Ð¡¶ù¦ÂµØÖÐº£Æ¶Ñª

Size: px

Start display at page:

Download "Ð¡¶ù¦ÂµØÖÐº£Æ¶Ñª"

峰闵
5 years ago
Views:

1 疾病名小儿 β 地中海贫血英文名 pediatric Beta thalassaemia 缩写别名小儿 β- 地贫 ; 小儿 β- 海洋性贫血 ; 小儿 β- 珠蛋白生成障碍贫血 ; 小儿 β- 库利氏贫血 ; 小儿 β- 库利贫血 Mediterranean anemia; 小儿 β- Mediterranean disease ICD 号 D56.1 概述地中海贫血 (Beta thalassaemia)( 简称地贫 ) 又称海洋性贫血 (thalassemia), 据全国医学名词审定委员会规定应称为珠蛋白生成障碍贫血是由于一种或多种珠蛋白肽链合成受阻或完全抑制, 导致 Hb 成分组成异常, 引起慢性溶血性贫血根据不同类型的珠蛋白基因缺失或缺陷, 而引起相应的珠蛋链合成受抑制情况不同, 可将地贫分为 α- 地中海贫血 ;β- 地中海贫血,δ- 地中海贫血 γ- 地中海贫血及少见的 β- 地中海贫血 ; 以前 2 种类型常见各类地中海贫血之间又可互相组合, 可与各种异常 Hb 组合 ( 如 HbE/β 地中海贫血 ), 这一组疾病又称地中海贫血综合征, 均属常染色体不完全显性遗传 β 地中海贫血 (β-mediterranean anemia) 是指 β 链的合成受部分或完全抑制的一组血红蛋白病流行病学从地中海沿岸的意大利希腊马耳他塞浦路斯到东南亚各国均是本病多发区在我国的广东广西海南云南贵州四川及香港等地区常见, 发病率达 10%~14%, 黄河以南至长江流域, 台湾福建及西藏等省 ( 区 ) 均有病例报道患者以汉族为多, 亦可见于回傣壮苗和布衣等少数民族我国 β 地中海贫血发生率 0.67%, 以广东广西云南贵州四川等为高病因 1. 病因 β 珠蛋白基因位于 11 号染色体短臂 1 区 2 带 ( 简记 :11P12), 本病除少数几种为几个核苷酸缺失外, 绝大部分都是点突变 ( 单个核苷酸置换增加或缺失 ) 所致全世界已发现 100 种基因突变类型, 我国有 20 种 ( 表 1) 突变致 β 链合成部分受抑制者称 β 地中海贫血 ; 致 β 链完全受抑制者称

分类根据 β 基因缺陷所产生的杂合子和纯合子的不同, 其临床表现亦有差异, 按照病情轻重的不同, 可将 β 地中海贫血为重型轻型和中间型三种类型

2 β 地中海贫血肽链合成的抑制涉及 δ 链, 称 δβ 海洋性贫血 (δβ 或 δβ ) 染色体上的 2 个等位基因突变点相同者称纯合子 ; 等位基因的突变不同者称双重杂合子 ; 同源的染色体上只有 1 个突变者称杂合子其基因突变特点见表 1 2. 分类根据 β 基因缺陷所产生的杂合子和纯合子的不同, 其临床表现亦有差异, 按照病情轻重的不同, 可将 β 地中海贫血为重型轻型和中间型三种类型各类型临床特征见表 2 (1) 重型 β 地中海贫血 : 重症 β 地中海贫血 β-mediterranean anemia major) 又称库理贫血 (Cooleys anemia), 这是 β 地中海贫血纯合子 β 和 β

