1 基因治疗 --- 潜在的主题投资 在美国生物技术领域, 当前投资的热点主要是癌症免疫疗法 基因测序 与基因治疗 其中前两项在国内相关的报告中已经有详细的介绍, 并在 A 股市场出现了主题投资的机会 但基因治疗的行业动态却鲜有跟踪 本报告对 基因治疗在海外的行业进展进行简单介绍, 帮助投资者把握潜

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1 2015 年 3 月 13 日 医药生物 基因治疗 : 美国生物技术投资的风口 行业动态 当前美国生物技术领域投资的热点是癌症免疫疗法 基因测序和基因治疗 其中前两项在国内相关的报告中已经有详细的介绍, 但基因治疗行业动态 却鲜有跟踪 本报告简单介绍基因治疗行业在海外的进展 基因治疗技术基本成熟 自 2006 年以来, 基因治疗在科研领域取得很 多进展, 重要成果均发表在国际顶级期刊上, 该技术逐渐成熟并受到学术界的认可 从临床实验的统计来看, 基因治疗的安全性和有效性有了很大的进步, 且适用范围也从早期的单基因遗传疾病扩展到癌症 心血管等重 大治疗领域 基因治疗受到 FDA EMA 等监管机构青睐 美国 FDA 下属的生物制品 评价与研究中心在 年分别授予三个在研基因治疗药物 突破性疗法 资格 该资格是一个快速通道, 能够帮助在研药物获得优先审评并加速批准 欧盟 EMA 则于 2012 年率先批准了基因治疗 Glybera 上市销 售, 使之成为第一个在西方国家被批准上市的基因治疗产品 分析师 江维娜 (( 执业证书编号 :S ) jiangwn@ebscn.com 联系人 万明亮 wanmingliang@ebscn.com 基因治疗公司受欧美投资者热捧 自 2013 年以来, 基因治疗研发型公 司融资额超过 6 亿美元, 包括 IPO VC 直投等方式 同时,Celgene Bayer Pfizer Sanofi 等大药厂也通过合作研发或者市场权利买断等方式 向基因治疗领域投资 在美股 IPO 的 5 家基因治疗研发型公司, 上市至今的股价涨幅在 53% - 595% 之间 显示出基因治疗概念是当前美国生物技术领域投资的热点 关注基因治疗未来在 A 股市场的主题性投资机会 基因治疗在海外受到学术界 监管机构和投资者的三重认可, 该项技术市场前景广阔 尤其是 基因测序在临床上的广泛应用有望成为基因治疗市场成熟的催化剂 目前我国上市公司中还没有基因治疗相关概念股 但随着相关技术与市场在海外的逐渐成熟, 我们认为基因治疗相关概念迟早会登陆 A 股市场, 希望投 资者关注相关的主题投资机会 关注在美股的基因治疗标的 基因治疗在美股的上市标的有 BLUE QURE CLDN AGTC 和 AAVL BLUE 是基因治疗领域的龙头公司 其针对 β 地中海贫血症的在研产品市场潜力大, 且被 FDA 授予 突破性疗法 资格 产品有望在 3-5 年内贡献业绩 QURE 的 Glybera 是西方国家第一 个获得上市批准的基因治疗产品, 将于 2015 年开始贡献业绩 CLDN 专注于将基因疗法运用于晚期心衰患者 在研产品 MYDICAR 获得 FDA 突 破性疗法 资格 AGTC 致力于运用基因疗法治疗罕见的眼科遗传病 公司针对 5 种不同眼科疾病进行基因疗法研发, 有望成为眼科基因治疗专家 AAVL 专注于湿性眼底黄斑病变及其预防的基因疗法的研发 这些公司均 处于临床研发阶段, 从分散风险的角度, 推荐投资者进行组合配置 风险提示 : 临床研发失败 ; 产品上市后销售不达预期 敬请参阅最后一页特别声明 -1- 证券研究报告

2 1 基因治疗 --- 潜在的主题投资 在美国生物技术领域, 当前投资的热点主要是癌症免疫疗法 基因测序 与基因治疗 其中前两项在国内相关的报告中已经有详细的介绍, 并在 A 股市场出现了主题投资的机会 但基因治疗的行业动态却鲜有跟踪 本报告对 基因治疗在海外的行业进展进行简单介绍, 帮助投资者把握潜在的主题投资机会 2 进展一 : 技术逐渐成熟, 受学术界认可 基因治疗的概念在 1972 年由 Fridemann 和 Roblin 首先提出,80 年代病 毒载体技术得到发展以后, 基因治疗在 90 年代进入临床实验阶段 但早期的治疗方案仅限于罕见的单基因突变遗传病, 且研究者对基因治疗的副作用认识不足, 研究进展相对缓慢 尤其是在 1999 年, 患者 Andrew Gobea 死 于基因治疗的临床实验引发了 FDA 对该疗法从技术角度和伦理学角度进行重新评估, 使得大部分研究者和投资者离开了基因治疗领域 但相关技术的 进步并没有因此而中断 尤其是在 2006 年以后, 基因治疗在科研领域取得很大进展, 重要成果均发表在国际顶级期刊上, 基因治疗逐渐被学术界所重新认可 表 1: 基因治疗技术发展简史 时间相关疾病介绍 1972 Friedmann 和 Roblin 首先提出了基因治疗的概念 (1) 1984 病毒载体技术得到发展, 为基因治疗的临床应用铺平了道路 (2) 1990 伴腺苷脱氢酶 (ADA) 缺乏的重度联合免疫 FDA 批准的第一例基因治疗的临床试验 患病的的四岁小女孩 Ashanti 缺陷病 (SCID) DeSilva 接受基因治疗并获得良好疗效 (3) 1992 ADA-SCID 意大利医生 Claudio Bordignon 使用基因治疗对两个病人进行治疗, 疗效稳定而持久 (4) 1993 SCID Andrew Gobea 一出生就患有重度联合免疫缺陷, 并在出生后 4 天接受基因治疗, 是世界上首例接受基因治疗的婴儿 1999 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺失症 (OTC-Deficiency) 患者 Jesse Gelsinger 接受基因治疗临床试验四天后, 死于病毒载体引发的大规模免疫反应所导致的器官衰竭 FDA 在深入调查后, 暂停了一系列基因治疗的临床试验, 并对该疗法从技术角度和伦理学角度进行重新评估 2002 镰刀形细胞贫血症 (Sickle-cell disease) 美国 MIT 研究者将基因治疗应用于患有镰刀形细胞贫血症的转基因小鼠获得成功 (5) 2003 癌症 中国 CFDA 批准基于肿瘤抑制基因 P53 的基因治疗药物 今又生 上市 由美国公司 Introgen 开发的类似药物在 2008 年被证明无效, 未通过 FDA 批准 2006 慢性肉芽肿病 (chronic granulomatous disease) 德国的研究小组将基因治疗首次用于骨髓相关疾病 (6) 意大利的研究小组发现 MicroRNA 可以有效抑制新转入基因的非特异性表达 该研究有望解决患者在基因治疗后产生超过敏反应的副作用 (7) 黑色素瘤 (Metastatic melanoma) 美国国立癌症研究所 (NCI) 的研究团队首次将基因治疗应用于癌症治疗 (8) HIV 美国 UPenn 的研究团队首次将基因治疗应用于艾滋病治疗 2007 先天性黑蒙症 (Leber's Congenital Amaurosis) 欧洲最大的眼科中心 Moorfields Eye Hospital 与 University College London 合作首次将基因治疗应用于遗传性眼科疾病 (9) 2009 肾上腺脑白质退化症 (adrenoleukodystrophy) 法国的研究小组使用基因治疗对两个肾上腺脑白质退化症患者进行治疗, 取得良好的效果 (10) 2010 β 地中海贫血症 (β-thalassaemia) 由法国学者 Philippe Leboulch 领导的研究小组运用基因疗法治愈了 1 位 β 地 敬请参阅最后一页特别声明 -2- 证券研究报告

