342 临床小儿外科杂志 2017 年 8 月第 16 卷第 4 期 JClinPedSur,August2017,Vol.16,No.4 150childrenwithmalignantsolidtumorwerecolectedbetweenFebruary2014andMarch2017 Th

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1 临床小儿外科杂志 2017 年 8 月第 16 卷第 4 期 JClinPedSur,August2017,Vol.16,No 精准医学在小儿外科的应用专题论著药物相关性分子靶标检测在儿童恶性实体肿瘤个体化治疗中的初步研究李斯文王珊杨超李长春赵珍珍孔祥如邓晓斌彭亮摘要目的初步探讨药物相关性分子靶标检测在儿童恶性实体肿瘤个体化治疗中的临床意义方法选择 2014 年 2 月至 2017 年 3 月期间于重庆医科大学附属儿童医院诊治的 150 例恶性实体肿瘤患儿, 取其手术肿瘤组织标本 150 份, 通过免疫组织化学 (IHC) 或聚合酶链式反应 (PCR) 测序的方法检测肿瘤药物相关性分子靶标的表达或突变, 并根据靶标对应的药物分别比较间叶来源和非间叶来源的肿瘤, 霍奇金淋巴瘤 (Hodgkinlymphoma,HL) 和非霍奇金淋巴瘤 (non Hodgkinlymphoma,NHL), 神经母细胞瘤 (neuroblastoma,nb) 和肝母细胞瘤 (hepatoblastoma,hb) 对常见化疗药物的敏感性及毒副作用有无差异结果 1 共检测肿瘤标本化疗药物相关性分子靶标 15 个, 包括 : 人切除修复交叉互补基因 1(ERCC1),DNA 拓扑异构酶 I(TOPOI),DNA 拓扑异构酶 Ⅱ A(TOPOⅡ A),DNA 修复蛋白 O6 - 甲基转移酶 (MGMT), 微管蛋白 β3(tubulinβ3), 胸苷酸合成酶 (TS),CYP2C19 2, 二氢叶酸还原酶 [DHFR(C829T)], 尿苷二磷酸 - 葡萄糖醛酸基转移酶 (lugt1a1 28),CYP2B6 6, 亚甲基四氢叶酸还原酶 [MTHFR(C677T)], 巯嘌呤甲基转移酶 [TPMT(A719G)],TPMT(G238C), 二氢嘧啶脱氢酶 [DPYD 2A(14+1G>A)] 和 DPYD 9(T85C) 基因的表达或多态性 2 根据靶标对应的相关药物进行分析, 得出常用不同化疗药物在儿童恶性实体肿瘤中的总体敏感率及毒副反应情况 : 甲氨蝶呤敏感占 100 0%, 替莫唑胺 / 卡莫司汀 / 司莫司汀敏感占 66 7%, 蒽环类 / 依托泊苷氟尿嘧啶敏感占 52 2%, 铂类敏感占 52 1%, 长春碱类敏感占 51 6%, 伊立替康 / 拓扑替康不敏感占 81 5%, 环磷酰胺不敏感占 53 7%; 甲氨蝶呤毒副反应弱占 90 0%, 巯嘌呤毒副反应弱占 87 5%, 环磷酰胺毒副反应弱占 73 8%, 氟尿嘧啶毒副反应弱占 64 3%, 伊立替康 / 依托泊苷毒副反应弱占 55 6% 3 不同来源不同病理类型的儿童恶性实体肿瘤对同一化疗药物敏感性的差异比较 : 间叶源性肿瘤较非间叶源性肿瘤对伊立替康 / 拓扑替康敏感性较高 (P<0 001),NHL 较 HL 对蒽环类 / 依托泊苷敏感性较高 (P<0 001),HB 较 NB 对铂类 (P=0 011) 和长春碱类敏感性较高 (P=0 018), 差异均有统计学意义结论本研究系统性检测了儿童常见恶性实体肿瘤药物相关性分子靶标的表达或多态性, 根据检测结果预测药物敏感性及毒副作用, 为儿童恶性实体肿瘤化疗方案的制定提供了循证学依据及进一步为个体化用药提供了指导关键词儿童 ; 恶性实体肿瘤 ; 分子靶标 ; 个体化化疗 Preliminaryidentificationofdrug-relatedgenomicmarkersforindividualizedtherapyinchildrenwith malignantsolidtumors LiSiwen,WangShan,YangChao,LiChangchun,ZhaoZhenzhen,Kong,Xiangru, DengXiaobin,PengLiang.DepartmentofPediatricSurgicalOncology,Children shospital,chongqingmedical