幻灯片 1

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暮褚
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1 医学遗传学与发育生物学教研室 2016 年 04 月 1

2 主要内容 1 定量遗传学 2 行为遗传学 3 行为基因组学 2

3 行为遗传学的历史沿革 1869 年遗传的天才 (Hereditary Genius) Sir Francis Galton 优生学 (eugenics) 3

4 行为的产生 Evolution Genes Development Physiology Nervous system Social interactions Environmental interactions behavior

5 行为遗传学的发展 Experimental psychology Evolution Genetics Modern evolutionary synthesis Behavioral genetics Genomics Behavioral genomics Neuroscience 19 th century 20 th century 21 th century 5

6 行为遗传学的发展行为遗传学研究那些原本在心理学家和精神病学家研究范围内的行为特征的遗传基础它以解释人类复杂的行为现象的遗传机制为其研究的根本目标, 探讨行为的起源, 基因对人类行为发展的影响, 以及在行为形成过程中, 遗传和环境之间的交互作用 6

相同的爱好 : 做木工, 抽烟, 喝酒, 咬指甲, 开雪佛兰车相同的生理 : 痔疮, 脉搏, 血压, 偏头疼基因完全相同,

7 定量遗传学定量遗传学是行为遗传学早期的主要研究途径, 通过比较双生子和收养研究来寻找遗传和环境影响人类行为的证据同卵双生相同点宠物狗都叫玩具第一任太太都叫 Linda, 第二任太太都叫 Betty 儿子分别叫 James Allan 和 James Alan 相同的爱好 : 做木工, 抽烟, 喝酒, 咬指甲, 开雪佛兰车相同的生理 : 痔疮, 脉搏, 血压, 偏头疼基因完全相同, 他们的行为若有不 Jim Springer & Jim Lewis 同, 则可以看成是由环境造成的不同点一个善于言辞, 一个善于写作发型不同 7

8 定量遗传学定量遗传学是行为遗传学早期的主要研究途径, 通过比较双生子和收养研究来寻找遗传和环境影响人类行为的证据收养家庭收养儿童? 收养父母亲生父母 8

9 定量遗传学同家族 IQ 成绩的理论与实际相关性理论遗传相关性实际相关性次数同卵双生子生长在一起同卵双生子不生长在一起异卵双生子生长在一起兄弟姐妹不生长在一起非亲兄弟姐妹生长在一起父母与亲生子女父母与领养子女

10 定量遗传学遗传力 (heritability) 是表示遗传因子是否和多大程度影响性状经典指标, 其准确涵义就是指在某一特殊群体中个体间的表现型差异能够归因于遗传差异的比例部分 H 2 = V G 遗传方差 /V P 表型方差 0 H 2 1 V P 表型 =V 遗传 + V 环境 + V 误差 10

11 定量遗传学 V P 表型 =V 遗传 + V 环境 + V 误差 V 环境 = V 共享环境 + V 非共享环境 11

12 定量遗传学基因型 - 环境的交互作用 (genotype -environment interactions): 意指个体在环境敏感性上存在的遗传差异在环境和遗传影响彼此独立的情况下, 二者之间以不同的交互作用形式影响着个体的行为, 是造成行为或心理特质差异的重要来源酗酒会遗传吗? 父亲酗酒, 儿子酗酒的风险将高达普通人的 9 倍 V P 表型 =V 遗传 + V 环境 + V 遗传环境 + V 误差基因型的差异只在一种环境里表现, 在另一环境中则表现不出来 12

13 数量性状的概念及分类 1 质量性状(qualitative trait): 变异可以截然区分为几种明显不同的类型, 一般用语言来描述 ; 2 数量性状(quantitative trait): 个体间性状表现的差异只能用数量来区别, 变异是连续的 13

14 微效多基因假说 1909 年瑞典遗传学家 Nilsson-Ehle: 微效多基因假说 P F1 ( ) F2 1/16 4/16 6/16 4/16 1/

15 微效多基因假说要点 1 数量性状是由大量的效应微小而类似的并且可加的基因控制 ; 2 这些基因在世代相传中服从孟德尔原理, 即分离规律和自由组合规律, 以及连锁互换规律 ; 3 这些基因间一般没有显隐性区别; 4 数量性状同时受到基因型和环境的作用, 而且数量性状的表现对环境影响相当敏感这一假说的实质是数量性状由大量微效基因控制, 因而称之为微效多基因假说 15

16 数量性状表型值的剖分加性效应 (additive effect,a): 影响数量性状的多个微效基因的基因型值的累加 ( 线性关系 ) 显性效应 (dominance effect,d): 等位基因之间的互作效应 ( 非线性 ) 上位效应 (epitasis effect,i): 非等位基因之间的相互作用 ( 非线性 ) 基因型值 V 遗传 = V A + V D + V I 表型值 V P 表型 = V A + V D + V I + V 环境 + V 遗传环境 + V 误差 16

