药物流行病学杂志 204 年第 23 卷 4 期 253 CYP 基因家族 CYP 家族包括 CYPA CYPA2 和 CYPB 人类 CYPA 基因位于第 5 号染色体上,q22_q24 上, 有 33 个候选的单核苷酸多态性位点, 研究主要集中于 CYPA 2A CYPA 2C CYPA 3 以

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1 252 ChinJPharmacoepidemiol204,Vol.23,No.4 综述 论坛 CYP450 基因多态性对抗肿瘤药物影响的研究进展 宋俞 方罗 韩江敏 曹莹莹 摘要药物代谢酶的差异是药物个体疗效和副作用差异的决定因素之一 作为 I 相药物代谢酶, 细胞色素 P450 酶及其编码基因在不同种群 不同个体之间均存在着差异和突变, 这种基因的多态性导致了肿瘤患者对抗肿瘤药物的敏感性及预后的不同, 本文就 CYP 家族的基因多态性对抗肿瘤药物的药动学 药效学及不良反应的影响进行综述, 以期为抗肿瘤药物的个体化给药提供参考 关键词 CYP450; 基因多态性 ; 抗肿瘤药物中图分类号 :R968 文献标识码 :A 文章编号 : (204) ResearchProgresoftheEfectofthePolymorphismsofCYP450GenesonAnti tumordrugs SongYu,FangLuo,HanJiangmin,CaoYingying DepartmentofPharmacy,ZhejiangCancerHospital,Hangzhou30022,China ABSTRACT Thediferenceindrug metabolizingenzymeswasoneofthedeterminantsofdrugeficacyandside efectsofindividualdiferences.asaphaseidrugmetabolizingenzyme,cytochromep450,andtheircodinggeneshad theirdiferencesandmutationindiferentpopulationsanddiferentindividuals.polymorphisminthisgeneledtoitsdifer entsensitivitytoanti tumordrugsandprognosisofcancerpatients.inthisreview,theinfluenceofgenepolymorphismof CYPfamilyonpharmacokinetic,pharmacodynamicandadversereactioninanti tumordrugsweresummarizedinorderto provideareferencefortheindividualadministrationofanti tumordrugs. KEYWORDS CYP450;Genepolymorphism;Anti tumordrug 基因多态性是一种孟德尔遗传特性, 正常群体中存在多种基因型, 其中频率不低于 % 的称为基因的单核苷酸多态性 (singlenucleotidepolymorphisms, SNPs) 药物遗传学是从基因差异的角度研究每个个体对药物的反应性 个体对药物的反应性不同与药物代谢酶的差异有密切关系 细胞色素 P450 酶 (CytochromeP450,CYP450) 作为重要的药物 I 相代谢酶, 其基因多态性对药物的代谢有重要影响 CYP450 酶活性的强弱主要由其编码的基因型决定, 编码基因的多态性表达造成了 CYP 功能的差异 与抗肿瘤药物作用关系密切的 CYP450 基因的 SNPs 的 存在, 是造成肿瘤治疗上个体差异明显的重要原因之一, 故 CYP450 的基因型测定对抗肿瘤药物个体化给药有指导意义 [] 目前, 人类编码 CYP450 的基因已基本明确, 含基因 58 个, 假基因 29 个, 分属于 7 个基因家族中的 42 个同工家族 其中 CYP CYP2 CYP3 三个基因家族编码的酶均会参与体内生物转化, 包括 CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9/9 CYP2E CYP2A6 CYPA2 等均参与代谢过程 [2] 本文就这 3 个 CYP 家族的基因多态性对抗肿瘤药物的药动学 药效学及不良反应的影响进行综述, 以期为抗肿瘤药物的个体化给药提供参考 浙江省肿瘤医院药剂科 ( 杭州 30022)