University,MinistryofEducationKeyLaboratoryofChildDevelopment&Disorders,ChinaInternationalScience &TechnologyCooperationBaseofChildDevelopment&CriticalDisorders,ChongqingKeyLaboratoryofPedi atrics,chongqing400014,china Corespondingauthor:WangShan, wangshan778@163 com Abstract ObjectiveTopreliminarilyexploretheclinicalsignificanceofdrug relatedgenomicmarkers forindividualizedtherapyinchildrenwithcommonmalignantsolidtumors. MethodsSurgicalspecimensin doi: /j isn 基金项目 :1, 国家临床重点专科建设资金项目 ( );2, 重庆市社会事业与民生保障科技创新专项 (cstc2016shms ztzx0042) 作者单位 : 重庆医科大学附属儿童医院肿瘤外科, 儿童发育疾病研究教育部重点实验室, 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地, 儿科学重庆市重点实验室 ( 重庆市,400014) 通信作者 : 王珊, wangshan778@163 com

2 342 临床小儿外科杂志 2017 年 8 月第 16 卷第 4 期 JClinPedSur,August2017,Vol.16,No.4 150childrenwithmalignantsolidtumorwerecolectedbetweenFebruary2014andMarch2017 Thedrug relat edgenomicmarkerswereexaminedbyimmunohistochemicalstainingandpolymerasechainreactionsequen cing Accordingtoidentificationofgenomicmarkers,wecomparedthediferencesofsensitivityandtoxicityto commonchemotherapeuticagentsbetweenmesenchymalandnon mesenchymaltumors,hodgkinlymphoma (HL)andnon Hodgkinlymphoma(NHL),neuroblastoma(NB)andhepatoblastoma(HB)respectively. Results 1Fifteengenomicmarkersofanti neoplasticagentscorelationswereexamined,includinggeneexpresionor mutationofexcisionrepaircros complementing1(ercc1),topoisomerasei(topoi),topoisomeraseⅡ A (TOPOⅡA),O6 methylguanine DNA methyltransferase(mgmt),tubulinβ3,thymidylatesynthase(ts), CYP2C19 2,dihydrofolatereductase(DHFR C829T),UDP glucuronosyltransferase1(ugt1a1 28), CYP2B6 6,methylenetetrahydrofolatereductase(MTHFR C677T),thiopurineS methyltransferase(tpmt A719G),TPMTG238C,dihydropyrimidinedehydrogenase(DPYD 2A14+1G>A),DPYD 9T85C 2A mongexaminedspecimens,100% wereofmethotrexatesensitivityand66 7% hadtemozolomide/carmustine/se mustinesensitivity,52 2% anthracycline/etoposideandfluorouracilsensitivity,52 1% platinumsensitivityand 51 