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甸曹
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1 疾病名珠蛋白生成障碍性贫血英文名 thalassemia 缩写别名 Hediterranean anemia; 地中海贫血 ; 海洋性贫血 ; 库利氏贫血 ICD 号 D64.8 概述珠蛋白生成障碍性贫血 ( 又称地中海贫血 ) 是由于血红蛋白的珠白肽链合成障碍或速率降低, 血红蛋白产量减少所引起的一组遗传性溶血性贫血由于珠蛋白基因畸变的多样性, 本组疾病不仅有多种类型, 而且临床表现不一, 轻者终生无症状, 重者胎死宫内或早年夭亡, 中间型则介于二者之间幼年发生溶血性贫血肝脾肿大骨骼改变是本病的主要临床表现 ; 红细胞呈小细胞低色素性和形态异常, 血红蛋白电泳出现异常条带或 HbF 异常增高, 是本病的主要实验室常规检查发现根据家族遗传史临床表现血象和血红蛋白电泳, 对重型和中间型地中海贫血即可作出临床诊断但要详细分型, 或对少见类型类型重叠轻型或极轻型地中海贫血作出诊断, 则要运用遗传学分子生物学方法检测, 才能确定由于本组疾病是遗传缺陷所致, 故缺乏有效药物治疗, 临床主要采用支持疗法异基因造血干细胞移植是目前根治本病的惟一方法珠蛋白生成障碍性贫血原名地中海贫血海洋性贫血, 因早年发现的病例多属地中海沿岸民族的缘故流行病学本病广泛分布于世界许多地区, 东南亚即高发地区之一我国广东广西四川较多见, 长江以南各省区有散发病例, 北方则少见病因 1.α 珠蛋白生成障碍性能超群贫血正常人自父母双方各继承 2 个 α 珠蛋白基因 (αα/αα), 合成足够的 α 珠蛋白链若自父母继承一个或一个以上有缺陷的 α 基因, 则导致 α 珠蛋白生成障碍性贫血, 临床表现的严重程度取决于异常 α 基因的数目若一个基因异常 (α-/αα) 患者无血液学异常表现 : 若 2 个 α 基因异常 (α-/α- 或 -/αα), 红细胞呈小细胞低色素性改变, 无显著性溶血和贫血 ; 若 3 个 α 基因异常 (-/α-), 有代偿性溶血性贫血表

2 现, 如血红蛋白 H 病 ; 若 4 个 α 基因异常, 无 α 珠蛋白链生成, 导致胎儿水肿综合征 (Hb Barts) 2.β 珠蛋白生成障碍性贫血正常人自父母双方各继承一个正常 β 珠蛋白基因, 合成正常量的 β 珠蛋白链若自父母继承了异常 β 基因, 则导致本病自父母一方继承一个异常 β 基因, 从另一方继承一个正常 β 基因, 患者则为杂合子, 即 β 珠蛋白生成障碍性贫血, 有约半量 β 链合成, 病情减轻若自父母双方各继承一个异常 β 基因, 则患者为纯合子, 即 β 珠蛋白生成障碍性贫血, 没有或极少 β 链生成, 病情严重发病机制 1.α 珠蛋白生成障碍性贫血引起本病的基因异常多数是基因缺失,α 基因缺失数目多少与 α 珠蛋白链缺乏程度及临床表现严重性平行但少数患者并无 α 基因缺失, 而是由于 α 基因发生点突变或数个碱基缺失, 影响了 RNA 加工 mrna 翻译或导致合成的 α 珠蛋白链不稳定, 最终引起 α 珠蛋白链缺乏当 α 珠蛋白链缺乏时, 没有足够的 α 珠蛋白链与 β 链配对形成 HbA, 剩余的 β 链形成 HbH(β ), 而 β 亲氧力过高, 不宜运输氧, 且不稳定, 发生沉淀, 形成包涵体, 引起溶血当 α 链完全缺如时, 胎儿期无 HbF(α γ ) 形成, 仅有 Hb Barts(γ ), 而 γ 有极高亲氧力, 不能向组织释放足够氧, 以致胎儿缺氧而死胎儿水肿综合征 : 胎儿父母均为正常 α 基因和 α 基因的杂合子, 即父母双方均为 (--/αα), 胎儿不幸继承了父母双方的 α 基因, 即 4 个 α 基因均缺失, 无 α 链生成正常胎儿 HbF(α γ ) 缺如, 而 γ 链自行聚合形成 Hb Barts(γ ) Hb Barts 的氧亲和力高, 向组织释放氧很少, 导致胎儿窒息死亡本病胎儿大多在妊娠 30~40 周时成为死胎而流产或早产后数小时而死亡血红蛋白 H 病 : 患者父母中一方是 α 珠蛋白生成障碍性贫血性状 (-- /αα), 另一方是 α 珠蛋白生成障碍性贫血性状 (αα/-α), 患者自父母双方继承了异常 α 基因 (-/-α) 导致了血红蛋白 H 病本病患者仅能生成少量 α 珠蛋白链,α/β 链合成比例约为 0.3( 正常比例应为 1.0) 由于 α 链不足, 无 α 链配对的 β 链自行聚合成 β 四聚体, 即 HbH HbH 不仅氧亲和力高, 向组