2 药物流行病学杂志 204 年第 23 卷 4 期 253 CYP 基因家族 CYP 家族包括 CYPA CYPA2 和 CYPB 人类 CYPA 基因位于第 5 号染色体上,q22_q24 上, 有 33 个候选的单核苷酸多态性位点, 研究主要集中于 CYPA 2A CYPA 2C CYPA 3 以及 CYPA 4 等 4 个等位基因 [3] CYPA2 基因位于第 5 号染色体上, 迄今为止至少发现了 4 个 SNPs [4] CYPB 基因位于人 2 号染色体短臂 2 22 位点上,CYPB 为其野生型基因 [5]. CYPA Dong [6] 等研究多西他赛联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌过程中, 发现 CYPA 2GG/GA 基因型患者的疾病无进展生存期 (PFS) 显著高于 CYPA 2AA 基因型患者 (8.3vs5.3 个月,P= ) 其多态性可作为一个潜在的指标来预测多西他赛联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌患者的预 [7] 后 Van 等发现 CYPA2455A/G 基因突变患者 ( 即 L462V) 使用舒尼替尼之后, 白细胞减少症和黏膜炎等不良反应的发生率较野生型患者高 Nie [8] 等发现在接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药治疗时, 携带 CYPA 2A(380T C) 基因的非小细胞肺癌患者比携带 CYPA 2C(2455A G) 基因的患者有更好的预后 (P=0.00).2 CYPB [9] Laroche Clary 等研究 CYPB 基因多态性与抗肿瘤药物敏感性关系时发现,L432V 等位基因突变与 DNA 相关抗肿瘤药物 喜树碱 拓扑异构酶 Ⅱ 及某些抗代谢肿瘤药的敏感性降低有关 V432 纯合子的细胞株对烷化剂和喜树碱的耐药性分别为 L432 纯合子细胞株的 2 倍 (P=5 0-0 ) 和 4.5 倍 (P= [0] ) Pastina 等发现多西他赛治疗去势前列腺癌时,CYPBV432 纯合子患者的多西他赛敏感性较低, 无进展生存期和总生存期都较短 [] 而 Rizo 等则发现, 使用紫杉醇类药物治疗乳腺癌时,CYPB 3(L432V) 等位基因较少引起过敏性反应, 可能与 CYPB 3 促进紫杉醇代谢为 4 羟雌二醇紫杉醇, 从而抑制紫杉醇类药物毒性有关 2 CYP2 基因家族 CYP2 家族是目前已知的细胞色素 P450 同工酶中最大最复杂的家族, 包括 2A 2B 2C 2D 等亚家族 其中 CYP2C9 CYP2C9 CYP2D6 是目前 CYP 基因多态性研究领域中的热点 2. CYP2A6 [2] Park 等研究转移性胃癌患者 CYP2A6 基因多态性与替吉奥和顺铂疗效的关系, 该研究分析了野生型等位基因 (W, 即 ) 和突变型等位基因 (V, 包括 ), 由于 CYP2A6 4 等位基因使整个基因缺失, 导致酶失活, 拥有 CYP2A6 4 基因型患者酶活性低于其他突变基因 研究者将受试者按基因分成三类 :W/W,W/V( 不含 / 4) 和 V/V( 含 / 4), 结果显示, 含突变基因越少, 对替吉奥联合顺铂方案越敏感 ( 有效率 :66.7% vs 58.3% vs32.3%,p=0.008; 疾病进展时间 :7.2vs 6.vs3.5 个月,P=0.02; 总生存期 :23.2vs5.4 [3] vs2.0 个月,P=0.004) Kong 等研究替吉奥联合多西他赛方案时也得到类似结果, 即突变基因越少, 疗效越好 ( 缓解率 W/W >W/V >V/V:79% vs 65% vs30%,p=0.04; 中位无进展生存期 8.vs 6.9vs3. 