3 中海贫血症患者 (11) 2011 慢性淋巴细胞白血病 (chronic lymphocytic UPenn 的研究团队使用基因治疗的方法对患者的 T 细胞进行改造, 使其可以 leukemia) 攻击患者体内的癌症细胞 该项研究在 2013 年公布结果, 参加治疗的 59 名 患者中,26 人的癌症得到清除 2012 脂蛋白脂肪酶缺乏症 (Lipoprotein Lipase UniQure 公司用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症 de 基因疗法 Glybera 在欧盟被 Deficiency) 批准上市 Glybera 成为第一个被西方国家监管机构批准的基因疗法 2014 HIV UPenn 学者使用基因疗法对 HIV 患者治疗取得阶段性成果 (12) 遗传性视网膜营养不良 (inherited retinal dystrophies) 美国生物公司 Spark Therapeutics 在研基因治疗药物 SPK-PRE65 获得 FDA 授予的 突破性治疗药物 资格 SPK-PRE65 处于 III 期临床阶段, 有望于 15 年底完成三期临床实验 慢性心力衰竭 (chronic heart failure) 美国生物公司 Celladon 在研的基因疗法 CYDICAR 获得 FDA 授予的 突破性治疗药物资格 CYDICAR 处于 II 期临床阶段, 实验结果有望于 2015 年中期披露 2015 β 地中海贫血症 (β-thalassaemia) 美国生物公司 BlueBird Bio 在研基因治疗药物 LentiGlobin BB305 获得 FDA 授予 突破性治疗药物 资格 LentiGlobin 处于早期临床实验资料来源 : 1. Gene therapy for human genetic disease? Science Mar 3;175(4025): Construction and applications of a highly transmissible murine retrovirus shuttle vector. Cell (3): T Lymphocyte-Directed Gene Therapy for ADA SCID: Initial Trial Results After 4 Years. Science 20 October 1995: Vol. 270 no pp Gene therapy in peripheral blood lymphocytes and bone marrow for ADA- immunodeficient patients. Science Oct 20;270(5235): Correction of Sickle Cell Disease in Transgenic Mouse Models by Gene Therapy. Science 14 December 2001: Vol. 294 no pp Correction of X-linked chronic granulomatous disease by gene therapy, augmented by insertional activation of MDS1-EVI1, PRDM16 or SETBP1. Nat Med Apr;12(4): Epub 2006 Apr Endogenous microrna regulation suppresses transgene expression in hematopoietic lineages and enables stable gene transfer. Nature Medicine 12, (2006) 8. Cancer Regression in Patients After Transfer of Genetically Engineered Lymphocytes. Science Oct 6; 314(5796): Safety and Efficacy of Gene Transfer for Leber's Congenital Amaurosis. New England Journal of Medicine, vol. 358, no. 21, pp , Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy with a Lentiviral Vector in X-Linked Adrenoleukodystrophy. Science 6 November 2009: Vol. 326 no pp Transfusion independence and HMGA2 activation after gene therapy of human β-thalassaemia. Nature Sep 16; 467(7313): Gene Editing of CCR5 in Autologous CD4 T Cells of Persons Infected with HIV. N Engl J Med 2014; 370: 从当前临床实验的统计数据来看, 基因治疗的安全性和有效性是有保证 的 截至 2014 年 6 月, 全球正在进行的基因治疗的临床实验共 2,076 例, 其中已经完成 I 期安全性测试的临床实验 843 例, 完成 II 期安全性 + 有效性测试的临床实验 95 例 且大部分临床实验在监管严格的北美与欧洲进行 因此, 基因治疗技术整体上是靠谱的 敬请参阅最后一页特别声明 -3- 证券研究报告