6%vincristinesensitivity While81 5%hadnosensitivitytoirinotecan/topotecan,53 7%non sensitivityto cyclophosphamide 90 0%weaktoxicitytomethotrexate,73 8%weaktoxicitytocyclophosphamide,64 3%weak toxicitytofluorouraciland55 6%weaktoxicitytoirinotecan/etoposide 3Mesenchymaltumorshadhighersen sitivitytoirinotecan/topotecanthannon mesenchymaltumors(p=0 000);NHLhadhighersensitivitytoan thracycline/etoposidethanhl(p=0 000),HBhadhighersensitivitytoplatinum(P=0 011)andvincristine (P=0 018)thanNB Basedupontheabovetestresults,therapeuticstrategiesforpoorresponderswereprompt lyadjustedandthentheyachievedpreliminaryefect. Conclusion Genomicmarkersofdrugsensitivityortox icityareexaminedinchildrenwithmalignantsolidtumors Itprovidesrationalesofformulatingpersonalized chemotherapeuticregimens Keywords Child;MalignantSolidTumor;GenomicMarker;IndividualizedChemotherapy 儿童恶性实体肿瘤以综合治疗为主, 但仍然占儿童死亡原因的第二位化疗是针对全身的治疗, 在杀灭肿瘤细胞以提高患儿生存率及提高新辅助化疗后手术切除率方面具有不可替代的作用, 但由于临床广泛采用的恶性肿瘤标准化疗方案是以循证医学为依据经过群体样本回顾性研究获得的, 对于病人个体而言尚无法个体化选择, 使部分患者化疗效果不好甚至无效, 以及发生副作用, 丧失治疗时机和造成经济损失等个体化化疗是希望为提高个体治疗疗效减少毒副作用寻找最特异的化疗药物 [1] 目前研究已证实, 药物相关性分子靶标是造成药物反应个体差异的重要原因之一 [2] 因此本研究通过对 150 例儿童常见恶性实体肿瘤标本化疗药物相关性分子靶标的检测, 分析其与儿童恶性实体肿瘤药物个体反应的差异, 初步探讨其在儿童恶性实体肿瘤个体化治疗中的临床意义材料与方法一临床资料选择 2014 年 2 月至 2017 年 3 月期间于重庆医科大学附属儿童医院就诊的恶性实体肿瘤患儿 150 例, 包括淋巴瘤 47 例, 其中霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma,hl)14 例, 非霍奇金淋巴瘤 (non Hodgkin lymphoma,nhl)33 例 ; 儿童软组织肉瘤 (pediatric softtisuesarcomas,stss)36 例, 其中横纹肌肉瘤 6 例, 纤维肉瘤滑膜肉瘤炎性肌纤维母细胞瘤等非横纹肌软组织肉瘤 26 例 ; 神经母细胞瘤 (neuroblas toma,nb)33 例, 肝母细胞瘤 (hepatoblastoma,hb)14 例 ; 恶性生殖细胞肿瘤 10 例 ; 骨肉瘤 5 例 ; 肾母细胞瘤 2 例 ; 胰母细胞瘤 2 例 ;Castleman 病 1 例病例纳入标准 :12014 年 2 月至 2017 年 3 月于重庆医科大学附属儿童医院首诊的患儿, 经手术病理活检证实为恶性实体肿瘤 ;2 术前未接受过其他任何形式的化疗放疗诱导治疗或靶向治疗 ;3 患儿自愿接受药物相关性分子靶标检测的病例排除标准 :1 患儿入院前曾接受过其他任何形式的化疗放疗诱导治疗或靶向治疗 ;2 患儿在接受本研究所需的药物反应性分子靶标检测后, 拒绝按照检测结果提示的敏感性药物继续完成后续治疗的 ;3 治疗过程中出现严重的免疫抑制导致的细菌真菌感染或其他原因无法完成规范化诊疗的二研究方法对 150 例恶性实体肿瘤患儿, 取其手术肿瘤标