3 地中海贫血双重杂合子或 β 地中海贫血纯合子或 δβ 纯合子是我国常见的一种地中海贫血本症患者双亲均为 β- 地贫杂合子, 其子女中获得重症 β- 地贫几率为 25%,50% 为杂合子, 余 25% 为正常 (2) 中间型 β 地中海贫血 : 中间型 β 海洋性贫血 (β-mediterranean anemia intermedia) 包括 :β 基因纯合子某些 β /β 双重杂合子, 非典型 β 地贫杂合子合并 α 地贫血和 δβ 地贫其临床表现介于重型与轻型之间, 特点 : 1 发病年龄较晚 ( 常于 4~5 岁 ) 2 中度贫血,Hb 60~90g/L 3 轻度肝脾肿大 4 外周血涂片红细胞形态与重型类似 5HbF 含量增高,HbA 可稍高正常或降低 6 输血量小或不必输血仍可维持生命 ; 家系调查证实为上述基因传递非典型 β 地贫杂合子 : 指位于 β 珠蛋白基因远侧的启动区域位点控制区 (locus control region,lcr), 这些并非在 β 链上的分子缺陷 ( 非典型 β 地贫基因 ) 与典型的 β 地贫基因组合形成双重杂合子 (3) 轻型 β- 地中海贫血 : 轻型 β- 地中海贫血 (β-mediterranean anemia minor 或 trait) 是 β β 或 δβ 基因, 包括双重突变杂合体 ( 指病变的 β 珠蛋白基因的核苷酸序列上同时有 2 种突变点 ) 的杂合子状态, 如 [TATA box- 28(A G)CDl7(A T)/N] 主要表现为轻度小细胞低色素贫血尤其婴儿期明显, 可有轻度黄疸和脾大发病机制 β- 地贫的许多病理生理和临床表现均与珠蛋白链合成不平衡有关由于 β 链的合成受到抑制, 故 HbA(α β ) 的合成可减少或不存在, 在杂合子, 多余的 α 链与代偿性增多的 δ 链结合, 使 AbA (α δ ) 增加在纯合子由于 β 链的显著减少,α 链相对增加, 多余的 α 链与 γ 链结合, 故 HbF(α γ ) 成为红细胞中主要的 Hb 成分由于 HbF 较 HbA 的氧亲合力高, 在组织中不易释出氧, 故患者常有组织缺氧, 缺氧引起红细胞生成素的大量分泌, 刺激骨髓造血功能, 红骨髓极度扩张, 因而引起一系列骨骼改变

4 由于 α 与 β 链之间的不平衡, 过剩的 α 链可聚合成极不稳定的 α α, 或 α, 易变性沉积于幼红细胞和红细胞中而形成 α 链包涵体, 由于包涵体附着于红细胞膜而使红细胞膜变僵硬, 易受机械性损伤, 在骨髓内破坏而不能全部进入血液循环, 导致无效造血部分含有包涵体的红细胞虽然成熟并释放至外周血, 但这些红细胞通过微循环时, 易被破坏, 使其寿命缩短, 此外, 红细胞的包涵体还影响红细胞的通透性, 进一步使其寿命缩短, 导致溶血性贫血贫血促进肠道对铁的吸收增加 ( 达 80%), 加以铁利用障碍和治疗过程中的反复输血使心肝脾骨髓及皮肤等组织沉积大量的铁, 导致含铁血黄素沉着症, 晚期产生继发性血色病, 心肌和肝功能等遭受损害, 糖尿病和其他内分泌障碍等 ( 图 1) 临床表现患儿出生时无症状, 多于婴儿期发病, 生后 3~6 个月内发病者占 50%, 偶有新生儿期发病者发病年龄愈早, 病情愈重严重的慢性进行性贫血, 需依

5 靠输血维持生命,3~4 周输血 1 次, 随年龄增长日益明显伴骨骼改变, 首先发生于掌骨, 再至长骨肋骨, 最后为颅骨, 形成特殊面容 (Downs 面容 ): 头大额部突起两颧略高鼻梁低陷, 眼距增宽, 眼睑水肿皮肤斑状色素沉着食欲不振, 生长发育停滞, 肝脾日渐肿大, 以脾大明显, 可达盆腔患儿常并发支气管炎或肺炎并发含铁血黄素沉着症时因过多的铁沉着于心肌和其他脏器如肝胰腺等而引起该脏器损害的相应症状, 其中最严重的是心力衰竭和肝纤维化及肝功能衰竭, 是导致患儿死亡的重要原因之一本病如不治疗, 多于 5 岁前死亡并发症可并发黄疸肝脾肿大胆石, 可并发溶血危象水肿腹水贫血骨骼改变, 生长发育停滞, 常并发支气管或肺炎, 并发含铁血黄素沉着症, 造成脏器损害, 并发心力衰竭肝纤维化肝功衰竭等实验室检查 1. 血象 Hb 100~120g/L, 红细胞 < /L, 红细胞大小不等, 呈小细胞低色素性贫血, 中央浅染外周血涂片红细胞异形明显, 可见梨形泪滴状小球形三角形靶形及碎片嗜碱性点彩红细胞, 多嗜性红细胞, 有核红细胞增加 ( 图 2) 网织红细胞增加( 0.1) 白细胞及血小板数增加, 并发脾功能亢进