4 图 1: 基因治疗临床实验各阶段统计 ( 截止 06/2014) 图 2: 基因治疗临床实验地域统计 ( 截止 06/2014) 3.6% 0.1% 0.1% 1.0% I 期 (n=1230,59.2%) 1.6% 0.3% 3.9% 4.7% 16.7% I/II 期 (n=400,19.3%) II 期 (n=346,16.7%) 北美 (n=1339,64.5%) 欧洲 (n=520,25.0%) 19.3% 59.2% II/III 期 (n=20,1.0%) III 期 (n=75,3.6%) 25.0% 64.5% 亚洲 (n=97,4.7%) 澳洲 (n=34,1.6%) 非洲 (n=6,0.3%) IV 期 (n=2,0.1%) 多国家 (n=80,3.9%) 其他 (n=3,0.1%) 资料来源 :Journal of Gene Medicine 资料来源 :Journal of Gene Medicine 同时, 从临床实验的的适应症角度来看, 基因治疗也从早期仅针对罕见的单基因遗传疾病扩展到癌症 心血管疾病等市场容量较大的治疗领域, 进 一步增强了我们对该项技术市场前景的看好 图 3: 基因治疗临床实验适应症统计 0.7% 9.1% 1.8% 1.8% 1.6% 癌症 (n=1331,64.1%) 心血管疾病 (n=162,7.8%) 基因标记 (n=50,2.4%) 8.2% 正常个体 (n=53,2.6%) 2.6% 2.4% 7.8% 64.1% 传染性疾病 (n=170,8.2%) 炎症 (n=14,0.7%) 单基因疾病 (n=188,9.1%) 神经系统疾病 (n=37,1.8%) 眼部疾病 (n=33,1.6%) 其他 (n=38,1.8%) 资料来源 :Journal of Gene Medicine 3 进展二 : 创新性疗法, 受监管机构青睐 美国 FDA 虽然至今为止还没有批准一项基因治疗的产品上市销售, 但在其生物制品评价与研究中心 (the Center for Biologics Evaluation and Research, CBER) 下成立了细胞 组织和基因治疗办公室 (the Office of Cellular, Tissue and Gene Therapies, OCTGT), 专门负责相关产品的审查 并且成立细胞 组织和基因疗法顾问委员会 (the Cellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Committee, CTGTAC), 帮助指导相关的产品的评估 年,Calledon Spark Therapeutics Bluebird Bio 在研产品 MYDICAR SPK-RPE65 和 LentiGlobin 分别获得 FDA 授予的突破性疗法资格 突破性疗法资格 (breakthrough therapy designation) 旨在加速开发及 敬请参阅最后一页特别声明 -4- 证券研究报告

5 审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药 作为继快速通道 加速批准 优 先审评以后美国 FDA 的又一个新药评审通道, 获得 突破性药物 认证的药物开发能得到包括 FDA 高层官员在内的更加密切的指导, 保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择 根据公开数据,FDA 的生物制品评价与研究 中心目前只给予 9 个在研产品 突破性疗法 资格 基因治疗是获得该资格最多的领域之一, 未来 3-5 年内有望看到多个基因治疗的药物上市 表 2:CBER 授予 突破性药物 资格的情况 时间 申请数 授予 否决 07/ / / / / / / / 资料来源 :FDA 网站 欧盟 EMA 对基因治疗也持相当的肯定态度 首先在欧盟开展的基因治疗的临床实验多达 520 个, 仅次于北美 其次,EMA 于 2012 年批准了 Uniqure 公司用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症 (Lipoprotein Lipase Deficiency) 的产品 Glybera 在欧盟上市销售, 使 Glybera 成为第一个被批准在西方国家上市销 售基因治疗产品 欧美监管机构友好的态度将加速基因治疗产品的上市, 促进市场的成熟 4 进展三 : 市场前景好, 受欧美投资者热捧 从事基因治疗研发的公司自 2013 年以来即受到欧美资本市场的追捧 预 计基因治疗技术至今的融资额度超过 6 亿美元, 其中包括 IPO VC 直投等方式 同时,Celgene Bayer Pfizer Sanofi 等大药厂也通过合作研发或者市场权利买断等方式向基因治疗领域投资 表 3: 主要基因治疗公司的融资情况 公司 主要产品治疗领域 融资额度 ( 百万美元 ) 融资方式 Bluebird Bio β 地中海贫血症 116 IPO Celladon 慢性心力衰竭 51 IPO Uniqure 脂蛋白脂肪酶缺乏症 92 IPO Avalanche Biotechnologies 老年黄斑变性 102 IPO Applied Genetic Technologies 遗传性眼科疾病 50 IPO Gensight Biologics 遗传性眼科疾病 41 VC Audentes Therapeutics X 染色体连锁肌小管病变 30 VC Spark Therapeutics 遗传性视网膜营养不良 50 VC Dimension Therapeutics 血友病 >10 VC Juno Therapeutics 癌症 120 VC Voyager Therapeutics 帕金森 45 VC Nightstarx 遗传性视网膜营养不良 20 VC 资料来源 :Forbes.com "Gene Therapy's Big Comeback" 敬请参阅最后一页特别声明 -5- 证券研究报告

6 表 4: 大型制药企业与基因治疗研发公司的合作情况 出资方合作方合作领域投资时间 Celgene Bluebird bio 癌症治疗 03/ Regeneron Avalanche Biotechnologies 眼科疾病 05/ Bayer Dimension Therapeutics A 型血友病 06/ Pfizer Spark Therapeutics B 型血友病 12/ San Raffaele-Telethon Biogen Idec Insitute for Gene Therapies (TIGET) Sanofi Voyager Therapeutics 资料来源 : 光大证券研究所整理 A 型 B 型血友病 02/2015 帕金森症即其他神经相关疾病 02/ 潜在最大投资 ( 百万美元 ) 年研发经费 在美股 IPO 上市的 5 家公司均属于没有产品销售收入且盈利为负的公司, 但并不影响股东获得投资回报 基因治疗概念相关股票的上涨一方面反映了 公司研发的进展, 也同时显示出投资者对基因治疗领域的偏好 可以说, 基因治疗是美国生物技术投资当前的风口 表 5: 基因治疗研发型公司上市后的表现 公司代码当前价首发价涨幅 市值 ( 百万美元 ) Bluebird Bio BLUE % 3850 Avalanche AAVL % 973 Biotechnologies Celladon CLDN % 481 Applied Genetic AGTC % 364 Technologies Uniqure QURE % 459 资料来源 :Wind 图 4: 基因治疗公司在美股上市后的涨幅 ( 截止 2015 年 3 月 12 日 ) 700% 600% 595% 500% 400% 300% 225% 200% 100% 127% 85% 53% 0% BLUE AAVL CLDN AGTC QURE 资料来源 :Wind 敬请参阅最后一页特别声明 -6- 证券研究报告