17 加性效应基因的累加效应 1/4 AA 2/4 Aa 1/4 aa 1/4 BB 1/16 AABB 2/4 Bb 2/16 AABb 1/4 bb 1/16 AAbb 1/4 BB 2/16 AaBB 2/4 Bb 4/16 AaBb 1/4 bb 2/16 Aabb 1/4 BB 1/16 aabb 2/4 Bb 2/16 aabb 1/4 bb 1/16 aabb

18 显性效应等位基因之间的互作效应 ( 非线性 ) Aa 1/4 AA 2/4 Aa 1/4 aa

19 上位效应显性上位 : 一对基因中的显性基因阻碍了其他对基因的作用隐性上位 : 一对隐性基因对另一对基因起阻碍作用时叫隐性上位显性白皮基因 (W) 对显性黄皮基因 (Y) 有上位性作用 19

20 纯合子效应与杂合子效应常染色体等位基因 A (A1,A2) 纯合子效应 Homozygous effect, a a = (A1A1-A2A2)/2 杂合子效应 Heterozygous effect, d d = A1A2 - ( A1A1+A2A2)/2 M

21 纯合子效应与杂合子效应 A2A2 A1A2 A1A1 -a 0 d a d=0 additive d 0 non-additive d=-a A2 allele is completely dominant d=a A1 allele is completely dominant -a<d<0 A2 allele is partly dominant 0<d<a A1 allele is partly dominant d > a, A1 allele is overdominance 21

22 三种效应的数学模型 22

23 表型测量家庭环境量表亲子关系质量 (parent child relationship) 情感表达 (expression of afection) 亲子冲突解决策略 (conflict tactics scale) 父母管教行为 (parental discipline behavior) 亲子分歧 (parent childdisagreements) 23

24 表型测量行为测验 :open field test ( 旷场试验 ) 24

25 表型测量行为测验 : rotating rod 旋转杆 25

26 表型测量行为测验 : 放射臂迷宫背地性行为检测 26

27 杂合子效应的计算和分析 Genotype neur neur/neur+ neur+ Time moving (s) Genotypic effect -a d +a Homozygous effect, a a = ( )/2 = Heterozygous effect, d d = ( )/2 = < d < a neur is partly dominant 27

上位效应的分析 Genotype Time moving (s) robo 21.80 Sema-5c 23.88 Robo+;Sema-5c+ 42.15 Robo;Sema-5c 25.50 a(robo) = ( 42.15 21.

28 上位效应的分析 Genotype Time moving (s) robo Sema-5c Robo+;Sema-5c Robo;Sema-5c a(robo) = ( )/2 = a(sema-5c) = ( )/2 = Additive: 2[(a(robo) + a(sema-5c)] = =

29 群体基因型值平均数如果是在一个随机交配的大群体中, 不存在基因与环境的交互作用 μ p ( 群体平均表型值 )= μ G ( 群体平均基因型值 ) A1 和 A2 的频率分别为 p 和 q Genotype Frequency Effect Frequency Effect A 1 A 1 p 2 +a p 2 a A 1 A 2 2pq d 2pqd A 2 A 2 q 2 -a -q 2 a μ G = = a(p 2 - q 2 )+ 2pqd = a(p - q)(p + q) + 2pqd= a(p - q) + 2pqd μ G = μ P = a(p - q) + 2 pqd 29

30 群体基因型值平均数在不同群体之间, 同一行为性状的基因型均值不同 : Allele frequency Different environment A2A2 A1A2 A1A1 -a 0 d a A 1 (p = 1, q = 0), μ G = a A 2 (p = 0, q = 1), μ G = -a A 1 = A 2 (p = q = 0.5), μ G = 0.5d 30

31 群体基因型值平均数在不同群体之间, 同一行为性状的基因型均值不同 : Allele frequency Different environment E1 光照对花瓣颜色的影响 A2A2 A1A2 A1A1 -a 0 d a E2 E3 31

32 基因的平均效应平均效应 (average effect): 一个等位基因的效应可用其平均效应来度量, 是指该基因随机地与群体内的配子结合, 所形成的全部基因型均值与全群均值的离差父母把基因而不是基因型传递给后代, 基因 A1 的平均效应 α1 是从一个亲本获得 A1 基因的个体距离群体平均数的平均离差带 A1 基因配子群体中的配子 p(a1) : q(a2) 后代个体基因型分布 :p(a1a1) : q(a1a2) 后代个体基因型值 = pa + qd 基因 A1 的平均效应 α1 = pa + qd μ G = pa + qd [a(p-q) + 2pqd] = q [a + d(q-p)] 32

33 基因的平均效应基因 A2 的平均效应 α2 是从一个亲本获得 A2 基因的个体距离群体平均数的平均离差带 A2 基因配子群体中的配子 p(a1) : q(a2) 后代个体基因型分布 :p(a1a2) : q(a2a2) 后代个体基因型值 = pd - qa 基因 A1 的平均效应是 α1 基因 A2 的平均效应是 α2 基因 A2 的平均效应 α2 = pd - qa μ G = pd - qa [a(p-q) + 2pqd] = -p [a + d(q-p)] 33