2. 骨髓象有核红细胞增生极度活跃, 粒红比值倒置, 以中晚幼红细胞为主, 胞体小, 核固缩, 胞浆少偏蓝, 甲基紫染色可见晚幼红细胞含包涵体 ( 仅链沉淀 ) 3. 红细胞盐水渗透性试验红细胞渗透脆性减低,0.3%~0.2% 或更低才完全溶血 4.HbF 测定这是诊断重型 β 珠蛋白生成障碍性贫血的重要依据 HbF 含量轻度升高 (<5%) 或明显增高 (20%~99.

6 2. 骨髓象有核红细胞增生极度活跃, 粒红比值倒置, 以中晚幼红细胞为主, 胞体小, 核固缩, 胞浆少偏蓝, 甲基紫染色可见晚幼红细胞含包涵体 ( 仅链沉淀 ) 3. 红细胞盐水渗透性试验红细胞渗透脆性减低,0.3%~0.2% 或更低才完全溶血 4.HbF 测定这是诊断重型 β 珠蛋白生成障碍性贫血的重要依据 HbF 含量轻度升高 (<5%) 或明显增高 (20%~99.6%);HbA 常降低正常或中度增高, HbA 3.5%~8.0% 5. 肽链分析采用高效液相层析分析法可测定 α β γ δ 肽链的含量,Cooley 贫血时,β/α 比值 <0.1( 正常值为 1.0~1.1) 因本病多为点突变, 故常用 PCR 加 ASO 才能明确突变点, 我国各民族的 β 地贫基因突变情况有一定差异, 南方汉族的突变基因以 CD41-42(-TCTTT) CDL7(A T) IVS-Ⅱ- 654(C T) 和 TATA-box28(A G) 为主, 占 85%~90% 双重杂合子的突变组合可达近 100 种 6. 其他血浆及红细胞内维生素 E 含量显著下降, 与病情呈正相关 ; 超氧阴离子自由基增加

其他辅助检查常规做 X 线 B 超心电图等检查骨骼 X 线检查, 骨髓腔增宽, 皮质变薄和骨质疏松, 颅骨的内外板变薄, 板障加宽和短发样骨刺形成 ( 图 3) 诊断根据临床表现和血液检查特别是 HbF 含量增高及家系调查可确诊, 有条件者可进一步作肽链分析或基因诊断鉴别诊断本病需与以下疾病鉴别 : 1.

7 其他辅助检查常规做 X 线 B 超心电图等检查骨骼 X 线检查, 骨髓腔增宽, 皮质变薄和骨质疏松, 颅骨的内外板变薄, 板障加宽和短发样骨刺形成 ( 图 3) 诊断根据临床表现和血液检查特别是 HbF 含量增高及家系调查可确诊, 有条件者可进一步作肽链分析或基因诊断鉴别诊断本病需与以下疾病鉴别 : 1. 缺铁性贫血需注意与发生于婴儿期重症缺铁性贫血区别 2. 血红蛋白 E 病 HbE/β 海洋性贫血综合征与本病相似, 但前者 Hb 电泳可见 HbE>30% 3. 红细胞 G-6PD 缺乏所致 CNSHA 重型者与重型 β 海洋性贫血临床表现相似但前者感染及氧化性药物可加重贫血, 红细胞 Heinz 小体阳性,HbF 含量正常可鉴别治疗