3 织释放氧少, 而且不稳定, 易在红细胞内发生沉淀形成 HbH 包涵体, 导致红细胞在脾内破坏 2.β 珠蛋白生成障碍性贫血本病的分子病理相当复杂, 已知有 50 种以上的 β 基因突变可导致本病这些基因突变大致可划分为 5 类 :1 基因片段缺失, 导致 β 链合成缺如 ;2 转录突变, 单一碱基的点突变发生在 β 基因转录调控区内, 降低 β 基因的转录, 导致 β 链合成不足 ;3 加工突变, 即点突变发生在影响 mrna 加工形成的区域, 导致 β 链合成缺如或不足 ;4 终止密码突变, 点突变发生在翻译终止密码上, 形成异常 mrna, 导致 β 链合成缺如 ;5 移码突变, 一个或数个 ( 非 3 个或 3 的倍数 ) 碱基的缺失或插入, 使 β 基因碱基排列发生框架移位, 导致 β 链合成缺如由于 β 链的不足或缺失, 未能与 β 链配对的 α 链是不稳定的, 会发生沉淀, 在红细胞内形成 α 链包涵体, 导致红细胞在骨髓内或脾脏内破坏本病的 HbA(α β ) 减少而 HbF(α γ ) HbA (α δ ) 增多 HbF 增多的机制可能是会 HbF 的红细胞 ( 称 F 细胞 ) 寿命较长缘故,HbA 增多的机制一是 HbA 相对减少, 二是 β 基因突变使相邻的 δ 基因表达增高缘故临床表现 1.α 球蛋白生成障碍性贫血出生时即可贫血, 临床表现为轻 ~ 中度的慢性贫血, 伴有黄疸肝脾肿大继发感染服用氧化剂药物可加重 HbH 的不稳定性而促发溶血合并妊娠可加重贫血患者的发育一般不受影响, 骨骼改变也不明显 2. 纯合子 (β ) 球蛋白生成障碍性贫血患儿出生时正常, 出生数月后, HbF 逐渐被 HbA(α β ) 替代, 患儿出现贫血, 呈进行性加重, 可有发热纳差腹泻黄疸肝脾逐渐肿大 3~4 岁时, 表现生长发育迟缓, 精神萎靡, 面无表情, 体弱无力骨髓造血代偿性增生使骨髓腔变宽骨皮质变薄, 导致患儿额部顶部隆起, 头颅增大, 面颊隆起, 鼻梁塌陷, 上颌及牙齿前突, 形成特殊面容患者发生下肢慢性溃疡发病愈早, 症状愈重 3. 杂合子 (β ) 珠蛋白生成障碍性贫血此类患者又称静止型或微型 β 珠蛋白生成障碍性贫血, 因为大多数患者无贫血或其他症状, 多在普查家系调查或合并其他疾病进行检查时发现查血或可发现少数靶形红细胞红细胞渗

