骨髄移植をうけられる家族の方へ

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1 致接受造血干细胞移植患者家属的说明 札幌北榆病院小儿科 平成 25 年 9 月改訂平成 25 年 9 月修订 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 1

2 致接受造血干细胞移植患者家属的说明 1. 什么是骨髓 2. 什么是造血干细胞移植 3. 什么是 HLA 4. 移植的准备 5. 移植前的预处理和副作用 6. 捐献者 ( 提供者 ) 的准备和骨髓采集 7. 外周血干细胞采集 8. 脐带血干细胞采集 9. 血型不同人的移植 10. 无菌室和感染症 11. 移植后的并发症 生着不全 肝静脉闭塞综合症(VOD?) B 淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD?) 血栓性微小血管障碍症(TMA) 其他并发症 12.GVHD( 移植片对宿主病 ) 13. 晚期障碍和复发 14. 出院后的生活 15. 关于骨髓非全清的移植 16. 骨髓移植 外周血干细胞移植 脐带血干细胞移植的差异及其选择 17. 自体移植 18. 关于骨髓库 脐带血库 19. 关于费用的负担 20. 写在最后 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 2

3 1. 什么是骨髓骨髓, 是骨头中间位于中心部的胶状造血组织, 白血球 红血球 血小板就是骨髓没有休息持续不断制作出来的 骨髓中含有成为这些血球源头的造血干细胞 红血球搬运氧气, 白血球阻击外部侵入的细菌等, 血小板起到止血的作用 这些血液细胞, 由骨髓中的造血干细胞制造出来送出到血液当中 骨髓的疾病有白血病 再生障碍性性贫血 骨髓增生异常综合征 免疫不全症等 白血球和红血球 红血球和血小板 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 3

4 2. 什么是造血干细胞移植造血干细胞移植是针对患有白血病 再生障碍性贫血 骨髓增生异常综合征 免疫缺陷病等疾病的骨髓细胞置换成健康细胞的治疗方法 另外, 为了根治白血病和骨髓异形成症候群等肿瘤性疾病的坏细胞, 大量使用抗癌剂和放射线也是目的之一 先天性代谢异常疾病虽然不是骨髓的疾病, 此疾病是白血球中含有有问题的氧气, 预期通过造血干细胞移植在生成正常白血球的同时也会生成正常的氧气 造血干细胞移植 这个词语听起来还不太习惯, 以前是指骨髓移植, 现在除了骨髓以外也可以用外周血和脐带血 ( 从新生婴儿脐带提取的血液 ) 来移植所以用这个叫法 基本上来说所有的移植都没有太大的变化, 关于差异会在下面文章中说明 提供健康的造血干细胞的人我们称为捐献者 骨髓移植是使用专用的针刺入 ( 捐献者 ) 皮肤, 将通过注射器从 ( 捐献者 ) 骨髓中吸取的骨髓液 ( 血 ) 通过静脉点滴的方式注入 ( 患者 ) 体内 外周血干细胞移植和脐带血干细胞移植也同样是静脉点滴的方式 但是, 只是提取造血干细胞 ( 骨髓液 外周血干细胞 脐带血 ) 即使注入患者体内如果被拒绝的话造血干细胞移植也不会成功 所以患者的骨髓清空是必须的治疗, 这被称为移植前处理 移植前处理是在造血干细胞移植前的 1~2 周进行, 投入大量的抗癌剂和通过全身的放射线照射, 破坏生病的细胞和正常的造血干细胞 因为前处理后血液中的白血球极度减少, 患者失去抵抗力容易引起感染症, 所以移植前处理结束以后, 将患者转移到已经灭菌消毒没有灰尘和细菌的有洁净空气流通的无菌室中 什么是生着从捐献者移植的造血干细胞进入患者的骨髓内开始产生新的血液细胞称为 生着成功 一般 1mm 3 的血液中含有中性粒细胞 ( 白血球的一种 ) 的数量在 500 个以上的情况持续 3 天的话就可以认为生着了, 另外也可通过血型和染色体 遗传基因等的检查来确认 移植当天, 捐献者提供的造血干细胞 ( 骨髓液 外周血干细胞 脐带血 ) 经过数分钟乃至数小时的时间通过静脉点滴的方式注入到患者体内 健康的造血干细胞在患者空的骨髓内生着, 开始造血 患者从造血开始到造血稳定这段时间都需要在无菌室度过 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 4

5 即使进行了造血干细胞移植, 各种各样的并发症和再复发的情况也有, 不是一条平坦的道路 关 于并发症本文也会讲述 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 5

6 3. 什么是 HLA 抗原和红血球的血液类型分为 A,B,AB,O 型的分型一样, 白血球也有血液类型 白血球的血型称为 HLA(Human Leukocyte Antigen), 也被称为人体白血球抗原或者组织适合抗原 HLA 分为 A 座 B 座 C 座 DR 座 DQ 座 DP 座等乃至更加细致的分类, 每种都有数种到数十种分类, 组合起来的话有数万种类型 HLA 的遗传情报存在于第六个染色体内, 第六个染色体因为从父亲继承一个 母亲继承一个而决定了 HLA 的类型 所以同样的父母生出来的小孩, 存在 4 种 HLA 的类型 因此, 兄弟姐妹中 HLA 类型一致的概率是 4 人当中有 1 人 HLA 配型一致, 一般情况下是指 A,B,DR 这 3 种类型的 6 个抗原全部一致, 其中有一个不一致的情况下作为次选方法进行骨髓移植 但是, 可以预见生着缺陷 GVHD 等并发症变多, 成功率多少会降低 HLA 配型检查以外, 还需要做捐献者和患者之间的适合性检查, 称为 MLC( 淋巴球混合培养 ) 检查 两者的淋巴球相合性一致的话 阴性, 不一致的话 阳性 因此,HLA 完全一致 MLC 阴性可以说是最期望的移植 通过骨髓库移植的情况,HLA 的抗原 (A,B,DR 这 3 种类型 6 个抗原 ) 全部一致或者有 1 个不一致 ( 设施被限定 ) 作为条件 但是, 即使 HLA 的抗原一致, 因为和兄弟姐妹的抗原不同, 这个检查不能知道的细微部分的差异也有存在的可能性 因此, 对决定 HLA 抗原的遗传基因 DNA 直接进行检查, 选择更加适合的捐献者 脐带血干细胞移植的时候, 脐带血的细胞比较幼小脆弱并且不容易引起并发症, 所以 HLA2 个不一致也是可以的 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 6

7 HLA 的例子 父 A B DRB 母 A B DRB 第 1 子 A B DRB 第 2 子 A B DRB 第 3 子 A B DRB 第 4 子 A B DRB HLA 和 DNA 示例 ( 部分表示 ) A 抗原 A A A A A A A A B 抗原 B B B B B B B B75V 1511 B B B B B B B B B B B B B B B DRB1 抗原 DR DR DR DR DR DR DR DR DR DR DR 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 7