8 1. 治疗原则轻型地中海贫血不需治疗 ; 中间型 α 地中海贫血应避免感染和用过氧化性药物, 中度贫血伴脾肿大者可做切脾手术中间型 β 地中海贫血一般不输血, 但遇感染, 应激, 手术等情况下, 可适当予浓缩红细胞输注 ; 重型 β 地中海贫血, 高量输血联合除铁治疗是基本的治疗措施 ; 造血干细胞移植 ( 包括骨髓外周血脐血 ) 是根治本病的惟一临床方法, 有条件者应争取尽早行根治手术 2. 输浓缩红细胞 (1) 低量输血 : 单纯的输血或输红细胞最终导致血色病中等量输血疗法, 使血红蛋白维持在 60~70g/L 实践证明, 这种输血方法虽然使重型患者有望摆脱近期死亡的威胁, 但患者的生存质量随年龄增长越来越差相当一部分患者于第 2 个十年内因脏器功能衰竭而死亡 (2) 高量输血 : 1 高量输浓缩红细胞的优点 : 纠正机体缺氧 ; 减少肠道吸收铁 ; 抑制脾肿大 ; 纠正患儿生长发育缓慢状态 2 方法 : 先反复输浓缩红细胞, 使患儿血红蛋白含量达 120~140g/L, 然后每隔 3~4 周 Hb 80~90g/L 时输注浓缩红细胞 10~15ml/kg, 使 Hb 含量维持在 100g/L 以上 3. 铁螯合剂因长期高量输血骨髓红细胞造血旺盛无效红细胞生成以及胃肠道铁吸收的增加, 常导致体内铁超负荷易合并血色病, 损害心肝肾及内分泌器官功能, 当患者体内的铁累积到 20g 以上时, 则可出现明显的中毒表现, 故应予铁螯合剂治疗 1 岁内使用铁螯合剂, 其副作用如骨骼畸形生长抑制的发生率明显升高, 一般主张 2~3 岁后或患儿接受 10~20 次输血后并有铁负荷过重的证据, 血清铁 (SF)>1000μg/L, 血清转铁蛋白完全饱和才开始除铁治疗当前临床广泛使用的是去铁胺 (Deferoxamine,DFO), 剂量 :20~50mg/(kg d), 加注射用水或生理盐水用便携式输液泵每天 ( 或每晚 ) 腹壁皮下注射 8~12h, 每周连用 5~6 天用药前后应作 SF 尿铁的监测若 SF>3000μg/L 或者有铁负荷继发心脏病时, 可予 DFO 50~70mg/(kg d) 持续 24h 静脉滴注使用铁整合剂时加用维生素 C 口服可增加尿中铁的排泄量 1 倍但维生素 C 可将铁从储备部位动员出来并通过氧化代谢间接影响心肌细胞, 故在重度铁负荷时不宜使用大剂量

9 维生素 C, 一般每天口服 100~200mg 在停用 DFO 期间也不应坚持服维生素 C 长期使用 DFO 一般无明显的毒副作用, 注射局部反应皮疹疼痛, 无需停药但铁负荷轻者使用大剂量 DFO 可出现白内障听力丧失长骨生长障碍等, 应引起临床重视 Johon 等对 47 例地贫患者接受 DFO 治疗的毒副作用研究发现,DFO 大剂量与 SF<2000μg/L 是引起 DFO 毒性的两大危险因素, 提出治疗指数 (TI), 即平均每天 DFO 剂量 (mg/kg) 除以血清铁蛋白浓度 (μg/l), 可指导临床给药, 当 TI<0.025 时, 一般无毒性近十年来, 国外一系列新型口服铁螯合剂如 defefipone(l1) 多价阴离子胺 (the poly anionicanine,hbed), 多价氮替代物 (the substituted poly aza compounox TR coll) PIH 等相继问世, 在动物实验中已证实长期服用能有效地降低机体铁负荷, 但只有 L1 试用于人体通过高量输血与除铁治疗可维持患者正常生长发育及达到正常人的生活质量及寿命, 但必须终身承受沉重的经济负担, 可能的输血相关合并症及心理负担 4. 造血干细胞移植 (HSCT) HSCT 是当前临床上根治本病的惟一方法 HSCT 包括骨髓移植 (BMT) 脐血移植(UCBT) 外周血造血干细胞移植(PBSCT) 和宫内造血干细胞移植 (IUSCT) 迄今, 全世界已成功开展 HSCT 1200 例, 其中 BMT 达 1000 余例,PBSCT 10 例,UCBT 约 30 例,IUSCT 2 例研究发现, 重型地贫的 HSCT 有其自身的特点 (1) 受体的选择 : 移植前病者 3 个危险因素评分标准将其分为 3 类 :Ⅰ 类 : 零分,Ⅱ 类 :1~2 分,Ⅲ 类 :3 分危险因素评分 : 1 去铁胺应用史 : A. 0 分为规则使用, 即经 1 次规则输血后 18 个月开始, 每周至少 5 天, 皮下输注持续 8~10h B. 1 分为不规则使用, 未达上述任一标准 2 肝大 : A. 0 分为肝活检无纤维化 B. 1 分为纤维化 BMT 效果顺序为 Ⅰ>Ⅱ>Ⅲ 类 ; 无病存活率分别为 85% 80% 53%, 纤维化及铁负荷是重要危险因素