7 5 基因治疗公司美股标的介绍 基因治疗在海外受到学术界 监管机构和投资者的三重认可, 我们认为 该项技术市场前景广阔 尤其是基因测序在临床上的广泛应用有望成为基因治疗市场成熟的催化剂, 因为通过基因测序能够发现更多基因缺陷型的患 者, 从而给基因治疗技术的应用提供了空间 从投资角度,BLUE CLDN AGTC AAVL QURE 等公司均处于研发阶段, 还没有业绩落地 给予我们对基因治疗技术整体的看好, 我们推荐投资者对上述 5 只股票进行组合投 资 5.1 Bluebird Bio (BLUE) Bluebird Bio 是一家临床阶段的生物技术公司, 专注于利用基因疗法治疗遗 传及罕见疾病的重症患者 公司在研产品线主要有三个 :Lenti-D 用于治疗小儿 ( 成人 ) 脑白质营养不良, 临床 I/II 期阶段 ;LentiGlobin 治疗 β 型地中海 贫血症, 临床 I/II 期阶段 ;T 细胞基因改造用于癌症治疗处于临床前阶段, 公司该项目于 2013 年 3 月与 Celgene 形成了战略合作 相比于其他基因治疗公司, 我们认为 Bluebird Bio 具有独到的优势, 是基因治疗领域的龙头型 公司 图 5:BLUE 在研产品线情况 资料来源 :BLUE S1 Document LentiGlobin 在治疗 β 型地中海贫血症有望在 3-5 内贡献业绩 地中海贫血是一种血红蛋白缺陷的先天性疾病 患者由于体内血红蛋白的珠蛋白链合成发生问题, 不能产生功能正常的红细胞, 从而引起贫血 从病理学上, 由于血 红蛋白的病变有多种, 地中海贫血也因此可分为多种类型 α- 地中海贫血和 β- 地中海贫血是最重要的地中海贫血类型, 根据其临床表现的严重程度, 又可分为轻型 中间型及重型 据估计每年世界上有 6 万重型地中海贫血儿童出生 全球患地中海贫血症的总人数在 万之间 国际地中海贫血症基金会统计, 全球正在接受常规治疗的地中海贫血症患者约 28.8 万 人 常规治疗方法主要是平均每 3-4 周定期输血和长期使用去铁剂 但由于患者在治疗过程中容易引起铁过载并导致心肌病 动脉粥样硬化 肝纤维化 敬请参阅最后一页特别声明 -7- 证券研究报告

8 内分泌功能障碍等一系列并发症, 地中海贫血症重症患者的平均生存期仅为 28 年 骨髓移植是目前惟一能根治重型 β- 地中海贫血的方法, 其治愈率达到 90% 但一方面能够与患者配对的骨髓提供者较少, 另一方面该疗法费用高昂 ( 国内在 万人民币, 欧美更高 ), 所以该疗法并未得到广泛的应 用 Bluebird Bio 开发的基因疗法像骨髓移植一样能够一次性根治重型 β 地中海贫血, 且没有骨髓配对的限制 我们预计该疗法上市后定价将与骨髓移植 相似, 按照目前全球 28.8 万接受常规治疗的患者数计算, 由于大部分患者在发展中国家, 我们假设该项基因疗法的定价在 万人民币, 则重型地中海贫血症基因治疗在全球的市场容量预计在 570 亿 亿人民币之 间 公司 LentiGlobin 基因疗法在同类研发中处于绝对领先的地位, 且该产品在 2015 年获得 FDA 授予的 突破性疗法 资格, 未来在审评上也将进入 快速通道 如果该产品在 3-5 年内上市, 届时将成为全球市场的独家疗法, 市场空间广阔 LentiViral 病毒载体的临床应用具备优势 与其他大部分基因疗法是使用腺伴随病毒 AAV 作为载体不同的是,Bluebird bio 的基因疗法使用 HIV 反转录 病毒作为载体 反转录病毒载体能够将正常的治疗基因插入宿主细胞中并对缺陷的基因进行替换 为此治疗基因能够通过分裂或者分化传递到下一代细 胞中, 从而实现对患者大量细胞的基因改造 LentiViral 病毒载体的这种特性特别适合对造血干细胞的基因改造, 从而使得下游的免疫细胞具备对癌症的攻击能力 公司正是凭借这种反转录病毒技术而与 Celgene 形成了在癌症治 疗领域的战略合作 基因治疗在癌症领域的应用前景将好于对罕见遗传病患者的治疗, 所以 Bluebird Bio 公司未来业绩将有很大的弹性 表 6:BLUE 财务数据 ( 百万美元 ) 主营业务收入 销售及管理费用 研发费用 营业利润 (15.14) (23.72) (24.95) (60.63) 净利润 (15.60) (23.67) (25.32) (48.71) EBIT (15.14) (23.72) (24.95) (60.63) EBITDA (14.94) (23.42) (24.01) (56.43) EPS (171.59) (13.79) (2.02) (1.83) 资料来源 :Thomson Reuters 5.2 Uniqure (QURE) Uniqure BV 是总部设在荷兰的一家制药公司 它主要从事基因治疗的罕见病领域 该公司的第一个产品是 Glybera, 对脂蛋白脂酶缺乏症 (LPLD) 的治疗 除此以外, 对血友病的基因疗法也在研发过程中 敬请参阅最后一页特别声明 -8- 证券研究报告

