518 WORLDCHINESEMEDICINE February2018,Vol.13,No.2 pa BLigand,RANKL) 低密度脂蛋白受体相关蛋白 (Low DensityLipoproteinReceptorRelatedProtein, LRP)4/5 雌激素受体 1 主要组织相容

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1 517 骨质疏松症与阿尔茨海默病的相关性朱 1,2 音舒冰王拥军王晶 (1 上海中医药大学附属龙华医院, 上海,200032;2 复旦大学附属华东医院, 上海,200040;3 上海中医药大学脊柱病研究所, 上海,200032;4 教育部重点实验室, 上海,200032) 摘要骨质疏松症 (Osteoporosis,OP) 是一种以骨量低下骨微结构破坏, 导致脆性骨折的退行性骨病阿尔茨海默病 (Alzheimer sdisease,ad) 主要表现为记忆力减退和认知功能障碍表面上看 OP 和 AD 不论是在症状还是在体征方面都截然不同, 但越来越多的研究表明两者存在一些共有的致病因素发病机制和信号通路关键词骨质疏松 ; 阿尔茨海默病 ; 骨密度 ; 淀粉样蛋白 ResearchProgresoftheCorrelationbetweenOsteoporosisandAlzheimer sdisease ZhuYin 1,2,ShuBing,WangYongjun,WangJing (1LonghuaHospitalAfiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China;2Huadong HospitalAfiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200040,China;3InstituteofSpine,ShanghaiUniversityof TraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China;4KeyLaboratoryofTheoryandTherapy ofmusclesandbones,ministryofeducation,shanghai200032,china) Abstract Osteoporosis(OP)canbedefinedasadegenerativebonediseasecharacterizedbylowbonemasandthemicroarchi tecturaldeterioration,withaconsequentincreaseinthefragilityofboneandsusceptibilitytofracture.alzheimer sdisease(ad) isadiseasewithmemorylosandcognitiveimpairment.despitetheirdiferentsignsandsymptoms,thesetwodiseasessharemany commonriskfactors,pathogenesisandsignalingpathways. KeyWords Osteoporosis;Alzheimerdisease;Bonedensity;Amyloid 中图分类号 :R714;R257 文献标识码 :A doi: /j.isn 骨质疏松症 (Osteoporosis,OP) 是一种以骨量低下骨微结构破坏, 导致脆性骨折的退行性骨病阿尔茨海默病 (Alzheimer sdisease,ad) 即老年性痴呆, 主要表现为记忆力减退和认知功能障碍表面上看 OP 和 AD 不论是在症状还是在体征方面都截然不同, 但越来越多的研究表明两者存在一些共有的信号通路 [1 3], 且 AD 患者更易罹患 OP [4 5], 现就 OP 与 AD 的相关性做一简要综述 1 分类综述 1 1 流行病学 OP 的流行病学调查研究发达国家的 OP 发病率男性为 2% ~8% 不等, 女性为 9% ~38% 不等 [6] 绝经后由于雌激素减少, 女性的骨量流失速度明显快于男性, 同时女性的预期寿命普遍高于男性, 男性骨质疏松性骨折的死亡率又高于女性, 这些原因都导致女性 OP 