10 (2) 供体选择 : 1 血缘相关 HLA 全相合的供体 : 同胞 HLA 相合供体 BMT 可治愈 80% 的重型 β 地贫, 但仅 25%~30% 患者可找到 HLA 相合的家系成员供体作者等自 1998 年 1 月国内首例亲属 UCBT 治疗地贫取得成功以来, 至今共完成 HSCT 12 例, 植入率 83.3%,5 年无病存活率 (EFS)58.3% 2 血缘相关 HLA 不全相合 ( 包括同胞双亲 ) 或单倍体相合供体 :Polchi 等报道 18 例患者 BMT 后生存率及无病生存率分别为 58% 和 26%, 排斥率 41%, 总病死率 44% Gaziev 等报道 29 例结果 : 植入率 44.8%; 排斥率 55%, 相关病死率 34% 因此, 找不到 HLA 相合供体, 且无法接受输血及去铁治疗者, 才考虑进行此类移植 3 非血缘相关 (UD) 供体 :Dihi 报道 3 例地贫 UD-BMT:1 例植活,1 例回复地贫状态,1 例死于移植物抗宿主病 (GVHD);Miano 报告 8 例,4 例成功,3 例排斥,1 例死亡发生排斥是此类移植面临的主要问题 2000 年 6 月, 作者等以非血缘相关 UCBT 治疗 1 例重型地贫患儿, 取得了成功, 现患儿已脱地贫状态存活 180 天 IUSCT 近年已有成功报道 1996 年 Touraine 等用胎肝造血干细胞宫内移植治疗 2 例宫内确诊为地贫胎儿,1 例死亡,1 例生下无病生存已达 4 年之久但 Monni 等用父亲骨髓 CD34 细胞经胎儿腹腔注射治疗 1 例胎龄为 10 周的重型 B 地贫胎儿未获成功目前 IUSCT 成功所需单个有核细胞数移植的最佳胎龄植入后的状态等尚需进一步深入研究 5. 脾切除大部分脾栓塞术 (1) 重型 β 地中海贫血 : 1 脾切除指征 : 重型 β 地贫伴脾功能亢进者, 行脾切除能减少对输血的需要量, 并减轻体内铁负荷但切脾仅是姑息疗法, 而且, 切脾面临着发生严重感染等致命并发症的危险, 故脾切除应有严格的指征 : A. 输血量日渐增多, 每年的输血量 >200ml/kg B. 脾功能亢进 : 红细胞破坏增加, 持续的白细胞或血小板减少 C. 巨脾引起压迫症状 D. 一般年龄应在 5 岁以上