3 临床小儿外科杂志 2017 年 8 月第 16 卷第 4 期 JClinPedSur,August2017,Vol.16,No 本 150 份, 分别采用 IHC 或 PCR 测序的方法检测肿瘤药物相关性分子靶标的表达或突变 150 例儿童恶性实体肿瘤根据起源不同, 分为间叶来源的 STSs36 例和非间叶来源的恶性实体肿瘤 114 例 ( 包括淋巴瘤 47 例,NB33 例,HB14 例, 恶性生殖细胞肿瘤 10 例, 骨肉瘤 5 例, 肾母细胞瘤 2 例, 胰母细胞瘤 2 例,Castleman 病 1 例 ) 根据常见药物相关性分子靶标检测结果, 分别比较间叶来源的肿瘤和非间叶来源的肿瘤 HL 和 NHL NB 和 HB 对药物敏感性及毒副作用有无差异三统计学处理应用 SPSS20 0 软件对数据进行分析, 计数资料以百分比或率表示, 两组间比较采用 χ 2 检验或 Fisher 确切概率法, 以双侧 α=0 05 为检验水准,P <0 05 视为差异有统计学意义结果一常用不同化疗药物在儿童恶性实体肿瘤中的总体敏感率及毒副反应情况 ( 表 1~2) 表 1 儿童恶性实体肿瘤化疗药物敏感性分子靶标检测 Table1 Genomicmarkersofsensitivityofchemotherapeuticagentsinchildrenwithmalignantsolidtumors 药物相关性分子靶点检测检测方法检测例数检测结果结果分析 DHFR(C829T) 多态性 PCR 测序 42 全部为杂合子 MGMT 表达 IHC 例为低表达,17 例为高表达 TOPOⅡ A 表达 IHC 例为低表达,72 例为高表达 TS 表达 IHC 例为低表达,11 例为高表达 ERCC1 表达 IHC 例为低表达,69 例为高表达 Tubulinβ3 表达 IHC 例为低表达,16 例为高表达 CYP2C19 2 多态性 PCR 测序例为野生型,58 例为杂合子 TOPOI 表达 IHC 例为低表达,15 例为高表达杂合子表示对甲氨蝶呤敏感性较高, 纯合子表示对甲氨蝶呤敏感性较低低表达表示对替莫唑胺 / 卡莫司汀 / 司莫司汀敏感性较高, 高表达表示对替莫唑胺 / 卡莫司汀 / 司莫司汀敏感性较低低表达表示对蒽环类 / 依托泊苷敏感性较低, 高表达表示对蒽环类 / 依托泊苷敏感性较高低表达表示对氟尿嘧啶类敏感性较高, 高表达表示对氟尿嘧啶类敏感性较低低表达表示铂类敏感性较高, 高表达表示对铂类敏感性较低低表达表示对长春碱类敏感性较低, 高表达表示对长春碱类敏感性较高野生型表示对环磷酰胺敏感性较高, 杂合子表示对环磷酰胺敏感性较低低表达表示对伊立替康 / 拓扑替康敏感性较低, 高表达表示对伊立替康 / 拓扑替康敏感性较高药物敏感性相关分子靶标 DHFR(C829T) 多态性测序提示甲氨蝶呤敏感占 100%(42/42),MGMT 表达检测提示替莫唑胺 / 卡莫司汀 / 司莫司汀敏感占 66 7%(34/51),TOPOⅡA 表达检测提示蒽环类 / 依托泊苷敏感占 52 2%(72/138),TS 表达检测提示氟尿嘧啶敏感占 52 2%(12/23),ERCC1 表达检测提示铂类敏感占 52 1%(75/144),Tubulinβ3 表达检测提示长春碱类敏感占 51 6%(16/31);TOPOI 表达提示伊立替康 / 拓扑替康不敏感占 81 5%(66/ 81),CYP2C19 3 多态性测序提示环磷酰胺不敏感占 53 7%(58/108) 药物毒副作用相关分子靶标 MTHFR(C677T) 多态性测序提示甲氨蝶呤毒副反应弱占 90 0% (27/30),TPMT(A719G) 和 TPMT (G238C) 多态性测序提示巯嘌呤毒副反应弱占 87 5%(14/16),CYP2B6 6 多态性测序提示环磷酰胺毒副反应弱占 73 8%(79/107)DPYD 2A(14 +1G>A) 和 DPYD 9(T85C) 多态性测序提示氟尿嘧啶毒副反应弱占 64 3%(9/14),UGT1A1 28 多态性测序提示伊立替康 / 依托泊苷毒副反应弱占 55 6%(35/63) 二不同来源不同病理类型儿童恶性实体肿瘤对同一化疗药物敏感性及毒副反应差异的比较根据常见药物相关性分子靶标检测结果, 分别比较间叶来源和非间叶来源 ( 表 3),HL 和 NHL( 表 4),NB 和 HB( 表 5) 对常用化疗药物的敏感性及毒副作用有无差异, 结果显示间叶源性肿瘤较非间叶源性肿瘤对伊立替康 / 拓扑替康敏感性较高 (P< 0 001),NHL 较 HL 对蒽环类 / 依托泊苷敏感性较高