8 4. 移植的准备患者在移植前大约 1 个月住院, 检查是否能够承受大量的放射线照射和免疫抑制剂治疗 比如, 心脏和肾脏的预备能力, 或者检查身体哪里有能成为感染源的感染灶 ( 例如虫牙和鼻窦炎 ( 化脓性 ) 等 ) 如果心脏 肾脏等有重大障碍不得不终止的情况也有, 如果有感染灶的情况下必须尽早进行治疗 此外, 移植前的 2~3 周可以进入实际的无菌室体验实际移植时的情况 ( 无菌室满员的情况下不能入室体验, 还请理解 ) 入室体验时期的身体状况比较乐观, 容易让人疏忽大意, 入室体验对实际进入无菌室以后的帮助很大, 所以入室体验时一定要好好学习 造血干细胞移植前后, 点滴 输血 采血等需要进行很多次, 每天点滴用的针插入拔出对身体伤害很大, 所以在移植前会将称作静脉中心导管的管从颈部或者胸部留置到粗的血管内 这样的话即使不用直接插针也可以 中心静脉导管的插入由处置室或者放射线部熟练的医生来操作, 很少的情况下会发生气胸 ( 肺部开孔 ) 血胸 ( 肺部进入血液 ) 等并发症, 特别是血胸是非常稀有的重大并发症 一般情况下结束后认真对应的话通常不会有问题, 偶尔会危及到生命 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 8

9 5. 移植前处理和副作用以移植为目的的前处理, 一般在移植前 7~10 天开始 以下会根据不同的疾病进行阐述, 如何组合会根据疾病及相关因素来决定 进行前处理的话, 不管是发病的细胞还是原来正常的造血干细胞都会被破坏 被破坏的细胞会变成尿酸和尿一起被排泄, 但是如果尿酸的量过多的话就不能溶于尿液中, 而会大量堆积在肾脏 因此, 前处理开始的话为了增大尿量会增多点滴的量, 并且会给患者服用防止尿酸生成的药物 前处理使用的药物共同的副作用就是恶心和粘膜损伤 对于恶心使用止吐药的话会在一定程度上得到控制, 前处理结束数日后一般会变好 另外, 关于粘膜损伤具体的表现就是口腔变白 浮肿 出血等, 为了预防粘膜损伤坚持正确漱口是最重要的 此外, 为了预防口腔炎需要使用黏糊糊的药物来漱口 因为消化道整体都是粘膜构成的, 和口腔一样消化管整体都会浮肿 因此, 会伴随痢疾 腹痛, 严重的情况下会使用止痛药物来对应 粘膜损伤通常会在移植后数日出现, 持续 10 天左右的时间 全身放射线照射 (TBI) 通常分割为 4 天时间进行 根据情况有时 1 天进行 2 回 地点在地下的治疗室, 第 1 天需要 1 小时以上, 第 2 天开始多少会快一些 照射过程中, 患者就是躺着就可以 但是, 患者不可以动 小孩的时候会使用药物使其睡着进行照射 因为是针对全身照射, 对于容易引起副作用的肺部和眼部会进行遮挡 环磷酰胺 (Endoxan,CY) 点滴药, 一般适用于所有的肿瘤治疗, 副作用是出血性膀胱炎, 尿里混有血引起排尿疼痛和尿残留 为了预防会大量点滴来稀释尿液 另外, 极少情况下会引起心脏损伤导致心力衰竭 为了避免这种情况发生移植前的心脏机能检查是非常重要的 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 9

10 白消安 (Mablin,BUS) 口服药 本来是慢性骨髓性白血病的治疗药, 使用 100 倍左右的投入量来进行骨髓移植的前处理 粉末状药物 1 天分为 4 回服用, 因为量多口服比较辛苦 副作用是痉挛, 要进行脑波的检查, 内服抗痉挛的药物 其他的副作用是少数的肝损伤 间质性肺炎 依托泊苷 (VEPESID,VP16) 点滴药 抗肿瘤药剂的一种 使用这种药时发烧的人也有 所以, 预防使用类固醇荷尔蒙, 即使这样也有发烧的人 但是, 一般的发烧只有 1 天 另外, 肝损伤的情况也有 左旋苯丙氨酸氮芥 (alkeran,l-pam) 点滴药, 抗肿瘤药剂 副作用是肾损伤 这个药以前不适用于保险, 最近可以用于保险了 抗淋巴球蛋白 (ALG/ATG) 点滴药 是以人的淋巴细胞作为免疫抗原使马 兔免疫制得的血清 使用这个药剂的话, 对早期的生着不全和 GVHD 有预防效果 但是因为是异种蛋白, 过敏是最大的问题 需要十分注意的是, 即使使用类固醇荷尔蒙, 不仅是发烧, 急性循环衰竭危及生命的情况也有 此药是保险范围以外需要个人承担费用 氟达拉滨 (Fludara,Flu) 点滴药 最近, 随着非全清移植的普及而使用的药物 副作用基本上没有, 和环磷酰胺一起使用的话会对心脏有不好的影响 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 10

11 6. 捐献者 ( 提供者 ) 的准备和骨髓采取捐献者身体健康, 确认能否可以安全麻醉的检查是必要的 检查一般是采血和心电图 X 光检查 呼吸机能检查等 另外, 为了和患者的血型比较 (ABO 型以外的血型 ) 需要采血 除此之外, 大约在移植前 2 周准备采取骨髓的时候捐献者自身的血液也要采取保存 因为骨髓采取的时候需要输血的情况也比较多, 不用他人的血液而是用安全的自身的血液输血 另外, 这个时期也需要接受麻醉专门医生的诊察 一般是采取前 1~2 天住院 前一天麻醉医生会最终诊察 ( 通常傍晚来病房 ) 麻醉原则上是全身麻醉 有时, 去手术室之前灌肠清空肠子, 注射麻醉导入药使意识淡薄, 从口部到气管插入柔软的塑料管 ( 气管镜 ), 送入麻醉气体和氧气通过人工呼吸器来控制呼吸 尿道插入细管 ( 尿道导管 ) 向外导尿 麻醉导致的事故不能说完全没有, 虽然没有明确的数据, 报告称数万例中有 1 例死亡病例 当然, 我们会尽最大的努力避免此类事情发生 骨髓液是从容易采取的髂骨 ( 肠骨 骨盘骨 ) 采取的 骨髓穿刺针从骨盘的后背部腰带稍微以下的部分穿过皮肤通过注射器吸取采集 骨盘后背部左右 4~8 处皮肤穿孔, 用注射器 1 回采取数 ml 骨髓液 从相同皮肤的孔数次变换方向插入, 总体针刺 100 次左右 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 11