9 图 6:QURE 在研产品线情况 资料来源 :QURE S1 Document Glybera 即将上市销售 Glybera 是西方国家第一个被批准的基因治疗药物, 该药于 2012 年 11 月被欧盟 EMA 批准用于脂蛋白酶缺乏症的治疗 脂蛋白 脂肪酶缺乏症, 是一种罕见的常染色体隐性遗传病 表现为患者体内缺乏脂蛋白脂肪酶, 使血液中的甘油三酯和乳糜微粒浓度升高 该病发病率为百万 分之一 预计全球的患者不超过 7000 人 脂蛋白酶缺乏症目前没有特效药物治疗 一般的治疗的准则是以饮食疗法为基础来维持血浆中三酸甘油脂的浓度正常 节制饮食中的油脂达到或少于 20 g/ 天或是使油脂摄取占每天摄 取总能量中的 15% 以下, 以避免患者出现相关症状 Glybera 是唯一一个治疗这种罕见病的针对性药物 该药在欧盟的完成数据补充后, 将于 2015 年一季度上市销售 Glybera 同时在美国获得 孤儿药 资格, 预计将于 2017 年在美国申请上市 虽然脂蛋白酶缺乏症患者人数很少, 但 Glybera 的定价非常昂贵, 在欧盟预计每名患者的治疗开支将高达 125 万欧元 ( 约 160 万美 元 ) 因此, 若假设欧盟和美国的总人口为 10 亿, 脂蛋白酶缺乏症的发病率为百万分之一, 则欧美患者人数预计为 1000 人 若按照每人 160 万美元的花费计算,Glybera 在西方的市场容量为 16 亿美元 B 型血友病的基因治疗是公司下一个增长点 公司的在研产品 AMT-060 是专门针对血友病 B 患者的基因治疗产品, 目前该产品处于临床 I 期的阶段 血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病, 其共同的特征是活性凝血 活酶生成障碍, 凝血时间延长, 终身具有轻微创伤后出血倾向, 重症患者没有明显外伤也可发生 自发性 出血 血友病是女性携带导致下一代男性发病 发病率为 15~20/10 万男性, 在不同种族和地域之间没有差异 血友病 分为 A B C 三种类型 其中 A 型患者占 85%,B 型患者占 15%,C 型患者较为罕见 从常规治疗来说, 血友病主要通过定期输血, 补充体内的血浆 因子 VII( 对 A 型患者 ) 和 VIII( 对 B 型患者 ) 使患者达到普通人的止血水平 在美国, 血友病患者的常规年治疗费用在 万美元 Uniqure 公司开发的 AMT-060 基因疗法有望一次性的根治 B 型血友病, 公司预计 60% - 70% 的 B 型患者为重症患者, 未来有望通过基因疗法进行根治 按照如果血友病患者年在美国的年医疗开支在 22 万 - 34 万美元, 从药物经济学的角度, 一次性根治血友病的基因疗法的可能定价在 100 万美元以上之间 仅以美国 敬请参阅最后一页特别声明 -9- 证券研究报告

10 市场容量推算,AMT-060 理论的市场空间在 3 亿 ( 美国人口 )* 50% ( 一 半为男性 )* 0.15% ( 血友病发病率 )* 15% (B 型血友病占比 ) * 100 万美元 (AMT-060 的价格 )= 340 亿美元左右 这个市场够大, 将给业绩带来巨大的弹性 表 7:QURE 财务数据 ( 百万欧元 ) 主营业务收入 销售及管理费用 研发费用 营业利润 (17.14) (14.19) (22.54) 净利润 (17.30) (14.72) (26.82) EBIT (17.14) (14.19) (22.54) EBITDA (16.55) (13.64) (22.00) EPS (1.03) (0.88) (2.48) 资料来源 :Thomson Reuters 5.3 Calledon (CLDN) Celladon 是一家临床阶段的生物技术公司, 在利用基因疗法治疗钙失调所导 致的心血管疾病 公司主要在研产品 MYDICAR 是利用基因疗法治疗 SERCA 酶缺乏症的心衰患者 SERCA 是一种内质网钙调节酶 (Ca2+ -ATPase) 这种酶在心衰患者常常表达缺失或者低表达, 从而导致心脏血流不足, 不能 满足机体的代谢需求, 从而引起心肌梗塞 糖尿病和神经退行性疾病等一系列并发症 MYDICAR 基因疗法则是通过病毒载体将 SERCA2a 基因注入患 者心肌细胞中, 从而弥补心衰患者自身不能表达 SERCA 蛋白的情况 从目前临床实验结果来看,MYDICAR 能够有效的降低心衰患者病情恶化以及心肌梗塞的的风险 相比于其他心血管药物,MYDICAR 有更好的疗效 图 7:CLDN 在研产品线情况 资料来源 :CLDN S1 Document 敬请参阅最后一页特别声明 -10- 证券研究报告

11 表 8:MYDICAR I 期临床实验结果 MYDICAR 与安慰剂比较临床病症的危险系数 小剂量 0.40,p= % 中等剂量 0.44, p=.12 54% 大剂量 0.12,p=0,003 88% 临床病症包括心衰恶化及心肌梗死资料来源 :CLDN S1 Document 风险降低比例 MYDICAR 在心衰治疗领域市场空间大 2013 年美国心脏病协会估计全美有 600 万人被诊断为心脏衰竭 其中 万患者处于晚期心衰阶段, 美国用于心衰的直接医疗费用开支在 2012 年为 602 亿美元, 其中半数用于晚期心衰患者重复急救与住院的支出 MYDICAR 适用于收缩功能失常的晚期心衰 患者, 这类患者在美国约有 35 万人左右 晚期收缩功能失患者 5 年内死亡率高达 45% -60%, 高于癌症的平均水平, 说明对新的临床用药的研发有巨 大的市场需求 MYDICAR 能够在现有药物治疗的基础上有效降低这类患者心衰恶化的风险, 因此具有很好的市场前景 Calledon 在竞争对手中处于领先位置 在心衰基因治疗领域, 公司的竞争对手包括 Renova Therapeutics NanoCor Therapeutics Juventas Therapeutics VentriNova 和 Beat BioTherapeutics 等 其中 Renova 的基因治疗在研产品在临床 I/II 其阶段,Juventas 的基因治疗在研产品在临床 II 期阶段 其他公司的研发均处于临床前阶段 公司的主要产品 MYDICAR 研发进展快于竞争对手, 且该产品于 2014 年 4 月获得 FDA 授予的 突破性疗法 资格, 未来上市进程也将远超竞争对手 公司未来有望凭借先发优势确 立在心衰基因治疗领域的龙头地位 表 9:CLDN 财务数据 ( 百万美元 ) 主营业务收入 销售及管理费用 研发费用 营业利润 (2.17) (15.95) (19.96) 净利润 (2.86) (15.72) (20.00) EBIT (2.17) (15.95) (19.96) EBITDA (2.14) (15.88) (19.90) EPS (0.17) (0.95) (1.36) 资料来源 :Thomson Reuters 5.4 Applied Genetic Technologies Corp (AGTC) 公司是临床阶段基因治疗公司, 主要致力于运用基因治疗技术治疗罕见的眼科遗传性疾病 相关眼科在研产品线包括基因治疗 X 染色体连锁的视网膜劈裂症 (XLRS) 先天性色觉障碍 (ACHM) 和 X 连锁视网膜色素变性 (XLRP) 非眼科在研产品线为基因治疗 α1- 抗胰蛋白酶缺乏症 (AAT deficiency) 敬请参阅最后一页特别声明 -11- 证券研究报告