4 344 临床小儿外科杂志 2017 年 8 月第 16 卷第 4 期 JClinPedSur,August2017,Vol.16,No.4 表 2 儿童恶性实体肿瘤化疗药物毒副反应相关性分子靶标检测 Table2 Genomicmarkersoftoxicityofchemotherapeuticagentsinchildrenwithmalignantsolidtumors 药物毒副反应相关性分子靶点检测检测方法检测例数检测结果结果分析 MTHFR(C677T) 多态性 PCR 测序 30 TPMT(A719G) 多态性 PCR 测序例为杂合子, 3 例为纯合子 2 例为杂合子, 16 例为野生型杂合子表示甲氨蝶呤毒副反应一般, 纯合子表示甲氨蝶呤毒副反应较强杂合子表示巯嘌呤毒副反应较强, 野生型表示巯嘌呤毒副反应一般 TPMT(G238C) 多态性 PCR 测序 17 全部为野生型杂合子表示巯嘌呤毒副反应较强, 野生型表示巯嘌呤毒副反应一般 CYP2B6 6 多态性 PCR 测序例为杂合子, 93 例为野生型杂合子表示环磷酰胺毒副反应较强, 野生型表示环磷酰胺毒副反应一般 DPYD 2A(14+1G>A) 多态性 PCR 测序 15 全部为野生型杂合子表示氟尿嘧啶类毒副反应较强, 野生型表示氟尿嘧啶类毒副反应一般 DPYD 9(T85C) 多态性 PCR 测序 14 UGT1A1 28 多态性 PCR 测序 63 5 例为杂合子, 9 例为野生型 14 例为杂合子, 49 为野生型杂合子表示氟尿嘧啶类毒副反应较强, 野生型表示氟尿嘧啶类毒副反应一般杂合子表示伊立替康 / 依托泊苷毒副反应较强, 野生型表示伊立替康 / 依托泊苷毒副反应一般表 3 间叶源性和非间叶源性肿瘤标本检测相关化疗药物敏感性及毒副作用比较 [n(%)] Table3 Comparingdiferencesinsensitivityandtoxicitytochemotherapeuticagentsbetweenmesenchymalandnon mesenchymal tumors[n(%)] 分组间叶源性肿瘤非间叶源性肿瘤铂类敏感性伊立替康 / 拓扑替康敏感性蒽环类 / 依托泊苷敏感性替莫唑胺 / 卡莫司汀 / 司莫司汀敏感性长春碱类敏感性较高较低较高较低较高较低较高较低较高较低 12(41 4) 17(58 6) 18(66 7) 9(33 3) 13(36 1) 23(63 9) 8(66 7) 4(33 3) 5(55 6) 4(44 4) 63(54 8) 52(45 2) 10(16 9) 49(83 1) 60(53 1) 53(46 9) 26(66 7) 13(33 3) 11(50 0) 11(50 0) χ 2 值 P 值 < 分组氟尿嘧啶敏感性环磷酰胺敏感性伊立替康 / 依托泊苷毒副反环磷酰胺毒副反应氟尿嘧啶毒副反应甲氨蝶呤毒副反应较高较低较高较低较强一般较强一般较强一般较强一般间叶源性肿瘤 2(100 0)0(0 0) 10(34 5)19(65 5)5(35 7) 9(64 3) 3(13 0)20(87 0)0(0 0) 1(100 0)0(0 0) 4(100 0) 非间叶源性肿瘤 10(47 6)11(52 4)40(44 9)49(55 1)9(18 4)40(81 6)11(13 1)73(86 9)5(35 7)9(64 3) 3(11 5)23(88 5) χ 2 值 P 值注 : 为使用 Fisher 确切概率法直接计算概率的假设检验 (P=0 001),HB 较 NB 对铂类 (P=0 011) 和长春碱类敏感性较高 (P=0 018), 差异有统计学意义, 而分别对其余药物敏感性及毒副作用进行比较, 差异没有明显统计学意义表 4 HL 和 NHL 标本检测相关化疗药物敏感性及毒副作用比较 [n(%)] Table4 Comparingsensitivityandtoxicitytochemothera peuticagentsbetweenhlandnhl[n(%)] 项目 HL NHL χ 2 值 P 值讨论铂类化疗是儿童常见恶性实体肿瘤综合治疗不可替代的治疗手段, 如何利用获得的个体基因信息来预测患者个体间或群体间存在药物疗效和不良反应的不同, 并寻找个体化治疗方案, 近年来已引起人们的敏感性较高 11(78.6) 17(51.5) 敏感性较低 3(21.4) 16(48.5) 蒽环类 / 依托泊苷敏感性较高 3(21.4) 31(93.9) 敏感性较低 11(78.6) 2(6.1)