12 采取骨髓液的目标量是按照患者体重每公斤 15ml 来采集 的 采集所需时间通常是 1~2 小时 当然如刚才所述, 会再次将采取的捐献者自己的血液输送回捐献者体内 麻醉退下后, 骨髓穿刺部位的疼痛 尿道导管拔去后的排尿痛 气管镜拔去后的咽喉痛 头痛等会持续一段时间, 每个人个体差异不同, 会渐渐变好 但是, 腰疼的沉重痛苦感, 会持续数日 一般穿刺部位极少会引起感染, 其中也有发烧的情况 感染的情况下使用抗生剂基本都会变好 出院一般在骨髓采集后两天, 因为创伤和贫血延期的情况也有 出院后, 因为多少有贫血的情况, 避免剧烈运动慢慢的回归到正常生活比较好 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 12

13 7. 外周血干细胞的采取外周血干细胞采集的时候血液检查 心电图 X 光等检查也是必要的 但是, 一般不会采取自己的血液 因为外周血干细胞一般的状态下不能采集, 需要皮下注射粒细胞集落刺激因子 (granulocyte colony-stimulating factor,g-csf)5~6 天时间 这个药物有增加白血球的作用, 被广泛应用于血液疾病的治疗 外周血干细胞采集的时候, 给正常的人注射此药物, 会使白细胞增加到正常状态的 4~5 倍 因此, 腰部等的骨头容易出现疼痛, 另外, 少数会出现脾脏破裂的重大并发症, 必须住院进行观察 另外, 将来会有未知并发症发生, 作为义务所有人必须向厚生劳动省报告, 还请协助配合 实际外周血干细胞的采集, 是在 G-CSF 投入后的第 4 天以及第 5 天进行 采取和血液中心的成分采血操作方式一样, 在两处进行点滴 另外, 没有粗的血管的情况下用单侧的动脉血管进行 采取单侧的血液, 通过机器处理去除必须成分以后从单侧将血液返回体内 这是同时进行的 采取的时候为了防止血液凝固会在血液中混入抗凝固剂, 血液中的钙会减少会引起嘴唇麻木 手指麻木等症状, 感觉到异常情况时请尽早提出 处理血液量是患者体重每公斤 150~200ml, 实际采取保存量只有 50~60ml 对 G-CSF 的反应性个体差异性非常明显, 采取的外周血干细胞也有个体差异, 采取量少的情况下也会请求追加采集 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 13

14 8. 脐带血干细胞的采取脐带血的采取是什么样的呢? 从实际接受移植的人的兄弟姐妹采取脐带血的机会并没有那么多, 我们说明一下 婴儿出生时的脐带钳住 ( 止住 ) 后切断分离, 婴儿交给新生儿担当医生, 到这里为止, 和普通的孕妇生产基本都一样 脐带血的采集从这里开始 撤掉和产妇相连的脐带上的钳子用瓶子接受脐带血 脐带血在子宫压力的作用下节奏性的流出来 ( 很多医院好像省略了此步骤 ) 之后, 分娩后胎盘后继续采集脐带血 用针刺入胎盘的血管和脐带的血管采集脐血液 大约能采集脐带血 50~100ml, 采集的脐带血将部分红血球处理后冷冻保存 切断脐带分离婴儿, 用瓶子收集脐带血 针刺胎盘, 脐带插入针管来采集脐带血 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 14

15 9. 血型不同人的移植血型有很多种, 和输血问题相关的是 ABO 式和 Rh 式的血型 一般常规输血的时候是使用血型一致的血液 那么, 接受移植的患者和捐献者血型不同的时候是否可以进行造血干细胞移植呢? 实际是可以的 血型如下图所示构成 A 抗原和抗 A 抗体结合的时候,B 抗原和抗 B 抗体结合的时候, 就会产 生溶血现象 发生溶血会对肾脏等造成恶劣影响, 所以不能用不同的血型进行输血 赤血球 A 型 B 型 O 型 AB 型 A 抗原 B 抗原 A 抗原 + B 抗原 血漿 抗 B 抗体 抗 A 抗体 抗 A 抗体 + 抗 B 抗体 と と が結合すると溶血 ( 血が溶けること ) がおこります 血型不同的情况下移植的时候, 会去除血浆成分和红血球 这样的话移植的时候就会防止溶血的发生 然而, 移植后恢复造血的话捐献者血型的红血球开始增加, 替代患者原来的血型 这个时候, 有引发溶血的可能性 因此, 有必要按照下面的方法输入不同血型的血液 移植后输血血液类型 移植後に輸血する血液の型 輸血製剤 A 型 患者の血液型 B 型 O 型 AB 型 提供者の血液型 A 型 B 型 O 型 赤血球血小板 赤血球血小板赤血球血小板 A A O AB O A O AB B B O B O A O B O O A AB B AB O AB の色の枠は血液型が一致 の色の枠は血漿の除去が必要 の色の枠は赤血球の除去が必要 AB 型 赤血球 A B O AB 血小板 AB AB AB AB 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 15

16 10. 无菌室和感染症移植前处理开始的话, 抗生剂的内服也开始, 希望身体达到无菌化的状态 这样, 由于患者的造血能力在前处理后显著下降, 白血球数量几乎接近 0 的状态, 身体的抵抗力极度下降, 通常对身体没有恶劣影响的微生物会轻易变成病原体的状态 接受移植的患者移植前一天或者当天需要进入无菌室, 移植前要用消毒液洗浴, 达到全身无菌化的状态 无菌室如文字写的一样房间全部是无菌状态的房间, 灭菌后的空气按照一定的方向流动, 使用的水也是灭菌处理, 提供的食物也是灭菌的无菌食 另外, 为了清除肠道和口腔, 咽喉部的细菌必须服用和吸入药物, 口腔的漱口也是非常重要的 患者在移植后, 造血能力恢复前的数周时间需要在无菌室生活 无菌室里, 除了床以外, 我们花功夫配备了卫生间 电视 游戏机 电话等生活设备 为了确保无菌状态探望患者需要隔着窗帘, 通过电话交流 相关工作人员和患者接触的时候也会穿上洁净的防护服 如果患者是母乳期的幼儿, 母亲也可以一起进入无菌室 但是, 母亲不可能和患者同样的状态待在无菌室里 和工作人员一样穿着防护服接触婴儿 不能抱小孩和陪睡 当然, 我们会准备母亲休息的房间 虽然说无菌室是非常清洁的房间, 即使充分无菌化的患者如果生活态度错误的话也容易导致不洁净而置身于感染的危险中 无菌室的入室期间基本上是移植前一天或者移植当天到生着开始 1 周后 从生着确认后的时点开始解除无菌状态, 一部分吸入药物也会停止, 无菌食也会换成接近普通食的加热食 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 16

17 无菌室示意图 交通窗帘 垃圾箱 除尘过滤器 ( 洁净新风 ) 小推车便携式便器 录像机游戏机 长洗手间 ベッド 回转台 清洗式坐便器 洗漱台 镶入式电视机 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 17