个月,P=0.0009) 由于替吉奥中的替加氟需经 CYP2A6 酶代谢为 5 Fu 才能发挥抗癌作用,CYP2A6 的突变型等位基因所表达的酶活性降低, 致使替加氟代谢为 5 Fu 的效率降低, 故而疗效不及 CYP2A6 的野生型等位基因 2.2 CYP2B6 研究发现, 携带 CYP2B6 6(56G>T) 等位基因的患者对环磷酰胺转化为 4 OH 环磷酰胺有更强的代谢力, 而且,CYP2B6 6 突变纯合子患者较 CYP2B6 野生型患者对环磷酰胺的清除率更高, 半衰期更短 [4~6] [7] Bray 等研究多柔比星联合环磷酰胺治疗乳腺癌时发现, 携带 CYP2B6 5 等位基因的患者更易出现不良反应, 携带 CYP2B6 8 CYP 2B6 9 CYP2B6 4 基因的患者疗效较差, 而携带 CYP2B6 2 等位基因的患者不但疗效差而且更易出现不良反应, 出现该现象的原因还未有文献报道 2.3 CYP2C8 体内 70% ~80% 紫杉醇经 CYP2C8 代谢为 6α 羟基化紫杉醇 由于基因多态性,CYP2C8 的紫杉醇 6α 羟基化活性的个体差异可达 38 倍, 并导致紫杉醇的临床治疗效果和安全性的个体差异现象 [8] [2] 高怡文对重组人 CYP2C8,CYP2C8 2, CYP2C8 3,CYP2C8 4, 以及 CYP2C8 3 的两个 SNPs(R39K 和 K399R) 相应的紫杉醇酶代谢的活性进行了比较, 发现其催化活性为 :CYP2C8 3 K399R<CYP2C8 4<CYP2C8 2 <CYP2C8 3< CYP2C8 3 R39K CYP2C8, 其中, 构成 CYP2C8 3 的 SNPs:R39K 和 K399R 分别对

3 254 ChinJPharmacoepidemiol204,Vol.23,No.4 CYP2C8 3 的活性改变起 正 和 负 作用 蒋华 [9] 麟等也发现体外 CYP2C8 3 对紫杉醇的代谢能力仅为野生型的 %, 催化过程中, 电子从 P450 还原酶向 CYP2C8 3 的传递明显慢于 P450 还原酶向 [20] 野生型 CYP2C8 的传递 Hanioka 等体外实验发现,CYP2C8 4(Ala238Pro) 等位基因对紫杉醇 6 羟基化反应的米氏常数 K m 是野生型 CYP2C8 的 3.9 倍, 内在清除率 CL(int) 为野生型的 46%; 而 CYP2C8 3(Ile223Met) 基因的 Km Vmax CL 值与野生型接近 提示 CYP2C8 4 等位基因影响 CYP2C8 酶对紫杉醇的亲和力, 并可能影响 CYP2C8 酶相关的紫杉醇临床疗效和代谢 [2] Bergmann 等发现, 携带 CYP2C8 3 的卵巢癌患者对多西他赛的清除率显著低于非突变基因的 [22] 患者 (P=0.03) Hertz 等发现乳腺癌患者接受紫杉醇为新辅助化疗时, 携带 CYP2C8 3 等位基因的患者的临床完全缓解率高于 CYP2C8 野生型患者 (55% vs23%,or=3.92,p=0.046), 而 Ⅲ 级以上严重周围神经病变的发生率也高于野生型患者 (22% vs8%,or=3.3,p=0.075) 但是 Berg mann [23] 的研究显示,CYP2C8 3 对紫杉醇联合卡铂治疗卵巢癌患者的总生存期以及引起的神经毒性反应无显著影响 2.4 CYP2C9 CYP2C9 参与体内重要内源性物质的代谢与活化 带有突变基因的个体代谢能力较野生型弱, 分别为强代谢型 (EM) 和弱代谢 (PM), 其中 CYP2C9 为其野生型等位基因 体内环磷酰胺需经 CYP2C9 活化, 而 CYP2C9 3 突变, 能降低 CYP2C9 的催化活性, 导致环磷酰胺或异环磷酰胺的活性下降甚至消失 [24] [25] Seredina 等研究发现 CYP2C9 2 等位基因与乳腺癌新辅助化疗 ( 包括环磷酰胺 + 甲氨蝶呤 + 氟尿嘧啶或卡培他滨, 多柔比星 + 环磷酰胺 + 氟尿嘧啶或卡培他滨 ) 耐药有关 (OR= 4.64;P=0.02) 2.5 CYP2C9 CYP2C9 参与他莫昔芬 (TAM) 的代谢和 4 羟基 TAM 及其同分异构体 4 羟基 N 去甲基 TAM (endoxifen) 的产生 两种主要的 EM 型为 : CYP2C9 2(68G>A) CYP2C9 3(636G>A), 以及新发现的 CYP2C9 7( 806C>T), 由于其转录活性高于正常基因型而使酶活性增加 Schroth [26] 等研究表明, 