5 临床小儿外科杂志 2017 年 8 月第 16 卷第 4 期 JClinPedSur,August2017,Vol.16,No 续表 4 HL 和 NHL 标本检测相关化疗药物敏感性及毒副作用比较 [n(%)] Table4 4Comparingsensitivityandtoxicitytochemothera peuticagentsbetweenhlandnhl[n(%)] 长春碱类项目 HL NHL χ 2 值 P 值敏感性较高 2(66.7) 5(55.6) 敏感性较低 1(33.3) 4(44.4) 环磷酰胺敏感性较高 4(36.4) 8(33.3) 敏感性较低 7(63.6) 16(66.7) 伊立替康 / 依托泊苷毒副反应较强 8(72.7) 1(33.3) 毒副反应一般 3(27.3) 2(66.7) 环磷酰胺毒副反应较强 2(18.2) 3(13.0) 毒副反应一般 9(81.8) 20(87.0) 甲氨蝶呤毒副反应较强 0(0.0) 3(15.8) 毒副反应一般 1(100.0)16(84.2) 注 : 为使用 Fisher 确切概率法直接计算概率的假设检验表 5 NB 和 HB 标本检测相关化疗药物敏感性及毒副作用比较 [n(%)] Table5 铂类 Comparingsensitivityandtoxicitytochemothera peuticagentsbetweennbandhbspecimens[n (%)] 项目 NB HB χ 2 值 P 值敏感性较高 13(38 2) 11(73 3) 敏感性较低 21(61 8) 3(26 7) 伊立替康 / 拓扑替康敏感性较高 6(18 2) 1(7 1) 敏感性较低 27(81 8) 13(92 9) 蒽环类 / 依托泊苷敏感性较高 12(37 5) 5(35 7) 敏感性较低 20(62 5) 9(64 3) 长春碱类敏感性较高 0(0 0) 3(100 0) 敏感性较低 5(100 0) 0(0 0) 环磷酰胺敏感性较高 8(28 6) 7(63 6) 敏感性较低环磷酰胺 20(71 4) 4(36 4) 毒副反应较强 3(12 5) 2(14 3) 毒副反应一般 21(87 5) 12(85 7) 注 : 为使用 Fisher 确切概率法直接计算概率的假设检验广泛关注并成为研究的热点但迄今为止, 药物相关性分子靶标检测技术仅在少数成人肿瘤如非小细胞肺癌中有较多研究 [3-5] ; 而在儿童常见恶性实体肿瘤中国内外报道较少, 且均为小样本病例的初步分析 [6-7] 本研究进一步系统性检测儿童恶性实体肿瘤药物相关性分子靶标, 分析其与常见化疗药物敏感性及毒副作用的关系研究结果显示, 伊立替康 / 拓扑替康不敏感所占比例高达 81.5%, 蒽环类 / 依托泊苷氟尿嘧啶铂类长春碱类敏感仅占 50% 左右, 这几类药物均是儿童恶性实体肿瘤标准化疗方案中的常用药物 [8-10], 可见, 儿童恶性实体肿瘤化疗方案需要筛选更加敏感的化疗药物, 才能提高个体化化疗疗效甲氨蝶呤敏感占 100%, 这与甲氨蝶呤作为常用化疗药物相符替莫唑胺 / 卡莫司汀 / 司莫司汀敏感占 66.7%, 而目前这类药物仅试用于少数儿童脑肿瘤 [11], 也许可以根据检测结果试用于一线化疗药物耐药的患儿药物毒副反应相关性分子靶标检测结果提示大部分对各类常用化疗药物毒副反应一般, 这可能是由于某种药物的毒副反应不仅仅与某一基因表达或某一突变相关 [12-13] 通过比较间叶来源和非间叶来源的肿瘤药物反应, 发现间叶源性肿瘤较非间叶源性肿瘤对伊立替康 / 拓扑替康敏感性较高 (P<0.001), 差异有统计 [6] 学意义, 这与蒋马伟等的研究结果不同, 加上本研究样本量大, 可能肿瘤组织来源不同, 对某些药物敏感性的确有差异, 但并未发现其他药物的反应差异有统计学意义, 可能与组内肿瘤差异相关在非间叶来源肿瘤中, 再分别比较 HL 和 NHL NB 和 HB 的肿瘤药物反应, 发现 NHL 较 HL 对蒽环类 / 依托泊苷敏感性较高 (P=0.001), 也支持临床用药规范中 NHL 一线方案中包含阿霉素和依托泊苷, 而 HL 一线方案中不包含依托泊苷 [14-15] HB 较 NB 对铂类 (P=0.011) 和长春碱类 (P=0.018) 敏感性较高, 与目前临床上 HB 的用药方案相符, 并且也从药物敏感性的角度诠释了 HB 对化疗效果极好,HB 总体生存率较 NB 高 [16-17] 综上所述, 药物相关性分子靶标检测不仅能够为目前儿童恶性实体肿瘤不断发展的规范化化疗方案提供循证学依据, 也与临床方案大致相符同时, 对于一线化疗方案失败的患儿, 依据药物相关性分子靶标检测结果选择个体化用药, 对提高化疗治疗效果提升总体生存率有重要作用因此有必要开展药物相关性分子靶标检测在儿童恶性实体肿瘤中的临床应用研究, 以提高化疗疗效减轻毒副作用, 最终建立起基于药物相关性分子靶标检测的个体化治疗规范