4 透脆性轻度降低 HbA 轻度增多少数患者可有贫血, 尤其当合并妊娠或继发感染时, 表现为轻度至中度贫血, 可出现黄疸轻度脾大并发症巨脾可致功能亢进而引起继发感染和出血易发生感染成为常见死亡原因严重贫血需长期反复输血, 势必引起继发性血色病, 导致心肌损害以及性幼稚症甲状腺功能减低肾上腺功能不全糖尿病等内分泌功能障碍心肌损害为另一常见死亡原因实验室检查 1.α 球蛋白生成障碍性贫血 (1) 外周血 : 贫血多为轻 ~ 中度 (Hb 50~100g/L) 红细胞呈低色素性, 可见靶形红细胞用煌焦油蓝染色, 红细胞内 HbH 包涵体呈灰蓝色圆形颗粒状 (2) Cγ 标记法测定红细胞半衰期显示红细胞寿命显著缩短 (3) 血清胆红素轻度增多 : 间接胆红素为主 (4) 骨髓象示红系显著增生 : 染色后可见红细胞内 HbH 包涵体 (5) 血红蛋白电泳分析 HbH 占 5%~40%,HbA 减至 1%~2%,HbF( 包括微量 : Hb Basts)<3%, 其余为 HbA 2. 纯合子 (β ) 珠球蛋白生成障碍性贫血 (1) 外周血 : 贫血多为重度 (Hb<50g/L) 红细胞大小不均呈低色素性, 可见靶形红细胞嗜碱性点彩红细胞及异形红细胞 (2) 红细胞渗透脆性显著降低 : 当氯化钠浓度降至 0.14% 时, 溶血尚不完全有核红细胞泪滴状红细胞及 α 链包涵体的红细胞, 白细胞及血小板计数一般正常, (3) 外周红细胞和骨髓中幼红细胞经甲紫或煌焦油蓝染色后, 可见呈颗粒状或粗糙不规则状的 α 链包涵体 (4) 骨髓象呈增生活跃状态 : 红系显著增多, 铁染色显示含铁血黄素颗粒如铁粒幼细胞增多 (5) 血清间接胆红素游离血红蛋白常增高 : 尿中尿胆原及尿胆素增多 (6) 红细胞半衰期测定显示寿命明显缩短

5 血红蛋白电泳或碱变性实验见 HbF 显著增高, 大多占血红蛋白的 60%~ 90%, 少数低于 30% HbA 可正常, 减少或轻度增加 HbA 缺如 ( 纯合子 ) 或少量 ( 双杂合子 ),β 链与 α 链合成比率为 0~ 杂合子 (β ) 珠蛋白生成障碍性贫血贫血属低色素性, 红细胞大小不等, 嗜碱性点彩细胞增多, 靶形红细胞多少不一红细胞渗透脆性降低骨髓象示红系增生显著, 铁染色显示铁粒幼细胞增多红细胞半衰期测定显示寿命正常或轻度缩短放射性铁动力学研究可发现血浆铁转换率高, 而循环血液中红细胞组合的放射性铁低, 表明有骨髓内红细胞无效生成血红蛋白电泳示 HbA 增高 (3%~8%),HbF 正常或轻度增高, 一般不超过 5% 其他辅助检查纯合子 (β ) 珠球蛋白生成障碍性贫血,X 线检查显示骨质疏松, 骨皮质变薄, 骨髓腔变宽, 骨小梁条纹清晰呈辐射直立毛发样排列, 可有病理性骨折诊断 1.α 珠蛋白生成障碍性贫血根据慢性溶血性贫血红细胞内包涵体血红蛋白电泳出现 HbH 带, 可以诊断肯定若能测定珠蛋白链合成比率, 证实 α/β 链合成比率为 0.3~0.6, 而非正常比率 1.0, 则可进一步确诊近年来采用 α 珠蛋白基因探针杂交技术可准确地检测出 α 基因异常 (--/-α), 做出基因诊断家系调查可发现患者父母分别为 α 和 α 珠蛋白生成障碍性贫血性状 2. 纯合子 (β ) 珠蛋白生成障碍性贫血根据幼年发病严重溶血性贫血发育不良肝脾肿大特异骨骼 X 线征象血红蛋白电泳示 HbF>30% 诸特点, 临床诊断不难家系调查 α 与 β 链合成比率测定及基因分析可进一步确诊目前采用聚合酶链反应合并寡聚核苷酸探针杂交方法, 或聚合酶链反应合并限制性内切酶酶切方法, 进行基因分析和产前基因诊断 3. 杂合子 (β ) 珠蛋白生成障碍性贫血患者父母中有一方为 β 珠蛋白生成障碍性贫血, 患者无临床症状或轻度贫血, 红细胞大小不均或有靶形红细胞, 渗透脆性降低,HbA 增高而 HbF 正常或轻度增多, 符合上述表现者可诊断为杂合子 (β ) 珠蛋白生成障碍性贫血应特别注意本病与单纯缺铁性贫血鉴别 α/β 合成比率测定可进一步明确诊断采用 PCR 结合寡聚核苷酸探针斑