患者多于男性而这样的性别差异在 OP 的标准化死亡率方面也有迹可循丹麦的一项队列研究发现确诊后接受治疗的 50 岁男性 OP 患者剩余预期寿命为 18 2 年,75 岁男性患者为 7 5 年, 而这一数字在 50 岁和 75 岁女性 OP 患者中分别为 26 4 年和 13 5 年 [7] 在我国 OP 的发病特征不仅表现为女性多于男性 (25 41% 比 15 33%), 还表现为农村多于城市 (23 92% 比 20 87%) 南方多于北方 (23 17% 比 20 13%), 年我国的 OP 发病率为 27 96%,80 岁及以上老年人的发病率则高达 56 1% [8], 可见 OP 与增龄密切相关除此之外, 缺乏体育锻炼低维生素 D 水平吸烟饮酒和高咖啡因也会降低骨密度 (BoneMineralDensity,BMD) 从而导致 OP [9] 意大利的一项调查则证实体质量甲状腺功能亢进肾结石克罗恩病溃疡性结肠炎乳糜泻缺乏日照和 50 岁前卵巢切除史都有可能是 OP 的预测因素 [10] 当然 OP 的发病也与骨保护素 (Osteoprotegerin,OPG) 核因子 κb 受体活化因子 (ReceptorActivatorofNF κb,rank) 核因子 κb 受体激活配体 (ReceptorActivatorofNuclearFactorkap 基金项目 : 国家科技部重点领域创新团队 (2015RA4002); 国家教育部创新团队发展计划 (IRT1270) 作者简介 : 朱音 ( ), 女, 博士研究生在读, 主治医师, 研究方向 : 老年骨退行性病变,E mail:gloriazhu@126 com 通信作者 : 王晶 ( ), 女, 硕士研究生, 助理研究员, 研究方向 : 中医药防治骨退行性疾病,E mail:wangjing shlh@qq com

2 518 WORLDCHINESEMEDICINE February2018,Vol.13,No.2 pa BLigand,RANKL) 低密度脂蛋白受体相关蛋白 (Low DensityLipoproteinReceptorRelatedProtein, LRP)4/5 雌激素受体 1 主要组织相容性复合体和骨硬化蛋白等基因相关 [11], 是环境饮食及遗传等多因素共同作用的结果 AD 的流行病学调查研究荟萃分析发现我国的 AD 患者数量在 1990 年 2000 年和 2010 年分别为 193 万 371 万和 569 万 [12] 台湾全民健康保险研究资料库显示, 年台湾地区确诊的 AD 患者女性多于男性 (54% 比 46%), 年龄多在 75 ~84 岁之间, 发病率由 2005 年的 5 63/ 千人年上升至 2010 年的 8 17/ 千人年, 且 6 年的累计发病率为 [13] AD 的发病率和患病率都随着年龄的增长而呈指数级增长, 尤其多见于 65 岁以上的老年人以欧洲和美国为例, 年的 AD 发病率为 3%~7% 不等, 其中英国 (45~65 岁 ) 为 0 04/ 千人年, 美国 ( 65 岁 ) 为 16 8/ 千人年 [14] 根据 2010 年的美国人口普查,470 万 65 岁及以上 AD 患者中将近 60 万死亡, 据保守估计到 2050 年 AD 的患者数和死亡数可达 1380 万和 160 万 [15] 前瞻性研究发现 AD 患者的 BMD 和血浆瘦素水平均低于非 AD 人群低 BMD 骨量丢失的速率吸烟及日常饮酒都会增加 AD 的患病风险, 而高瘦素水平则能预防 AD 进一步研究发现 OP 高血压糖尿病和高脂血症能加快轻度认知障碍的认知功能下降, 低 BMD 高血压糖尿病高脂血症和低 25 羟维生素 D 水平和高 OPG 均与 AD 的发病相关 [16] 1 2 发病机制无论女性还是男性, 在其峰值骨量维持期后进入骨量丢失期, 表现为相对或绝对的骨吸收大于骨形成尤其是女性患者更年期卵巢功能中断, 加速了绝经后骨量的丢失, 出现过度的骨吸从而导致 OP 而 AD 的典型病理特征是 β 淀粉样蛋白 (AmyloidBeta,Aβ) 为核心的老年斑 tau 蛋白高度磷酸化形成的细胞内神经元纤维缠结 (Neurofi brilarytangles,nfts) 和神经元细胞减少基于 OP 与 AD 的共同致病因素, 研究者们试图从发病机制入手寻找两者的相关性 [17] 