11 Maniga 等提出输血商 (TQ) 患者每年每公斤体重的输血量除以同龄维持同一 Hb 水平脾脏正常患者每年每公斤体重的输血商 >1, 可作为临床判断早期脾功能亢进的指标 2 脾大部分栓塞治疗 (PSE): 由于脾脏为重要的免疫器官, 为避免脾切除后继发性免疫功能低下和凶险的感染, 有学者提出脾大部分栓塞治疗 (PSE) 代替脾切除,Politis 等对比了 PSE 与脾切除术后 5 年的追踪随访资料, 结果显示两组病人输血量较前都有减少, 但 PSE 组血中 IgM 浓度明显高于脾切除组, 且感染的发生率也明显低于后者但有资料显示 PSE 对中间型 β 地贫效果较满意, 对重型 β 地贫的疗效不满意, 可能与重型 β 地贫粗大颗粒的红细胞包涵体主要在骨髓破坏有关以上 2 种手术后均可导致肝脏代偿性溶血, 引起明显肝大纤维化加重 (2) 中间型仅地中海贫血 (HbH) 病 : 中度 / 重度贫血 (Hb<80g/L) 无黄疸的 HbH 患病者, 行切脾术疗效极佳, 可使 Hb 上升至 90~110g/L, 若术前 Hb> 80g/L 或慢性溶血性黄疸者, 切脾常无效 6. 基因治疗从分子水平上纠正致病基因的表达, 即基因治疗其途径有 2: (1) 将正常的 β 珠蛋白的基因导入患者的造血干细胞, 以纠正 β 地贫的遗传缺陷必须解决以下 3 个难题 : 1 转移的外源珠蛋白基因能在细胞和整体达到高度表达 2 必须分离纯化获得用于基因传导的人类造血干细胞 3α 基因与 β 基因之间表达协同一致性此外, 转导的外源性基因必须随珠蛋白基因系统在个体发育过程中适时表达仍处于实验研究阶段 (2) 采用某些药物调节珠蛋白基因的表达 : 采用某些药物调节珠蛋白基因的表达以平衡 α β 珠蛋白的肽链水平目前临床应用以调节珠蛋白基因表达的药物有白消安 ( 马利兰 ), 羟基脲, 丁酸盐, 阿糖胞苷 (Ara-C), 红细胞生成素 (Epo) 和异烟肼 ( 雷米封 ) 等其中羟基脲 (Hu) 应用及实验研究较多羟基脲 (Hu) 是一种低毒和可有效增加 γ 珠蛋白链和 β 珠蛋白链合成, 从而导致血液学和临床症状明显改善, 羟基脲 (Hu) 治疗的剂量及方法 : 15 天疗法 :50mg/(kg d) 5 天为 1 个疗程

12 210~30mg/(kg d), 连用 3 周为 1 个疗程, 或 25~50mg/(kg d) 5~7 天为 1 个疗程 3 有学者采用 15~20mg/(kg d) 连续用药方法主要对某些 β 地贫基因缺陷类型有效 : A.-28/654-2 或 -28/41-42 双重杂合子,β-28 纯合子 B.IVS C T 突变中间型 β- 地贫 C.HbE/β-28 双重杂合子 5~7 天显效,Hb 上升水平 20~45g/L 中间型效果明显, 重症者一般用药初期效果明显, 随治疗时间延长, 效果渐差人们正对这种药物调控基因的机制深入研究, 从而加深对珠蛋白基因表达的遗传调控的认识预后 β- 地中海贫血重型并发症常是导致患儿死亡的重要原因, 如不治疗, 多于 5 岁前死亡中间型和轻型地中海贫血正确处理可长期存活预防积极开展优生优育工作, 以减少 / 控制地中海贫血基因的遗传 1. 婚前地中海贫血筛查, 避免轻型地中海贫血患者联婚, 可明显降低重型 / 中间型地贫患者出生的机会 2. 推广产前诊断技术, 对父母双方或一方地贫基因携带者, 孕 4 个月时, 采集胎儿绒毛羊水细胞或脐血, 获得基因组 DNA 以聚合酶链反应 (PCR) 技术对高危胎儿进行产前诊断, 重型 / 中间型患儿应终止妊娠

Ð¡¶ù¦Á-µØÖÐº£Æ¶Ñª

Ð¡¶ù¦Á-µØÖÐº£Æ¶Ñª 疾病名小儿 α- 地中海贫血英文名 pediatric alpha thalassaemia 缩写别名小儿 α- 地贫 ; 小儿 α- 海洋性贫血 ; 小儿 α- 珠蛋白生成障碍贫血 ; 小儿 α- 库利氏贫血 ; 小儿 α- 库利贫血 Mediterranean anemia; 小儿 α- Mediterranean disease ICD 号 D56.0 概述地中海贫血 (alpha