12 图 8:AGTC 在研产品线情况 资料来源 :AGTC S1 Document 公司是眼科基因治疗专家 染色体连锁的视网膜劈裂症 (XLRS) 先天性色觉障碍 (ACHM) 和 X 连锁视网膜色素变性 (XLRP) 均为遗传性基因 缺陷导致的眼科疾病 这类疾病普遍的特点是发病率低, 目前没有有效的治疗手段 公司针对各个疾病开发的基因疗法如果上市, 将成为唯一的治疗手 段 因此相关产品被 FDA 或者欧盟 EMA 授予 孤儿药 资格, 在审评享受快速通道资格 根据官方估计 XLRS ACHM XLRP 在欧美的患者人数分约为 人 作为罕见病的孤儿药上市后一般都定价很 高, 如 QURE 的 Glybera 定价预计在 160 万美元 所以这些适应症的患者人数不多, 但未来的市场前景仍然非常可观 除此以外, 公司还开展了其他遗传性眼科疾病如先天性黑蒙症 湿性眼底黄斑变性的临床前研究, 均取得 了较好的实验结果 随着公司在眼科治疗领域的经验的积累, 我们看好公司成为眼科基因治疗专家 α1- 抗胰蛋白酶缺乏症基因疗法市场空间大 α1- 抗胰蛋白酶缺乏症是血中抗 蛋白酶成分 -α1- 抗胰蛋白酶 ( 简称 α1-at) 缺乏引起的一种先天性代谢病, 通过常染色体遗传 临床常导致新生儿肝炎, 婴幼儿和成人的肝硬化 肝癌和 肺气肿等 常规的临床治疗是终生向患者体内定期输送正常人的 α1- 抗胰蛋白酶, 以保证患者不会出现并发症 在美国, 患者接受 α1- 抗胰蛋白酶输送所导致每年的费用在 10 万美元左右 可以想象, 一旦 α1- 抗胰蛋白酶缺乏症基因 疗法上市, 其定价将远高于 10 万美元 目前欧美共有 11.8 万万名 α1- 抗胰蛋白酶缺乏症患者 即使保守假设基因疗法的定价在 20 万美元, 则该基因疗法的市场空间在 236 亿美元 表 10:AGTC 财务数据 ( 百万美元 ) 主营业务收入 销售及管理费用 研发费用 营业利润 (2.06) (3.59) (12.56) 净利润 (1.92) (4.99) (15.91) 敬请参阅最后一页特别声明 -12- 证券研究报告

13 EBIT (2.06) (3.59) (12.56) EBITDA (1.80) (3.31) (12.22) EPS (0.15) (0.39) (1.13) 资料来源 :Thomson Reuters 5.5 Avalanche Biotchnologies, Inc. (AAVL) AAVL 是一家专注于眼科疾病基因治疗的生物技术研发型公司 公司主要的在研产品是 AVA-101, 用于治疗湿性眼底黄斑变性 糖尿病黄斑水肿及其后的视网膜静脉阻塞 图 9:AAVL 在研产品线情况 资料来源 :AAVL S1 Document AVA-101 治疗湿性眼部换班变性市场前景良好 黄斑病变是一种老年人常见的影响黄斑的疾病, 确切的病因尚不明, 可能与遗传 血管硬化 氧化损伤 慢性光损伤 炎症 代谢营养等有关 大约 10% 的黄斑病变患者为湿性黄斑变性 是由于视网膜下有异常的血管生长, 新生血管破裂出血, 并引起疤痕 组织生长, 使视力突然下降, 会迅速严重地影响患者的中心视力, 甚至导致中心视力丧失 全世界大约有 300 万的湿性黄斑病变患者 而美国新增患者人数达到每年 万 在北美, 湿性黄斑变性的主要治疗手段是雷珠单抗 (Lucentis) 艾力亚 (EYLEA) 和超适应症使用的贝伐单抗 (Avastin), 这三种药的临床使用比例大约为 28% 12% 和 60% 2013 年, 雷珠单抗和 艾力亚的全球销售额为 43 亿和 19 亿美元 超适应症使用的贝伐单抗在眼科治疗领域的销售收入则没有相关数据 我们保守预计湿性眼底黄斑变性的市场容量在 65 亿 -80 亿美元之间, 未来随着北美与欧洲人口老龄化的发展, 我 们认为该市场将维持每年 15% 增长 相比于标准疗法需要患者每隔 4-8 周进行眼部药物注射,AVA-101 基因疗法在疗效相当的情况下每年只需要 1-2 次 药物注射, 患者依从性好 AVA-101 上市后有望对现有的标准疗法产生取代 预防湿性黄斑变性是下一个增长点 根据美国疾病预防与控制中心的数据显示, 北美现在有 730 万人是湿性黄斑变性的高危人群 当前并没有药物能够 敬请参阅最后一页特别声明 -13- 证券研究报告