34 育种值 (breeding value) 育种值 : 基因的加性效应值 (A), 由于在纯种繁育中, 亲代的诸基因效应中只有该部分能稳定地遗传给后代, 反映了其在育种上贡献的大小, 故称为育种值基因型值 V 遗传 = V A + V D + V I 基因型 A1A1 A1A2 A2A2 育种值 α1 + α1 = 2qa α1 + α2 = (q - p)a α2 + α2 = -2pa 36

35 基因效应的计算美国海福特牛 (1)A1,A2 的平均效应? (2) 群体均值? 表型基因型频率体重正常 A1A1 p = kg 侏儒 A2A2 q = kg 37

36 (1) 两种纯合体间差异为 : = 209 kg, 则 a = 209/2 = kg, 由于完全显性, 则 d = a = kg A1 平均效应 : α1 = q [a + d(q-p)] = 0.2 [ ( )] = 8.36 kg A2 平均效应 : α2 = -p [a + d(q-p)] = kg (2) 群体均值 μ G = a(p 2 - q 2 )+ 2pqd = kg 38

37 研究方法需要分析杂交后代的大量个体应用数理统计等方法分析平均效应 (effect) 方差 (variance) 协方差 ( covariance ) 等遗传参数发现数量性状遗传规律借助于分子标记和数量性状基因位点 (quantitative trait loci,qtl) 作图技术可在分子标记连锁图上标出单个基因位点的位置确定其基因效应 39

38 数量性状基因座 (QTL) 数量性状基因座 (quantitative trait locus,qtl): 对数量性状有较大影响的基因座称为, 它是影响数量性状的一个染色体片段, 而不一定是一个单基因座 (1) 数量性状是许多对基因 (polygene) 的联合效应所造成, 每对基因对表型的表现所产生的效应是微小的 ( 微效基因 ) (2) 微效基因的效应是相加的, 故又可称为累加基因其中可有发挥主要作用的, 称主效基因 (major gene) (3) 微效基因对环境敏感, 因而数量性状的表现容易受环境因素的影响而发生变化 (4) 每对微效等位基因具有分离组合连锁等性质但其作用常被整个基因型和环境影响所遮盖, 难以识别个别基因的作用 40

39 数量性状基因座 (QTL) 定位的基本步骤检测筛选亲本并构建群体检测群体的分子标记并构建连锁图谱应用统计模型和相应的算法进行数据分析, 确定分子标记与 QTL 的连锁关系及在染色体上的区域 41

40 数量性状基因座 (QTL) 定位的基本步骤 42

41 暴力倾向行为的遗传研究单胺氧化酶 (MAOA) 缺失 43

42 候选基因策略 Hypothesis Driven 44 44

43 行为基因组学 (behavioral genomics) 行为基因组学 (behavioral genomics): 运用 DNA 研究成果, 结合定量遗传学的分析方法着重解决以下问题 : 了解遗传效应与环境是怎样产生相关和交互作用的 ; 对行为的遗传影响是怎样作用于发展的变化和连续性的 ; 遗传效应是怎样对性状之间的相互影响起作用的 45

44 行为遗传学的基因组方法全基因组关联分析全基因组测序全外显子组测序 46

45 两性二态性 (sex dimorphism) 两性二态性 (sex dimorphism): 即同一种生物雄性和雌性在表型上表现出不同的差异, 这种差异不仅出现在形态, 同样也可能表现在一系列行为上雄兔脚扑朔, 雌兔眼迷离 47

46 对果蝇嗅觉相关基因的研究 48

47 对果蝇嗅觉相关基因的研究 49

48 对果蝇嗅觉相关基因的研究 50

49 Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci 51

50 (1) 精神分裂症有其遗传基础遗传力 (heritability): 70-90% Dialogues Clin Neurosci Mar; 12(1):

51 (2) 环境因素是精神分裂症发病的重要因素自然环境 + 社会环境社会经济发展工作压力婚姻就业情感 53

52 The multifactorial etiology of schizophrenia F1000Prime Reports 2014, 54 6:5

53 环境因素与易感基因相互作用 rs Biol Psychiatry Nov 15;72(10):

54 Disc1 基因的敲除使小鼠表现出精神分裂症症状物体位置识别行为学方法测试新物体认知实验强迫游泳实验高架十字迷宫 Neuron 77, , February 20,

55 调节性 SNP 的富集区域免疫系统与精神分裂症的相关证据 57

56 精神分裂症与天才 DARPP-32: 躁郁症与精神分裂症多巴胺信息传递及整合过程中, 与高创造力及高智的一个关键分子商有明显的关联性画家梵高杰克凯鲁亚克约翰纳什 58

57 应用与展望 2015 年 3 月 NASA 最新的研究项目 : 太空环境对基因的作用骨头质量肌肉质量免疫系统 59

58 THANK YOU 60

59 61

60 多基因对行为表型的影响 62

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Microsoft PowerPoint - NCBA_Cattlemens_College_Darrh_B Introduction to Genetics Darrh Bullock University of Kentucky The Model Trait = Genetics + Environment Genetics Additive Predictable effects that get passed from generation to generation Non-Additive Primarily