 代 謝 林 文 彬 林 園 中 醫 診 所 TEL:02-29609611 FAX:02-29694268 E-mail:lin5400@ms19.hinet.net 通 訊 處 : 板 橋 市 林 園 街 24 號 摘 要 成 年 人 骨 含 鈣 量 約 爲 1180g, 鈣 在 人 體 組 織 的 代 謝 過 程 中 主 要 受 副 甲 狀 腺 素 腎 上
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新 生 兒 危 急 型 先 天 心 臟 病 篩 檢 作 業 手 冊 單 位 : 姓 名 : 手 冊 編 號 : ( 請 列 入 移 交 ) 104 年 3 月 ( Ver 1.2 ) 臺 北 市 衛 生 局 編 印 財 團 法 人 預 防 醫 學 基 金 會 編 輯 本 手 冊 最 新 版 本 及 作 業 表 單 可 於 http://cchd.pmf.tw 下 載 目 錄 壹 導 論 一 新 生
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中 国 骨 与 关 节 杂 志 2015 年 6 月 第 4 卷 第 6 期 Chinese Journal of Bone and Joint, June 2015, Vol 4, No.6. 499.. 论 著 Original article. 极 重 度 脊 柱 侧 后 凸 患 者 的 后 路 一 期 小 切 口 撑 开 联 合 二 期 全 脊 柱 截 骨 术 治 疗 谭 荣 马 华 松 吴
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I II 前 言 就 业 质 量 不 仅 是 高 校 人 才 培 养 质 量 的 重 要 体 现, 同 时 也 是 社 会 需 求 的 真 实 反 映 编 制 就 业 质 量 报 告, 一 方 面 有 助 于 向 社 会 反 馈 真 实 的 就 业 状 况, 积 极 回 应 对 于 大 学 生 就 业 问 题 的 关 注, 另 一 方 面 也 有 助 于 高 校 获 取 和 分 析 社 会 需 求