14 降低他们病情恶化的风险 公司在研的 AVA-201 是 AVA-101 的改进版本 倘若 AVA-101 在临床上获得成功, 则 AVA-201 的成功的可能性也很大 由于基因治疗只要一次注射即可长效发挥作用, 所以 AVA-201 上市后患者的接受度高, 市场前景良好 表 11:AAVL 财务数据 ( 百万美元 ) 主营业务收入 销售及管理费用 研发费用 营业利润 (1.82) (5.13) (24.61) 净利润 (1.81) (5.28) (25.40) EBIT (1.82) (3.45) (24.40) EBITDA (1.82) (3.43) (24.24) EPS (0.08) (0.25) (2.46) 资料来源 :Thomson Reuters 综上所述, 基因治疗在生物技术发达的欧美已经度过了萌芽阶段, 现在处于市场爆发前的黎明 我们认为基因治疗未来将在临床上大规模应用是确定的趋势 而且随着基因测序的发展和广泛应用, 未来人们不可能在知道了自己 的基因缺陷以后无动于衷 所以基因治疗的应用和发展空间将远超上述几个公司研究的领域 在市场上有很大的可能出现连续超预期的增长 为此, 我 们建议无论是一级市场投资者还是二级市场投资者均需要对此保持关注, 并在可能的情况下积极进行资产配置 6 附录 : 什么是基因治疗? 6.1 简介 基因治疗 (gene therapy) 是指将外源正常基因导入靶细胞, 以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病, 以达到治疗目的 常见的基因治疗方案有 三种 : 将外源正常的 DNA 导入患者体内替换其突变基因 导入外源的 DNA 或者 RNA 来阻断患者体内突变基因的所导致的蛋白异常表达 引入一个新的基因帮助人体抵御某种疾病 6.2 基因治疗中用到的载体 ( 工具 ) 一般来说, 治疗用的基因并不能直接导入到人体细胞中, 这个过程需要 借助某种载体 ( 工具 ) 常用的载体分为病毒载体和非病毒载体两种 敬请参阅最后一页特别声明 -14- 证券研究报告

15 在当前的研究中, 最常用的载体 ( 工具 ) 是病毒载体 所有的病毒都具 备攻击宿主细胞并将其体内的遗传物质导入宿主细胞的能力 病毒的遗传物质, 即病毒的基因组, 能够 绑架 宿主细胞正常的蛋白表达系统优先对生产病毒蛋白, 从而实现病毒快速自我复制的能力 图 10: 病毒感染宿主细胞的过程 资料来源 :Gene Therapy Net.com 科学家利用病毒这种特性, 将病毒遗传物质中对人体有害的基因替换为 能够治疗某种疾病的 好 基因 这种改造后的病毒即为基因治疗的药物 在基因治疗的临床研究中, 现在主要用到的是腺伴随病毒和反转录病毒, 其他病毒也偶尔有使用 不同的病毒在导入外源治疗基因方面均有不同的特性 表 12: 基因治疗中用到的病毒载体的特性 腺伴随病毒反转入病毒腺病毒甲属病毒牛疱疹病毒天花病毒 病毒基因组单链 DNA 单链 RNA 双链 DNA 单链 RNA 双链 DNA 双链 DNA 载体半径 nm nm nm nm nm & nm 基因组大小 5 kb 3-9 kb kb 12 kb kb kb 感染细胞种分裂细胞和仅分裂细胞分裂细胞和分裂细胞和分裂细胞和非分裂细胞和 类 非分裂细胞 非分裂细胞非分裂细胞分裂细胞 非分裂细胞 与宿主基因非整合 整合 非整合 非整合 非整合 非整合 组的相互作用 转入基因的长时间表达长时间表达短暂表达 短暂表达 长时间表达 短暂表达 表达特性 对 治疗基 4.5 kb 8 kb 7.5 kb 7.5 kb >30 kb 25 kb 因 的最大容量 资料来源 :Gene Therapy Net.com 敬请参阅最后一页特别声明 -15- 证券研究报告

16 从临床研究的角度上来讲, 上世纪 90 年代基因治疗主要采用腺病毒载体 这种载体临床使用上副作用比较大 一方面病毒的毒性比较大, 另一方面过量的病毒载体导入引起人体内超敏反应 随着技术的发展, 现在基因治疗临床研究中主要使用腺伴随病毒和反转 入病毒为主 腺伴随病毒被证明是一种对人体完全无害, 且导致的免疫反应不明显的病毒 这种病毒能够将 治疗基因 多如宿主细胞内, 让其长时间 的表达, 这种载体比较适合针对那些长期不分裂的细胞的基因缺陷治疗, 如基因变异导致的眼科疾病或者心血管疾病 反转录病毒能够将 治疗基因 整合进宿主基因组内, 使 好基因 能够传递到宿主细胞分裂或者分化的下一 代细胞中 因此, 反转录病毒载体往往用于对造血干细胞的基因改造, 往往用于血液相关的遗传疾病或者癌症的治疗 6.3 基因治疗的给药方式和靶点细胞 当前基因治疗的临床研究均是针对体细胞的基因改造 从基因导入的途 径来看, 分为体外导入和体内导入两种途径 体外导入 : 是指将要需要进行基因改造的细胞 ( 如造血干细胞 血细胞等 ) 从患者体内提取出来, 在体外与病毒载体混合, 完成对提取细胞的基因改造 然后将改造过的细胞重新注入患者体内的方式 图 11: 基因治疗体外给药方式示意图 资料来源 :Gene Therapy Net.com 式 体内导入 : 是指直接通过注射等方式将病种载体注入患者病变部位的方 敬请参阅最后一页特别声明 -16- 证券研究报告

17 图 12: 基因治疗体内给药方式示意图 资料来源 :Applied Genetic Technologies 10K Document 从导入的靶点细胞来说又分为体细胞和生殖细胞两种 针对体细胞的基因治疗其效果只限制在患者本人, 所改变的基因并不会遗传给后代, 在遗传 学 伦理学风险上具有一定的可控性 所以体细胞导入是现在主流的临床研究手段 在美国, 现在有超过 600 个关于体细胞导入的基因治疗临床试验在 进行中 大部分临床试验针对的都是一些单基因突变所导致的疾病, 例如艾滋病 血友病 地中海贫血症 囊肿性纤维化等 对生殖细胞的基因改造理论上来说可以更高效的解决患者的基因缺陷, 并使得正常的基因可以遗传给 后代, 但考虑到伦理问题以及技术的成熟度问题, 在许多国家, 例如澳大利亚 加拿大 德国 以色列 瑞士 荷兰等都立法严格禁止对生殖细胞的基因治疗 美国虽然没有相关的立法, 但当前的研究主要还是集中在对体细胞 的基因治疗领域 敬请参阅最后一页特别声明 -17- 证券研究报告