具有 CYP2C9 7 基因型的乳腺癌患者, 接受 TAM 治疗的预后明显好于具有 CYP2C9 2/ 3 基因型患者 而 Beelen [27] 和 [28] Ruiter 等研究却表明,CYP2C9 7 并不对 TAM 的获益产生显著影响, 反而携带 CYP2C9 2 等位基因利于患者获益 CYP2C9 介导沙利度胺代谢, 产生活性产物 5 [29] OH 沙利度胺和 5' OH 沙利度胺 李兵等根据 CYP2C9 2 和 CYP2C9 3 双位点基因型组合, 将患者分为强代谢型 (EM:68GG 636GG 68GA 636GG 68GG 636GA) 和弱代谢型 (PM:68AA 636GG 68GA 636GA) 结果显示 CYP2C9 基因多态性对沙利度胺抗晚期肺癌疗效无显著影响, 但 EM 患者恶心呕吐反应发生率更低, 提示 PM 患者宜从低剂量开始服用沙利度胺 [30] Yadav 等发现携带 CYP2C9 2/ 3 突变基因的头颈部鳞癌患者对新辅助化疗 ( 顺铂 + 氟尿嘧啶 ) 的敏感性 (CR 率 +PR 率 ) 不及野生型患者 (26% vs50% vs7%) 2.6 CYP2D6 CYP2D6 基因定位于人类第 22 号染色体 (22q 3.) 上, 目前已经在 CYP2D6 中发现了 00 多种基因突变 ( 根据 CYP2D6 酶的活性差异, 人群可分为超强代谢者 (UM) 强代谢者 (EM) 中代谢者 (IM) 和弱代谢者 (PM), 其中超强代谢者携带两个正常等位基因, 弱代谢者携带两个无效等位基因, 而中等代谢者携带致酶功能降低的等位基因 在亚洲人群中 CYP2D6 0 分布率高, 中等代谢者居多 CYP2D6 参与催化他莫昔芬 (TAM) 转化为具有抗雌激素活性的 4 羟基 TAM 和 4 羟基 N 去甲基 TAM(endoxifen) 的过程, 因此 CYP2D6 酶的活性状 [3] 态对接受 TAM 治疗患者非常重要 Goetz 等对 90 例绝经后乳腺癌患者的研究发现,CYP2D6 4 纯合型患者的无复发生存率 (P=0.023) 和无疾病生存率明显降低 (P=0.02), 但与总生存率不相关 (P [26] =0.69) Schroth 等发现携带 CYP2D6 等位基因 的乳腺癌患者与携带有效等位基因 患者相比,TAM 的代谢活性降低, 无复发生存时间较短 (HR=2.24;P=0.02), 无疾病生存率较低 (HR=.89;P=0.02), 但同样在总生存方 [32] 面未见显著差异 (HR=.73;P=0.) Lim 等 研究发现, 携带 CYP2D6 0/ 0 的乳腺癌患者的 endoxifen 和 4 羟基 TAM 血浆浓度较 CYP2D6 / 0 或 / 患者低, 中位无疾病进展时间明显 [33] 缩短 (5.0vs2.8 个月,P=0.0032) 伍招云将

4 药物流行病学杂志 204 年第 23 卷 4 期 名服用 TAM 的乳腺癌患者的 CYP2D6 基因型分成野生型 ( / ), 突变型 ( 0/ 0) 和突变杂合子 ( / 0), 发现突变型基因可作为独立的危险预后因子, 具有突变型基因的患者无病生存 (DFS) 较之野生型及杂合型的差 (OR=3.429;P= 0.028), 但与无癌相关死亡性生存 (DSS) 无相关性 [34] (P=0.636) Hayes 等认为,90% 的 CYP2D6 野生型纯合子女性患者将从 TAM 取代芳香化酶抑制剂的治疗中获益, 而 CYP2D6 突变型 ( 不含 等位基因 ) 患者选择芳香化酶抑制药将会取得更好的疗效 [] Wang 等研究药物代谢酶基因多态性和急性髓细胞白血病患者首次化疗 [ 阿糖胞苷 + 高三尖杉酯碱和 ( 或 ) 蒽环类 ] 疗效的关系发现,CYP2D6 2 突变型基因携带者的完全缓解率低于野生型患者 (59.0% vs80.0%,p=0.033) 3 CYP3 家族 CYP3 家族包括 4 个成员,CYP3A4 CYP3A5 CYP3A7 和 CYP3A43, 串联排列于 7q22. 