6 点杂交法, 或 PCR 结合限制性内切酶酶切方法, 可以作出基因诊断及产前基因诊断鉴别诊断目前暂无相关资料治疗 1.α 珠蛋白生成障碍性贫血多数患者在病情稳定时不需要治疗, 当贫血加重时, 应注意排除诱发因素如感染服用氧化剂药物 ( 磺胺类亚硝酸盐类氯喹等 ), 必要时给予输浓缩红细胞对严重贫血及巨脾肝功能亢进者, 可行脾切除术因脾是本病红细胞破坏场所, 故手术效果较好 2. 纯合子 (β ) 珠蛋白生成障碍性贫血主要治疗措施是输红细胞防止感染防止继发性血色病及脾切除手术这些治疗措施可以取得改善临床症状提高生存质量延长生命的效果, 而不能根治本病对有 HLA( 人类白细胞抗原 ) 相合骨髓供者难以接受输血治疗的患者, 可以施行异基因骨髓移植诱导 HbF 合成增加及基因治疗目前尚处于临床试用或研究阶段输红细胞是治疗本病的主要措施, 最好输入洗涤红细胞以避免输血反应输红细胞使患儿血红蛋白维持在 100g/L 以上, 保证其身心发育基本正常, 避免幼年夭折这种高输血疗法并不一定促使血色病提前发生, 这是因为纠正贫血和组织缺氧后, 从胃肠道吸收铁显著减少的缘故然而长期反复输血终究会发生铁负荷过重引起血色病应用铁螫合剂, 如去铁胺 ( 去铁敏,deferoxanine) 肌内注射或静脉滴注, 可延缓血色病的发生患儿贫血严重时易发生感染, 应积极防治当巨脾影响患者行动或胃肠功能时, 特别是发生脾功能亢进时, 可行脾切除术, 但手术至少应等至 6~7 岁后进行 3. 杂合子 (β ) 珠蛋白生成障碍性贫血一般不需治疗, 当有并发症加重贫血时, 可予输血并控制并发症若有脾功能亢进, 可考虑脾切除手术治疗预后 1.α 珠球蛋白生成障碍性贫血预后较好, 患者多可生存至老年 2. 纯合子 (β ) 珠球蛋白生成障碍性贫血若缺乏良好输血及其他治疗条件者, 患儿因严重贫血继发感染而幼年夭折即使有输血及治疗条件, 患者大都在 15~25 岁之间死亡继发性血色病引起心力衰竭是死亡的主要原因预防

7 在婚配方面, 应向患者提出医学建议防止下一代发生纯合子 β 珠蛋白生成障碍性贫血在夫妻均为杂合子 β 珠蛋白生成障碍性贫血, 应对胎儿进行产前基因诊断, 避免纯合子 β 珠蛋白生成障碍性贫血患儿的出生鉴于本病缺少根治疗法, 预后不良, 故应提倡阳性家族史者进行婚前检查和胎儿产前基因诊断, 避免纯合子 β 珠蛋白生成障碍性贫血患儿出生

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