6 346 临床小儿外科杂志 2017 年 8 月第 16 卷第 4 期 JClinPedSur,August2017,Vol.16,No.4 参考文献 1 BlomK,NygrenP,LarsonR,etal.Predictivevalueofex vivochemosensitivityasaysforindividualizedcancerchemo therapy[j].slastechnol,2017,22(3): DOI: / GarnetMJ,EdelmanEJ,HeidornSJ,etal.Systematiciden tificationofgenomicmarkersofdrugsensitivityincancer cels[j].nature,2012,483(7391): DOI: /nature SudhindraA,OchoaR,SantosES.Biomarkers,prediction, andprognosisinnon smal cellungcancer:aplatform for personalizedtreatment[j].clinlungcancer,2011,12(6): DOI: /j.clc LangerCJ.Individualizedtherapyforpatientswithnon smalcellungcancer:emergingtrendsandchalenges[j]. CritRevOncolHematol,2012,83(1): DOI: /j.critrevonc GuoCB,WangS,DengC,etal.Relationshipbetweenmatrix metaloproteinase2andlungcancerprogresion[j].mol DiagnTher,2007,11(3): 王奕, 吴晔明, 张弛, 等. 药物相关性分子靶标检测在指导 Ⅲ Ⅳ 期儿童神经母细胞瘤治疗中的初步经验 [J]. 中华小儿外科杂志,2016,37(4): DOI: / cma.j.isn WangY,WuYM,ZhangC,etal.Primaryidentificationof genomicmarkersofdrugsensitivityforindividualizedtherapy inchildrenwithneuroblastomaofⅢ IVstage[J].Chinese JournalofPediatricSurgery,2016,37(4): DOI: /cma.j.isn 蒋马伟, 吴晔明, 周仁华, 等. 药物相关分子靶标检测在儿童颅外恶性实体瘤 38 例个体化治疗中的应用 [J]. 中华实用儿科临床杂志,2014,29(14): DOI: /cma.j.isn X JiangMW,WuYM,ZhouRH,etal.Primaryidentification ofgenomicmarkersofdrugsensitivityforindividualizedther apyin38childrenwithextra cranialmalignantsolidtumors [J].ChineseJournalofAppliedPediatrics,2014,29(14): DOI: /cma.j.isn X ModakS,CheungNK.Neuroblastoma:therapeuticstrate giesforaclinicalenigma[j].cancertreatrev,2010,36 (4): DOI: /j.ctrv FerariA,DeSalvoGL,BrennanB,etal.Synovialsarcoma inchildrenandadolescents:theeuropeanpediatricsofttis suesarcomastudygroupprospectivetrial(epssg NRSTS 