长约 23 kb 的基因座中 [35] CYP3A4 是成人肝脏表达的主要 CYP 蛋白, 参与大部分临床用药的代谢 ;CYP3A5 则主要表达于肠壁 肾以及胰腺 前列腺和肺等肝外组织 研究报道化疗药物直接与孕烷受体 (PXR) 结合, 激活 CYP3A 转录, 增加 CYP3A 酶系的表达 [36] 大量的酶代谢了化疗药物, 因此产生耐药 3. CYP3A4 CYP3A4 是许多药物如紫杉醇 环磷酰胺 伊立替康等代谢的关键酶, 其活性有广泛的个体差异, 进 [37] 而影响药物疗效 Asis 等研究 CYP3A4 B( 392A>G) 和 CYP3A4 22(5389C>T) 等位基因对卵巢癌一线化疗 ( 紫杉醇联合顺铂或卡铂 ) 的疗效影响发现, 携带 CYP3A4 BAG 和 GG 等位基因的患者中位生存期显著低于 AA 基因型患者 (03.93 vs34.44 个月,P=0.00); 携带高活性基因者 (CYP3A4 BG 或 CYP3A4 22CC) 比低活性基因者 (CYP3A4 BAA 或 CYP3A4 22T) 总生存 [38] 期低 (0.06vs34.44 个月,P=0.02) Su 等 则发现, 在 45 岁以下的绝经前卵巢癌患者中, CYP3A4 B 基因型能比 CYP3A4 A 纯合子推迟环磷酰胺为基础的化疗方案引起的卵巢功能衰竭 [39] 的发生 Gor 等研究 CYP3A4 基因多态性对淋巴结阳性乳腺癌患者的辅助化疗 ( 环磷酰胺 + 多柔比星 + 氟尿嘧啶, 环磷酰胺 + 塞替派干细胞救援 ) 的 生存影响, 发现携带 CYP3A4 B 等位基因的患者的无病生存期 (DFS) 显著低于野生型患者 (CYP3A4 A/ A,HR=2.79;P=0.00) 但却对紫杉醇联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌患者的 DFS 有益 (HR=0.36,P=0.04) [40] 3.2 CYP3A5 在已报道的 CYP3A5 SNPs 中,CYP3A5 3 (A6986G) 是最具功能意义的突变, 通过影响 mrna 剪切, 导致蛋白质合成减少, 使杂合突变型 (AG) 或纯合突变型 (GG) 个体的酶活性降低或消失 CYP3A5 纯合子 杂合子人群的 CYP3A5 表达及活性均显著高于 CYP3A5 3 纯合子人群 [36], 底物清除加快 生物利用度降低, 影响疗效也较少出现剂量限制性毒性 而对带有 CYP3A5 3 纯合子的患者,CYP3A5 表达较低, 药物清除慢, 体内滞留时间延长, 疗效增强, 但容易出现严重的不良反应 [4] [42] 周心娜等对转移性乳腺癌患者采用多西他赛联合塞替派方案, 结果显示 CYP3A5 3 纯合突变型 (GG) 患者的疾病控制率显著高于 AA+AG 基因 [43] 型 (77.8vs57.4%,P<0.05) 孟莹等研究 NP 方案 ( 长春瑞滨联合顺铂 ) 治疗晚期 NSCLC, 结果 CYP3A5 / 基因型患者的客观有效率低于 / 3 和 3/ 3 基因型患者 (2.50vs48.90%,P =0.000), 提示携带 CYP3A5 3 基因的患者对 NP 方案的敏感性明显优于携带 / 野生型纯合子 [44] 的患者 赵明等发现用 CHOP 方案 ( 环磷酰胺 + 多柔比星 + 长春新碱 + 泼尼松 ) 治疗头颈部非霍奇金淋巴瘤时, 基因型为 CYP3A5WW 和 WM 的患者有效率分别为 00.0% 和 92.3%, 均明显高于 MM 基因型的 29.4%(P<0.05) [45] Leskel 等发现 CYP3A5 3 和 CYP2C8 3 等位基因对紫杉醇的神经毒性风险分别起保护 (HR =0.5,P=0.02) 和促进作用 (HR=.72,P= [46] 0.032) Tsai 等则发现, 在多西他赛 + 表柔比星 + 环磷酰胺治疗乳腺癌时,CYP3A5 / 3 患者比 3/ 3 患者更易出现发热 (P=0.075) 胸腔积液 (P=0.077) 中性粒细胞减少性发热 (P=0.030) [47] 等不良反应 Tang 等研究发现,CYP3A5 3 与乳腺癌辅助化疗 ( 多柔比星 + 环磷酰胺 ) 引起的 Ⅳ 级中性粒细胞减少症的发生正相关 (OR=2.56,P= [48] 0.023) Tsuchiya 等在使用甲氨蝶呤 + 长春新碱 + 多柔比星 + 顺铂治疗尿路上皮癌患者时发现, CYP3A5 3/ 3 与 Ⅲ 级及以上白细胞减少相关 (OR=8.205,P=0.0), 白细胞最低值低于携带