18 移植后, 因为患者的抵抗力低下, 有可能患上各种感染症 从免疫力的恢复时期开始, 移植后大体可以分为 3 个时期, 易患的主要感染症如下所示 1. 早期 ( 移植后 0 天到 30 天 ) 患者的白血球被捐献者的白血球替换, 开始恢复的期间 : 细菌性 真菌性败血症, 单纯疱疹引起的口腔炎 2. 中期 ( 移植后 30 天到 100 天 ) 白血球机能性的开始活动的期间 : 巨细胞病毒引发的肺炎 肝炎, 腺病毒引发的出血性膀胱炎 3. 晚期 ( 移植后 100 天以后 ) 白血球机能还未十分明确的时期 : 水痘 带状疱疹病毒引起的带状疱疹, 慢性 GVHD 并发症的中耳炎 肺炎等反复性细菌感染症 骨髓移植后的感染 時期早期中期晩期 細菌性真菌性 敗血症 中耳炎 肺炎 敗血症 皮膚感染 染 HSV 口腔谈 CMV 病毒性 間質性肺炎 VZV V 帯状疱疹 白血球数量及其由来 患者本人的白血球 巨核细胞病毒ス出血性膀胱炎移植骨髓产生的白血球 HSV: 单纯水泡病毒 CMV: 巨核细胞病毒 VZV: 水痘带状疱疹病毒 GVHD 急性 GVHD 慢性 GVHD 移植後日数 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 18

19 11. 移植后的并发症造血干细胞移植有各种弄各样的并发症 所有的基本都是重症, 从现在开始的讲解可能您不太愿意听, 但是如果不能充分理解的话无法进行移植 并且,GVHD 也是并发症之一, 会在下面单独说明 移植的并发症没有数量限制, 所有的事情必须说明, 希望得到您的理解 如果包含稀有的并发症即使有半天的说明时间也不够 生着不全从捐献者移植的造血干细胞进入患者的骨髓内开始产生新的血液细胞称为 生着成功 一般 1mm3 的血液中含有中性粒细胞 ( 白血球的一种 ) 的数量在 500 个以上的情况持续 3 天的话就可以认为生着了, 另外也可通过血型和染色体 遗传基因等的检查来确认 到生着所需要的时间大约是在造血干细胞移植后 3 周左右 ( 脐带血干细胞移植的话会稍微晚一些 ), 有时也有不能生着的情况, 如果造血干细胞移植后 4 周以上 ( 脐带血干细胞移植 6 周以上 ) 仍然没有生着的情况称为 生着不全 ( 拒绝 ) 移植前的频繁输血 HLA 不相合的移植 移植前处理不充分 移植细胞数量的不足等都可以使拒绝的可能性增高 血液恶性肿瘤的患者拒绝率,, 从 HLA 一致的兄弟姐妹移植的情况下是 0.1% 左右,HLA 不一致和即使一致的情况下从骨髓库一直是也是高比率, 另外再生障碍性贫血患者即使从 HLA 一致的兄弟姐妹处接受移植也有比较高的拒绝率 ( 不过正常如果没有输血经验的话拒绝比较少 ) 现在没有确实的方法来防止拒绝 但是如果到了拒绝的结果必须要再移植的话, 致命的比率就会非常高, 种种预防方法并用的同时进行移植 另外, 特别是再生障碍性贫血的患者一度生着, 经过数月以后又陷入原来的状态的事情也有 这种事情被称为 late rejection( 日语一般不这么说, 就是晚期拒绝的意思 ) 这个 late rejection 发生的原因, 至今仍然没有明确 另外, 脐带血干细胞移植的生着不全和其他移植比较来看较多 ( 特别是再生障碍性贫血和先天性代谢异常症等非肿瘤性疾病 ), 移植脐带血的选择不管是 HLA 相合度还是细胞数量都有必要做出谨慎的选择 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 19

20 肝中央静脉闭塞症 (VOD, veno-occlusive disease) 因为骨髓移植会使用大量的抗肿瘤制剂和放射线, 会对肝脏产生大大小小的损伤 其中 VOD 是最致命的并发症 VOD 被认为是由于抗肿瘤制剂和放射线致使肝脏的细小血管受损静脉被血栓等堵塞而引起的 移植后 1~14 天突然发病的黄疸 肝肿大 右上腹部痛 腹水 原因不明的体重增加是主要症状 无菌室内每天连续体重测量也是这个目的 另外显著的血小板减少症并发, 即使输入血小板也基本没有效果 VOD 发病的危险因子是, 移植前开始肝功能不好的情况 HLA 不相合的移植 复发病例的移植等, 发病率小儿的话 10~15% 前后 尝试了各种各样的治疗方法, 但是现在阶段没有确实的方法, 一旦发病的话重症的情况会引起多脏器衰竭, 是死亡率高的并发症 本小儿科针对所有患者, 在 VOD 发病的危险因子阶段就实施了相应的预防方法 B 淋巴细胞增生性疾病 (B-cell lymphoproliferative disorder, BLPD) 造血干细胞移植的时候, 进行移植前处理和免疫抑制剂的使用等减弱抵抗力的治疗 但是, 因此被称为 EB 病毒的病毒增殖导致淋巴细胞中的一部分 B 细胞异常增殖, 造成无数的伤害 这个并发症被称为 BLPD, 症状是发烧 淋巴结肿大 肝脏肿大等, 很快病情加重变为重症 发病最多的是在移植后 80 天的时候发病 必须进行治疗也有一定的确实效果, 免疫抑制剂的减量或终止 或者输入捐献者的淋巴细胞 也有很多种药剂 Thrombotic microangiopathy 血栓性微血管病 翻译过来的话应该是微小血管栓塞吧 简称 TMA, 或者最近叫 TAM 的情况也有 这个疾病是后面要讲述的急性 GVHD 治疗过程中发现的疾病 特别是肠道 GVHD 导致的痢疾在重度资料过程中 GVHD 变成 TMA 的情况频繁发生 也就是说, 最主要的症状是痢疾 特征就是在水样的痢疾当中含有被称为 mucosal cast 的肠道黏膜脱离后蜕壳状的东西 而且溶血伴随血小板的输入会出现不适应的情况 有时中枢神经的症状也会表现出来 诊断是通过大肠内视镜检查, 以及活检 ( 提取一部分进行病理检查 ), 现状是小孩的检查比较困难 虽然说有很多诊断的标准, 现状是必须到达临床现场根据情况来判断 TMA 的治疗是减少为了治疗 GVHD 而使用的免疫抑制剂用药, 因为是和 GVHD 治疗正好相反的治疗, 很多时候很难决断 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 20