18 分析师声明 负责准备本报告以及撰写本报告的所有研究分析师或工作人员在此保证, 本研究报告中关于任何发行商或证券所发表的观点均如实反映分析人员的个人观点 负责准备本报告的分析师获取报酬的评判因素包括研究的质量和准 确性 客户的反馈 竞争性因素以及光大证券股份有限公司的整体收益 所有研究分析师或工作人员保证他们报酬的任何一部分不曾与, 不与, 也将不会与本报告中具体的推荐意见或观点有直接或间接的联系 分析师介绍 江维娜, 上海交大医学院临床医疗 ( 法语班 ) 普外科硕士, 光大研究所医药行业研究员, 此前历任海通 东方证券医药行业研究员 主要覆盖公司 : 天士力 康美药业 科伦药业 海正药业 恩华药业 科华生物 和佳股份等 行业及公司评级体系 买入 未来 6-12 个月的投资收益率领先市场基准指数 15% 以上 ; 增持 未来 6-12 个月的投资收益率领先市场基准指数 5% 至 15%; 中性 未来 6-12 个月的投资收益率与市场基准指数的变动幅度相差 -5% 至 5%; 减持 未来 6-12 个月的投资收益率落后市场基准指数 5% 至 15%; 卖出 未来 6-12 个月的投资收益率落后市场基准指数 15% 以上 ; 无评级 因无法获取必要的资料, 或者公司面临无法预见结果的重大不确定性事件, 或者其他原因, 致使无法给出明确的投资评级 市场基准指数为沪深 300 指数 分析 估值方法的局限性说明 本报告所包含的分析基于各种假设, 不同假设可能导致分析结果出现重大不同 本报告采用的各种估值方法及模型均有其局限性, 估值结果不保证所涉及证券能够在该价格交易 敬请参阅最后一页特别声明 -18- 证券研究报告

19 特别声明 光大证券股份有限公司 ( 以下简称 本公司 ) 创建于 1996 年, 系由中国光大 ( 集团 ) 总公司投资控股的全国性综合类股份制证券公司, 是中国证监会批准的首批三家创新试点公司之一 公司经营业务许可证编号 :z 公司经营范围 : 证券经纪 ; 证券投资咨询 ; 与证券交易 证券投资活动有关的财务顾问 ; 证券承销与保荐 ; 证券自营 ; 为期货公司提供中间介绍业务 ; 证券投资基金代销 ; 融资融券业务 ; 中国证监会批准的其他业务 此外, 公司还通过全资或控股子公司开展资产管理 直接投资 期货 基金管理以及香港证券业务 本证券研究报告由光大证券股份有限公司研究所 ( 以下简称 光大证券研究所 ) 编写, 以合法获得的我们相信为可靠 准确 完整的信息为基础, 但不保证我们所获得的原始信息以及报告所载信息之准确性和完整性 光大证券研究所可能将不时补充 修订或更新有关信息, 但不保证及时发布该等更新 本报告根据中华人民共和国法律在中华人民共和国境内分发, 仅供本公司的客户使用 本报告中的资料 意见 预测均反映报告初次发布时光大证券研究所的判断, 可能需随时进行调整 报告中的信息或所表达的意见不构成任何投资 法律 会计或税务方面的最终操作建议, 本公司不就任何人依据报告中的内容而最终操作建议作出任何形式的保证和承诺 在法律允许的情况下, 本公司及其附属机构可能持有报告中提及的公司所发行证券的头寸并进行交易, 也可能为这些公司提供或正在争取提供投资银行 财务顾问或金融产品等相关服务 投资者应当充分考虑本公司及本公司附属机构就报告内容可能存在的利益冲突, 不应视本报告为作出投资决策的唯一参考因素 在任何情况下, 本报告中的信息或所表达的建议并不构成对任何投资人的投资建议, 本公司及其附属机构 ( 包括光大证券研究所 ) 不对投资者买卖有关公司股份而产生的盈亏承担责任 本公司的销售人员 交易人员和其他专业人员可能会向客户提供与本报告中观点不同的口头或书面评论或交易策略 本公司的资产管理部和投资业务部可能会作出与本报告的推荐不相一致的投资决策 本公司提醒投资者注意并理解投资证券及投资产品存在的风险, 在作出投资决策前, 建议投资者务必向专业人士咨询并谨慎抉择 本报告的版权仅归本公司所有, 任何机构和个人未经书面许可不得以任何形式翻版 复制 刊登 发表 篡改或者引用 光大证券股份有限公司研究所销售交易总部 上海市新闸路 1508 号静安国际广场 3 楼邮编 总机 : 传真 : 销售交易总部 姓名 办公电话 手机 电子邮件 上海 严非 puwn@ebscn.com 周薇薇 jishuang@ebscn.com 徐又丰 xuyf@ebscn.com 李强 liqiang88@ebscn.com 张弓 zhanggong@ebscn.com 罗德锦 luodj@ebscn.com 濮维娜计爽 北京 郝辉 zhulin1@ebscn.com 黄怡 huangyi@ebscn.com 梁晨 - - liangchen@ebscn.com 刘公直 liugongzhi@ebscn.com 朱林 深圳 黎晓宇 lixy1@ebscn.com 李潇 lixiao1@ebscn.com 张亦潇 zhangyx@ebscn.com 王渊锋 - wangyuanfeng@ebscn.com 国际业务 陶奕 taoyi@ebscn.com 戚德文 qidw@ebscn.com 顾胜寒 gush@ebscn.com 敬请参阅最后一页特别声明 -19- 证券研究报告

光大证券股份有限公司证券研究报告

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