5 256 ChinJPharmacoepidemiol204,Vol.23,No.4 CYP3A5 等位基因的患者 (542 ±903vs243± 973/mm 3,P=0.009) [49] Moreno 等的研究提示使用舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌中,CYP3A5 等位基因与不良反应风险增加相关, 需减少剂量 (HR=3.75,P= [50] 0.004) Van 等认为 CYP3A5 3 突变基因对延长舒尼替尼治疗肾细胞癌患者的无进展生存期有显著意义 (HR=0.27,P=0.032) [5] Kim 等使用伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病时, 发现 CYP3A5 3AA 基因型患者的完全缓解率及部分缓解率分别为携带 G 等位基因患者的 6%(P=0.04) 和 66%(P=0.02) 4 总结和展望 抗肿瘤药物的治疗窗较窄, 毒性大, 用药易引起严重的不良反应, 且患者的个体差异性大, 所以个体化给药就显得尤为重要 药物基因组学的发展, 为肿瘤个体化给药提供了理论依据 CYP450 作为抗肿瘤药物最关键的代谢酶, 药物被 CYP450 灭活或活化的程度常常取决于 CYP 数量的多少及活性的强弱 CYP450 基因多态性, 能直接影响到抗肿瘤药物的疗效 不良反应及预后, 化疗之前测定患者 CYP 基因型有利于更精确地确定给药剂量 目前所研究的 CYP 基因多态性相关的抗肿瘤药物品种还不是很多, 随着药物基因组学的深入发展, 将有越来越多的抗肿瘤药物进行 CYP 多态性相关研究, 个体化给药将更加有的放矢 参考文献 王娜, 韩俊娜, 秘营昌, 等. 药物代谢本科基因多态性与初治急性骨髓系白血病初次诱导治疗结果的相关性研究 [J]. 中国实验血液学杂志,20,9(2): 高怡文. 人 CYP2C8 多态性功能及 CYP2C8 基因依赖性药物相互作用的体外研究 [D]. 西安 : 西北大学博士学位论文,200 3 郑波, 黄海燕, 刘建军, 等.CYPA CYP2E 基因多态性与癌症易感性的研究进展 [J]. 癌变畸变突变,200,22 (3): 肖鹏, 周宏灏, 等. 细胞色素氧化酶 CYPA2 的研究进展 [J]. 中南大学学报 ( 医学版 ),2008,33(5): 张明, 柳晓泉. 肿瘤组织中的 CYPB 及其抑制剂的抗肿瘤活性 [J]. 药学进展,2009,33(4): DongN,YuJ,WangC,etal.Pharmacogeneticasesmentof clinicaloutcomeinpatientswithmetastaticbreastcancertrea tedwithdocetaxelpluscapecitabine[j].jcancerresclin Oncol,202,38(7): VanErpNP,EechouteK,vanderVeldtAA,etal.Pharmaco geneticpathwayanalysisfordeterminationofsunitinib in ducedtoxicity[j].jclinoncol,2009,27(26): NieQ,YangXN,AnSJ,etal.CYPA 2Apolymorphismas apredictorofclinicaloutcomeinadvancedlungcancerpa tientstreatedwithegfr TKIanditscombinedefectswith EGFRintron(CA)npolymorphism[J].EurJCancer, 20,47(3): Laroche ClaryA,LeMorvanV,YamoriT,etal.Cytochrome P450Bgenepolymorphismsaspredictorsofanticancerdrug activity:studieswithinvitromodels[j].molcancerther, 200,9(2): PastinaI,GiovannetiE,ChioniA,etal.Cytochrome450B (CYPB)polymorphismsasociatedwithresponsetodo cetaxelincastration