21 其他的并发症其他的并发症如间质性肺炎和出血性膀胱炎等也经常出现 间质性肺炎的症状表现为咳嗽和呼吸困难, 是巨核细胞病毒和真菌等原因引起的, 但是非特定原因的情况也比较多 治疗的话使用类固醇荷尔蒙药物的冲击疗法, 以及针对病毒和其他病原体的对症治疗 此外, 出血性膀胱炎主要是由腺病毒这种病毒引起的, 膀胱炎的症状是排尿时的疼痛和尿频等, 出血性膀胱炎的话是出现明显的血尿 因为祛除这种病毒的药物现在还没有, 通过向膀胱内插管洗净来治疗 另外, 生着症候群是白血球增加时很多种物质在体内生成而引起的疾病, 这个疾病表现为全身浮肿, 有时会引起重度呼吸困难 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 21

22 12.GVHD( 移植片对宿主病 ) 什么是 GVHD GVHD 是取 graft versus host diseas 首字母的简称 GVHD 在日语里被翻译为 移植片对宿主病, 和日语的 移植片 相比一般使用英语的简称 GVHD GVHD 是指由于捐献者 ( 提供者 ) 骨髓液中含有的淋巴细胞攻击患者身体而引起的各种各样的病态这件事情 说起来, 淋巴细胞是为了保护主人身体不受外敌和异物攻击而存在的 因为移植而进入患者体内的捐献者的淋巴细胞, 不能把患者的身体认可为自己主人身体, 认为是异物而引起的 GVHD 就是说,GVHD 是患者自身淋巴细胞对捐献者骨髓细胞排异反应的完全相反的拒绝反应 因为 HLA 的不同会对 GVHD 的发病频率以及重症程度有影响, 一般骨髓移植选择 HLA 一致的人的骨髓来把 GVHD 的发病率降到最小是很重要的 GVHD 分为移植后 60 天左右为止发病的急性 GVHD 和 100 天以后发病的慢性 GVHD, 分别有着不同的病象特征 急性 GVHD 虽然说急性 GVHD 是在移植后 60 天左右时间内出现, 但是很多都是在移植后 6 天到 30 天的期间内发病 HLA 不一致和骨髓库提供的情况下, 发病时间会早而且容易重症化 所有的脏器都成了攻击的对象, 实际皮肤 消化道 肝脏等三个脏器是损伤中心 通常很多都是皮肤先出现症状, 按照消化道症状 肝脏症状的顺序出现 皮肤的症状是以手掌和足底为中心出现红色斑点, 火辣辣的慢慢开始疼痛 重症化的话扩散到全身, 重症化的话一个一个的斑点会变大粘连起来, 再重症化的话全身会像晒伤一样通红, 起水泡然后脱落 消化道症状主要是水样痢疾 1 天痢疾量太多的话就是重症 GVHD 的痢疾会急速夺取血液中的蛋白质 因为和病原体战斗的蛋白质也被痢疾夺取, 重症患者更容易被感染 肝脏的症状主要是黄疸 身体变成黄色的黄疸是由胆红素这种物质的量来决定的, 这个量多的话就是重症 根据这三个脏器的损伤程度来诊断急性 GVHD 的重症度, 重症的急性 GVHD 发病的时候有生命危险 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 22

23 以下的病期为基准决定重症程度 Ⅰ 度 : 只是皮肤的症状, 没有痢疾和黄疸 ; Ⅱ 度 : 皮肤的症状以外, 有轻度的痢疾或者黄疸 ; Ⅲ 度 : 皮肤症状很强, 痢疾和黄疸的程度也很强 ; Ⅳ 度 : 所有的症状都是极度, 全身状况恶化 慢性 GVHD 像急性 GVHD 那样症状集中在特定的脏器的情况变少, 所有的脏器都会出现 出现过重症的急性 GVHD 的情况, 接受了容易引起急性 GVHD 的捐献者 (HLA 不一致和非血缘关系者等 ) 的移植的情况, 慢性 GVHD 的发病可能性变高 慢性 GVHD 有很多种发病类型, 持续的急性 GVHD 引起发病, 急性 GVHD 一旦终止后引起发病, 没有急性 GVHD 的明显症状而出现慢性 GVHD 发病等等 如前所述所有的脏器都会发病, 皮肤 肝脏 唾液腺和泪腺等的外分泌腺 肺 肌肉 关节等发病的情况比较多 皮肤会出现瘙痒 红斑点 干燥等情况, 严重的话会扩大到全身, 皮肤变硬并且萎缩 肝脏会因为胆汁不能顺畅流通而出现黄疸, 肝脏的细胞被破坏, 长期破坏和再生的反复会出现慢性肝炎的症状 外分泌腺损伤是指由于唾液腺分泌损伤引起的唾液不能正常分泌 口腔干燥 吞咽困难 严重的情况口腔和舌头的黏膜变红溃烂, 变成苔藓一样 像吃咖喱一样刺激性强的食物一样发麻 泪腺分泌障碍的话不能分泌眼泪导致眼球干燥变痒, 引起眼角膜损伤 女性会有阴道粘膜的炎症 干燥 黏连等情况发生 肌肉和关节的症状, 是重症的症状之一 肌肉和链接肌肉鱼骨头的肌腱 支撑关节的韧带会变硬, 造成行动困难, 伴随着皮肤的硬化 萎缩关节和肌肉也不能正常活动, 关节疼痛和关节损伤, 严重的时候会导致生活障碍 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 23

24 GVHD 的预防如前所述从自己以外的人获得骨髓的时候按照全部会发生 GVHD 而采取预防措施 如以上阐述, 因为 GVHD 是白血球中的淋巴细胞引起的免疫反应, 所以使用抑制这种反应的免疫抑制剂 免疫抑制剂的使用方法是各种各样的, 兄弟姐妹间移植的情况下, 标准的方法是移植前一天开始点滴注射免疫抑制剂 Ciclosporin 环孢素 ( 药品名 Sandimmune 山地明,Neoral), 移植后的第 1,3,6,11 天和免疫抑制剂 Methotrexate 甲氨蝶呤 ( 药品名 Methotrexate) 组合注射使用 环孢素有引起肾脏机能损伤的副作用, 测定血液中药物浓度的同时确定患者每个人适合的药量 甲氨蝶呤有使口腔及消化道粘膜溃烂, 肝脏机能损伤等副作用, 使用时需要注意副作用 免疫抑制剂如果可以内服的情况下由注射药物转为口服药物 偶尔也会有口服药物懈怠的患者, 因为口服药物懈怠而致死的 GVHD 发病患者也有, 按照指示口服药物也是很重要的 一方面, 通过骨髓库移植的时候, 最近代替 Ciclosporin 环孢素而使用 tacrolimus 他克莫司 ( 药品名 Prograf 普乐可复 ) 1 天点滴注射, 效果有所提升 tacrolimus 他克莫司和 Ciclosporin 环孢素相比免疫抑制作用强 GVHD 预防效果好 但是, 副作用是对肾脏机能的损伤也强, 必须更加注意 另外, 据报告 Ciclosporin 环孢素和 tacrolimus 他克莫司两者少数情况下会引起神经症状 ( 痉挛等 ) 脑部症状, 必须要注意 脐带血干细胞的时候因为最担心生着不全, 所以不使用 Methotrexate 甲氨蝶呤, 代替的方法是口服 methylprednisolone 甲基泼尼松龙 另外, 和移植种类无关, 事先预想为重症的 GVHD 情况下, 移植前会使用 antilymphocyte globulin 抗淋巴细胞球蛋白 (ALG/ATG) 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 24