2005)[J].AnnOncol,2015,26(3): DOI: /annonc/mdu KatzensteinHM,FurmanWL,MalogolowkinMH,etal.Up frontwindowvincristine/irinotecantreatmentofhigh risk hepatoblasto ma:areportfrom thechildren soncology GroupAHEP0731studycommitee[J].Cancer,2017,123 (12): DOI: /cncr ThomasA,TanakaM,TrepelJ,etal.Temozolomideinthe eraofprecisionmedicine[j].cancerres,2017,77(4): DOI: / CAN ZhangX,SunB,LuZ.Evaluationofclinicalvalueofsingle nucleotidepolymorphismsofdihydropyrimidinedehydrogen asegenetopredict5 fluorouraciltoxicityin60colorectal cancerpatientsinchina[j].intjmedsci,2013,10(7): DOI: /ijms WangW,HuangJ,TaoY,etal.PhaseⅡ andugt1a1 polymorphismstudyoftwodiferentirinotecandosagescom binedwithcisplatinasfirst linetherapyforadvancedgas triccancer[j].chemotherapy,2016,61(4): DOI: / 中华医学会儿科学分会血液学组. 儿童霍奇金淋巴瘤的诊疗建议 [J]. 中华儿科杂志,2014,52(8): HematologyGroupofChineseMedicalAsociation.Recom mendationsondiagnosisandtreatmentofhodgkin slym phomainchildren[j].chinesejournalofpediatricssur gery,2014,52(8): 中华医学会儿科学分会血液学组. 儿童非霍奇金淋巴瘤诊疗建议 [J]. 中华儿科杂志,2011,49(3): HematologyGroupofChineseMedicalAsociation.Diagno sisandtreatmentofnon Hodgkin'slymphomainchildren [J].ChineseJournalofPediatricsSurgery,2011,49(3): YuanXJ,WangHM,JiangH,etal.Multidisciplinaryefort intreatingchildren with hepatoblastomain China[J]. CancerLet,2016,375(1):39 46.DOI: /j.can let PintoNR,Applebaum MA,Volchenboum SL,etal.Ad vancesinriskclasificationandtreatmentstrategiesfor neuroblastoma[j].jclinoncol,2015,33(27): DOI: /JCO ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 王爱莲 ) 本文引用格式 : 李斯文, 王珊, 杨超, 等. 药物相关性分子靶标检测在儿童恶性实体肿瘤个体化治疗中的初步研究 [J]. 临床小儿外科杂志,2017,16(4): DOI: /j.isn Citingthisarticleas:LiSW,WangS,YangC,etal.Pre liminaryidentificationofdrug relatedgenomicmarkersfor individualized therapy in children with malignantsolid tumors[j].jclinpedsur,2017,16(4): DOI: /j.isn

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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志