ResistantProstateCancer(CRPC)pa tients[j].bmccancer,200,0:5 RizoR,SpaggiariF,IndeliM,etal.AsociationofCYPB withhypersensitivityinduced bytaxanetherapyin breast cancerpatients[j].breastcancerrestreat,200,24(2): ParkSR,KongSY,NamBH,etal.CYP2A6andERCCpol ymorphismscorelatewitheficacyofs pluscisplatininme tastaticgastriccancerpatients[j].brjcancer,20,04 (7): KongSY,Lim HS,Nam BH,etal.AsociationofCYP2A6 polymorphismswiths plusdocetaxeltherapyoutcomesin metastaticgastriccancer[j].pharmacogenomics,2009,0 (7): XieHJ,YasarU,LundgrenS,etal.Roleofpolymorphichu mancyp2b6incyclophosphamidebioactivation[j].phar macogenomics,2003,3:53 6 5XieHJ,GriskeviciusL,St hlel,etal.pharmacogeneticsof cyclophosphamideinpatientswithhematologicalmalignancies [J].EurJPharmSci,2006,27:54 6 6NakajimaM,KomagataS,FujikiY,etal.Geneticpolymor phismsofcyp2b6afectthepharmacokinetics/pharmacody namicsofcyclophosphamideinjapanesecancerpatients[j]. PharmacogenetGenomics,2007,7: BrayJ,SluddenJ,GrifinMJ.Influenceofpharmacogenetics onresponseandtoxicityinbreastcancerpatientstreatedwith doxorubicinandcyclophosphamide[j].brjcancer,200, 02(6): SonnichsenDS,LiuQ,SchuetzEG,etal.Variabilityinhu mancytochromep450paclitaxelmetabolism[j].jpharmacol ExpTher,995,275(2): 蒋华麟, 孙璐, 黄仲贤, 等. 一种细胞色素 P4502C8 基因多态性 CYP2C8.3 的结构和功能 [J]. 中国科学,20,4 (): HaniokaN,MatsumotoK,SaitoY,etal.Functionalcharacter izationofcyp2c8.3andcyp2c8.4:catalyticactivitiesto wardpaclitaxel[j].basicclinpharmacoltoxicol,200,07 (): SkougaardK,WihlJ,KeldsenN,etal.ImpactofCYP2C8 3 onpaclitaxelclearance:apopulationpharmacokineticand pharmacogenomicstudyin93patientswithovariancancer [J].PharmacogenomicsJ,20,(2): HertzDL,Motsinger ReifAA,DrobishA,etal.CYP2C8 3 predictsbenefit/riskprofileinbreastcancerpatientsreceiving neoadjuvantpaclitaxel[j].breastcancerrestreat,202,34

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