25 GVHD 的治疗急性 GVHD 轻度症状的时候没有治疗的必要 但是中等症状引发重症的急性 GVHD 的时候就必须要治疗了 通常主要使用类固醇荷尔蒙 ( 药品名 predonine 去氢氢化可的松或者 Solu-Medrol 甲强龙 ) 对症治疗 无效的情况下投入 tacrolimus 他克莫司等更强力的免疫抑制剂 控制困难的重症 GVHD 发生的情况下极可能有生命危险 慢性 GVHD 的治疗也是以 Ciclosporin 环孢素和类固醇荷尔蒙为主进行治疗, 效果不充分的时候使用 tacrolimus 他克莫司 Azathioprine 硫唑嘌呤 thalidomide 沙利度胺等其他的免疫抑制剂 皮肤症状和肌肉 关节症状为主的病变部位用紫外线照射的情况也有 肺部等的重症慢性 GVHD 的情况下治疗困难的也不少, 长的话 1 年以内, 再长的话 2~3 年的时间内逐渐减少免疫抑制剂, 直至终止的情况也很多 发生重症 GVHD 的情况下 GVHD 自体的脏器损伤也会导致生命危险 再加上治疗使用的免疫抑制剂导致的重度感染症的危险也很高 感染症的并发症也会导致 GVHD 自体变差,GVHD 的预防 治疗中的感染预防是非常重要的 GVHD 也有好的方面? GVHD 对患者来说并不全都是坏的事情 白血病等的话 GVHD 起到抑制肿瘤细胞复发的作用 就是说, 针对患者身体引起的 GVHD 反应同样也针对患者的肿瘤细胞起反应, 所以 GVHD 对根除肿瘤细胞是有贡献的 这个效果被称为 GVL(graft versus leukemia, 宿主片对白血病 ) 效果 为了达到期待的 GVL 效果也会尝试诱导轻度的 GVHD 反应 例如, 很多经验表明, 移植后再发的早期时候停止免疫抑制剂的使用输入捐献者的淋巴细胞以产生 GVL 效果来达到再度宽解的目的 另外, 最近发现对于固态肿瘤 ( 神经芽细胞肿瘤等固态癌症 ) 可能会有效果 但是, 再生障碍性贫血症和先天性免疫缺陷症等引发 GVHD 反应基本没有什么有利的地方 ( 但是从混合 chimera( 28P) 不容易发生来考虑的话是个优点 ) 不管怎么样顺利地将 GVHD 预防 治疗 轻度诱导, 另外与之相伴随的免疫抑制状态的感染预防也很重要, 现在的医疗对这些事情并不能自由自在的操纵 GVHD 重症化到什么程度, 什么时 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 25

26 候发病会有什么症状, 根据 HLA 的一致程度可以有一定程度的预想, 但是现状就是实际的移植不 做一下看看是不知道结果的 但是, 关于如何顺畅的操控 GVHD, 很多医生和研究者夜以继日的 进行研究, 期望今后解明操作技巧, 出现更好的 GVHD 对策 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 26

27 13. 晚期障碍和复发造血干细胞移植的本来目的, 是根除白血病等癌症的肿瘤细胞, 补充再生障碍性贫血和免疫缺陷症等的不足细胞 即使达成了这个目的, 小儿进行移植以后长期来看还是有问题的 身高发育不好, 智力障碍, 癌症发病率变高, 还有以前提到的生育问题也会出现 特别是移植前处理使用放射线的情况下, 担心身高和智力方面影响较大 所以, 骨髓移植的时候逐渐不使用放射线治疗, 现状是观察认为不好的疾病目前还是不得不使用放射线 另外, 关于能否生育的问题, 成人的情况下移植的时候逐渐大体明确了, 小儿骨髓移植的时候目前为止还没有明确的数据 当然每个人都有差别, 现在只能告诉您有不能生育的可能性 另外, 关于癌症发病率变高的话题, 最近受关注的是被称为二次性癌 这是因为和骨髓移植相比移植前处理使用的放射线和抗癌剂的不好影响的延续 现在, 骨髓移植治疗正处于刚刚步入轨道期间, 现状是不完善的地方和不明确的地方还很多 骨髓移植顺利结束以后, 最担心的就是复发 即使不是白血病等癌症, 移植后原来的疾病又出现的情况也有 移植结束以后出院, 到医院随诊的时候经常被问到 到什么时候, 才能说治好了呢? 这个问题, 非常遗憾, 现在这个时间点无法明确的答复 但是, 复发在移植后 6 个月到 1 年的情况最多, 随着时间的流逝复发的危险性降低 每天都在担心中度过, 我们和孩子父母一样祈祷不要复发 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 27

28 14. 出院后的生活出院后短期内淋巴细胞的机能低下, 其他白血球的机能也低下 作为很多感染症原因的病原体, 也会从自己的身体里出来, 从其他患者传染来的也有 所以, 请注意短期之内不要去人群拥挤的地方 不得不外出的时候建议佩戴口罩 特别是在医院就诊的时候一定要戴口罩 另外, 外出的时候 ( 特别是有慢性 GVHD 的患者 ) 避免阳光直射, 这会导致慢性 GVHD 的恶化 上学的话, 出院后过一段时间可以, 最初只是上午到学校适应学校生活,2~3 周以后可以像平常一样下午上课 体育课的话短期内以参观为好,6 个月左右以后可以慢慢参加 1 年以后所有的限制可以解除 即使出院了, 短期内也必须吃药 当然根据慢性 GVHD 的有无情况不同,Ciclosporin 环孢素 ( 药 品名 Sandimmune 山地明,Neoral) 慢慢减少, 出院的时候医生会把减量规划交给患者, 切记不要用错量, 更重要的是不能忘记吃药, 不能停止吃药 好不容易顺利达到这种情况而不要前功尽弃 另外, 为了预防 Pneumocystis carinii pneumonia(pcp) 人类卡氏肺囊虫肺炎需服用 (Baktar 扑菌特锭 ), 每周服用三天, 请不要忘记 根据外来随诊结果 6 个月到一年后终止服用 另外, 很多预防注射的效果不理想的时候, 移植一年以后会进行再次接种 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 28

29 15. 关于骨髓非全清移植说起骨髓移植 外周血干细胞移植 脐带血干细胞移植等的造血干细胞移植, 是通过放射线和抗癌剂的大量投入破坏骨髓到不能再生的状态, 再输入造血干细胞长出新芽的方法来复元的 然而, graft-versus-leukemia (GVL) 效果的想法和基于捐献者淋巴细胞输入疗法 (donor lymphocyte infusion, DLI) 有效性的免疫作用, 考虑移植治疗的可能性, 进行骨髓的非全清移植 骨髓非全清的移植, 因阿糖胞苷等新药的使用差别很大, 当初被称为 迷你移植, 最近基于 reduced intensity conditioning 的 stem cell transplantation 略称为 RIST 这个词被频繁使用 当初, 不适合移植的一般状态的不良患者和 55 岁以上的患者等内科领域的患者广泛应用 但是, 仅仅从肿瘤性疾病的基于大量抗癌剂或放射治疗的前处理和 GVL 效果对于移植杀灭肿瘤细胞的补充性来考虑的话, 最担心复发 一方面, 在和成人相比因为移植引发的合并症比较少的小儿科领域, 仅用于有感染症并发的患者 但是, 我们发现造血干细胞移植后的长期生存病例增加, 二次性癌和晚期障碍 特别是移植后遗症引发的内分泌损伤比想象之中多的情况, 选择骨髓非全清移植移植的患者在持续增加 今后, 我们确信骨髓非全清移植会在小儿非肿瘤病患治疗上得到广泛的应用, 根据患者不同如 何选择前处理, 如何评价混合 chimera 如何治疗是一个课题 一方面, 关于肿瘤性疾病重视后遗症而选择骨髓非全清移植的结果, 原来的疾病复发的话就是本末倒置了, 现阶段是否适用不能明确 什么是 chimera 移植后造血细胞是捐献者提供的, 其他身体构成的细胞是自己的, 形成了两个人的东西一起在身体内共存的状态 这种状态叫做 chimera 血液的细胞全部 100% 来自捐献者的情况称为完全 chimera, 这种状态是移植的目标 一方面, 原来自己的细胞也在血液中残留的情况称为混合 chimera 白血病等肿瘤性疾病混合 chimera 直接和复发相关 但是, 我们发现免疫异常等非肿瘤病患的话捐献者的细胞即使有少量存活的话病情会得到改善 但是, 是否能一直维持混合 chimera 是个问题, 我们经常遇到随着时间的流逝自己的细胞又死而复生的比率增加的情况 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 29

30 16. 骨髓移植 外周血干细胞移植 脐带血干细胞移植的差异和选择骨髓移植 外周血干细胞移植 脐带血干细胞移植各自有长处和短处 首先, 我们从捐献者 ( 提供者 ) 的角度来看 骨髓移植的捐献者必须全身麻醉从骨髓采取, 一般采取后会腰部疼痛 外周血干细胞移植的捐献者没有必要麻醉, 但是必须要打 2 大袋点滴 脐带血干细胞的捐献者是刚生下来的婴儿, 脐带血采集的时候婴儿已经在别的地方, 基本没有什么负担 接下来, 我们在考虑一下移植时的事情 干细胞的成熟度是外周血 骨髓 脐带血的顺序变弱 一般用成熟细胞移植的话恢复快, 另外容易引起 GVHD 实际移植后的恢复快慢顺序是外周血 骨髓 脐带血, 特别是血小板的恢复脐带血是慢的 那么 GVHD 怎么样呢? 过去我们担心外周血干细胞移植因为含有很多淋巴细胞 GVHD 表现会很强 最近的报告我们陆续得出结论, 关于急性 GVHD 和骨髓移植没有差别 和慢性 GVHD 关系很大 一方面, 基本可以断定, 脐带血干细胞移植的 GVHD 发现很少 ( 即使发现也容易控制 ), 现在的脐带血库 4/6 的 HLA 适合度就允许提供 但是, 相反的,GVHD 容易出现的情况基于 GVL 效果的复发抑制也容易,GVHD 不容易出现的情况 GVL 效果也少 怎么样做, 来决定移植的事情呢? 如果捐献者是家族成员的话选择骨髓或者外周血 ( 时间好的话用新生儿的脐带血也可以选择 ) 现在, 骨髓好还是外周血好还没有结论 骨髓采取时麻醉的危险性, 外周血采取时 G-CSF 的安全性,GVHD 发现的可能性,GVL 效果等考虑来得出结论 家族成员里没有捐献者必须在库登记的时候选择骨髓或者脐带血 ( 目前还没有外周血库 ) 脐带血库的优点是从登记到供给时间非常短 原则是不管哪里的脐带血库都是在骨髓库没有捐献者作为登记条件的, 无论如何都想快点移植的时候选择脐带血的情况比较多吧 脐带血干细胞移植因为 GVHD 少 GVL 效果也弱的可能性来考虑, 这样的话容易复发的白血病患者就很难选择用脐带血 另外, 选择即使想选择脐带血体重太重的话也很难 这些情况我们都需要综合来考虑 脐带血的情况下脐带血的主人 (?) 新生儿是否有先天性的代谢异常等疾病, 这也是我们必须要考虑的问题 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 30

31 3 种移植的汇总 BMT PBSCT CBSCT 捐献者的疼痛 捐献者的麻醉要不要不要 造血机能的恢复中早い遅い GVHD 的发现 + ++? ± GVL 効果 + + ± 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 31

32 17. 自体移植目前为止, 我们阐述的是从他人获得造血干细胞的方法 但是, 从前就有提取自己的细胞用于移植的自体移植方法 这种自体移植有自体骨髓移植和自体外周血干细胞移植, 现阶段提取自己的脐带血进行移植的方法还没有实施 造血干细胞移植的目的如前所述用正常的骨髓来替换和用大量抗癌剂和放射线将肿瘤细胞根除 因为自体移植是用自己的骨髓和外周血, 基本没有骨髓置换的意义 那么, 自体移植有什么意义呢? 身体的组织中对抗癌剂最弱的部位就是骨髓 通常用抗癌剂的化学疗法会限定能使骨髓恢复的用量, 用量太多的话白血球不能增加而引起感染症危及生命的事情也有 因为自体移植不受骨髓的限制, 治疗一次性用更大量的抗癌剂和放射线投入体内可以深入到身体各个小的地方 所以, 自体移植可以理解为普通化学疗法的用量增加版 因为自体移植使用自己的细胞所有和 HLA 的适合性无关对于重大并发症 GVHD 的对策也不需要 自体移植适合的疾病, 主要是没有转移到骨髓的固体癌症 另外, 据报告急性骨髓性白血病的话自体骨髓移植也有效, 现在正在研讨之中 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 32

33 18. 关于骨髓库 脐带血库骨髓库骨髓库是为了不能从兄弟姐妹和父母等血缘者中得到骨髓移植 HLA 适合的捐献者的患者而成立的 平成 3 年 12 月骨髓移植推进财团设立, 平成 4 年 1 月捐献者登记开始, 平成 10 年 1 月捐献者登记人数达到 10 万人的目标 有了这 10 万人的登记的话, 预计 90% 必须要骨髓移植的患者都能找到捐献者 可以在骨髓库登记的患者是血缘关系者中没有 HLA 一致的患有重度再生障碍性贫血 慢性骨髓性白血病 ( 慢性期 ~ 转移期 ) 骨髓缺陷症候群 急性白血病 ( 宽解期 ) 白血病化恶性淋巴肿瘤 先天性免疫缺陷症 先天性代谢异常病等患者 如果发现和登记患者 HLA 型一致的捐献候补者的话, 确定负责捐献候补者咨询服务的中介者 中介者会和捐献候补者确认骨髓提供的想法, 进行患者和捐献候补者之间的 DNA 检查 保险起见 DNA 检查的时候也会再次检查 HLA 型 如果检察机构和登记时 HLA 检查的机构不同, 因为结果的判定就会有微妙的差别, 最终必须在同一机构用同一方法确认判断 另外, 为了确认捐献候补者骨髓提取和麻醉时是否会有问题,DNA 检查和 HLA 确认检查的同时也会进行一般血液的检查 参考 DNA 的检查结果来选择最终的捐献者, 进行捐献者最终的想法确认和家族成员的同意确认 如果两方面都确认决定可以提供骨髓的话, 会和患者骨髓移植的医院商量移植计划 因为有这样的过程, 从在骨髓库登记到移植大约需要平均 6 个月左右的时间 虽然说 6 个月的时间比较长, 得到作为公益的捐献者骨髓的同意的时间是必须的, 但是也在努力缩短这个时间 骨髓库是厚生劳动省指导和援助, 民间捐赠等形式来运营的 但是, 中介费用 HLA 检查 DNA 检查 一般检查等所需要的费用, 都必须由患者本身来承担 另外, 通常从骨髓采取设施的搬运由移植设施的医生来负责, 这个费用也需要患者自己负担 ( 事后可以向保险公司请求 ) 有些时候, 采取设施的单间有床位差额, 捐献者住院用单间的话差生的床位差额费用 ( 私立的大学病院一天 3 万日元的地方也有 ) 也需要患者负担 从登记到移植产生的费用如下 确认检查费用 ( 和捐献候补者确认检查实施的时候 ) 患者本人的检查捐献者一般血液检查 ( 一个人 ) 捐献者确认检查手续费 ( 一个人 ) 最终同意等调整费用 捐献者伤害团体险 ( 决定骨髓移植时 ) 42,000 円 5,000 円 3,000 円 41,000 円 25,000 円 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 33

34 采取 后续跟踪调整费 ( 决定骨髓移植时 ) 49,000 円 注释 : 捐献者使用单间的时候, 单间费用由患者承担 骨髓搬运以及搬运者的住宿 ( 远距离的时 候 ) 所需费用由患者承担 金额变更的情况也有 脐带血库在日本, 日本红十字会北海道 东京 日本红十字会关东甲信越 东海大学 中部 日本红十字会近畿 日本红十字会兵库 日本红十字会九州等各脐带血库组成的日本脐带血库网络, 形成了为全国供给脐带血的体制 实际在网络上输入 HLA 型和体重就可以查询, 但是这仅限于实际登录得认定设施 实际申请以后, 得到判定委员会移植确认的许可以后, 开始进行脐带血的确认和搬运等手续 脐带血的搬运血库有各种各样的方法, 移植机构来搬运, 脐带血库来搬运, 专业运送业者来搬运, 费用均由患者来承担 需要了解的是, 搬运的时候, 除了运送业者搬运以外也需要用到飞机, 必须确保有脐带血搬运容器的座位的体系已经形成 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 34

35 19. 关于费用负担造血干细胞移植需要数百万元的负担好像是大家的印象, 实际是一种误解 基本上的话骨髓移植 外周血干细胞移植 脐带血干细胞移植都适用于保险, 原则上不需要家里人负担 但是, 无菌室需要保持无菌需要做很多准备, 这是需要自己负担的 比如, 无菌室内使用的纸巾和尿不湿 ( 大一点的小孩的话痢疾严重的话也会使用尿不湿 ) 等都需要准备并且必须灭菌 另外, 医院做的 HLA 检查如果移植时本人和捐献者的部分可以向保险请求,HLA 不和的情况下, 医院和本人请求 (1 人 25,000 日元左右 ) 使用骨髓库和脐带血库的时候, 加上其他请求的费用, 刚才讲的骨髓搬运和骨髓搬运者 ( 远距离的时候 ) 发生的费用由患者承担 还有, 捐献者使用床位差额的单间的时候, 单间费用也由患者承担 ( 这个请求在移植结束以后的一段时间内请求 ) 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 35

36 20. 写在最后就很多事情进行了说明, 特别是关于并发症的记载特别多, 因此可能会觉得 造血干细胞移植是非常恐怖的事情 这次的册子是关于造血干细胞移植可能会发生的情况作了很多全方位的说明 当然, 并不是所有的并发症都会发生, 几乎没有并发症的人也有很多 另外, 移植后也不是所有都是一帆风顺的 无菌室中危及生命的并发症出现的人也很多 只是, 最重要的是有几个并发症只要正确口服药物就可以提高预防可能性的 一定进到无菌室的话, 因为艰辛的事情很多无论如何自暴自弃的情况也有可能发生 造血干细胞移植确实是关乎生命的治疗 但是, 口服和漱口等努力准确做的话, 一定会有好的回报 父母和医院工作人员由衷期待健康出院 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 36

37 关于造血干细胞移植同意书 札幌北楡病院長殿 1. 关于造血干细胞移植以及 HLA 相关事宜 2. 关于移植的准备和中心静脉通道插入 3. 关于移植前处理和副作用 4. 关于捐献者的采集方法和危险性 5. 关于血型不同进行输血的可能性 6. 关于无菌室和感染的可能性 7. 关于移植后的并发症 8. 关于复发和晚期障碍的可能性 我们对于造血干细胞移植对于上述事项由担当医生 通过说明 文书接受说明, 已经充分理解 因此, 同意接受造血干细胞移植 另外, 也了解, 即使一旦同意的情况下, 也可 以自由的撤回同意 平成 年月 日 姓名 ( 本人 ) 姓名 ( 代承诺人 ) ( 关系 ) 住所 说明者姓名 札幌北楡病院小児科札幌北榆病院小儿科 37

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未命名-1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ss a c y e vg 13 14 15 16 17 18 19 H 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 发现生命的螺旋 克里克在提出 中心法则 时曾指出 遗传信息是沿 D N A - R N A - 蛋白质的方向流动的 遗传信息不可能从 R N A 回到 D N

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