雌激素 Lee 等通过检测不同程度认知障碍的女性 BMD 发现认知损害与低 BMD 有关, 简易精神状态检查与 BMD 呈正相关, 临床痴呆评定量表与 BMD 呈负相关, 提示雌激素缺乏可能是认知功能减退的诱因之一现有研究认为雌激素的神经保护功能除了能调节突触可塑性外还主要得益于 :1) 脑内存在的雌激素受体 ;2) 调节认知过程的神经传导物质 ;3) 防止 Aβ 沉积氧化损伤缺血性卒中和细胞凋亡而雌激素缺乏也会引起绝经后妇女骨量减少雌性啮齿类动物卵巢切除术后, 低雌激素水平会增加骨量的流失, 并出现骨质疏松基因表型 [18] 若给予持续依赖的雌激素治疗能够提高 BMD, 防止骨质疏松性骨折 [19] 目前已知雌激素主要通过增加成骨细胞 (Osteoblast,OB) 促进骨形成, 抑制高骨转换从而防止骨量流失 [20] 研究发现语言记忆障碍的发病随着股骨颈 BMD 升高而降低, 调整吸烟饮酒等因素后,BMD 和语言记忆障碍之间的相关性明显减小, 由此推断 BMD 与语言记忆障碍之间的生物学机制是雌激素暴露 [21] Wnt 信号通路研究显示 Wnt 信号通路与 OP 和 AD 都密切相关 Wnt 在大脑内参与轴突导向神经母细胞迁移和神经元增殖分化 [22], 同时也对 OB 分化起到重要作用 [23] Dickkopf 相关蛋白 1 (Dickkopf relativeprotein1,dkk1) 作为该信号通路的重要拮抗剂, 是大脑和骨骼的重要分子链 [24], 其活性受到 LRP 调控 Dkk1 通过与 Wnt 竞争结合 LRP6, 阻断 Wnt/β catenin, 从而抑制骨形成研究证实血清 Dkk1 水平与骨密度呈负相关 [25], 抑制 Dkk1 能促进 OB 分化和骨形成 [26], 防止全身骨量流失, 敲除 Dkk1 基因有助于增加骨量提高 BMD [27] [28] Fujita 等发现 Dkk1 能抑制 OB 分化和成熟, 并上调 OPG 和 RANKL 的表达, 可见 Dkk1 在平衡骨形成和骨吸收中起着重要作用另一方面 Dkk1 的抑制作用与 Aβ 和 tau 蛋白过度磷酸化的神经毒性都有关在转基因 AD 鼠脑内发现 Aβ 沉积会引起 Dkk1 表达和分泌增加, 间接导致突触丢失和神经元细胞凋亡 [29] 激活 Wnt 信号通路却能减少 β 淀粉样前体蛋白裂解酶 1(AβPrecursorProteinCleavingEn zyme1,bace1) [30], 而 Dkk1 过表达能通过抑制 Wnt 信号通路引起 tau 蛋白过度磷酸化 [31] 上述研究都证实 Dkk1 在脑内高表达可以增加 AD 的风险, 提示 Dkk1 可能是 OP 和 AD 共有的危险因素核转录因子 κb(nucleartranscriptionfactor KappaB,NF κb) 信号通路 OB 分泌 OPG, 破骨细胞 (Osteoclast,OC) 分泌 RANK RANK 能与 RANKL 结合, 激活 OC 分化而 OPG 与 RANK 存在竞争性抑制, 能与 RANKL 结合, 进而抑制 OC 分化与成熟 OPG 基因敲除小鼠会出现早发型 OP [32],RANKL 突变小鼠则表现为骨硬化症 [33] 已知 NF κb 信号通路在炎性反应过程中发挥着重要作用, 长期暴露于炎性反应环境下可以明显激活 NF κb, 抑制 OB 的功

3 519 能及骨髓间充质干细胞向 OB 定向分化的能力 [34] 而该信号通路的激活也与 NFTs 和细胞外 Aβ 沉积有关 AD 脑内炎性因子增高会促进淀粉样蛋白前体 (AmyloidPrecursorProtein,APP) 降解生成 Aβ,Aβ 激活 NF κb 介导炎性因子表达, 炎性因子再次作用于 APP 产生 Aβ 的恶性循环, 这种级联反应在 AD 的发病中至关重要 [35] 这就意味着抑制 NF κb 激活能明显减轻 Aβ 所致的炎性反应, 降低炎性因子对神经元细胞的损害, 同时减少 NFTs 和 Aβ 沉积 [36] Li 等在大鼠骨髓单核细胞中发现 Aβ 对 RANKL 介导的 OC 生成并无作用, 但能促进骨吸收在分子层面,Aβ 可以增强 NF κb 的活性, 激活细胞外调节蛋白激酶 (ExtracelularRegulatedProtein,ERK) 磷酸化并刺激钙离子震荡, 引起破骨细胞活化 T 细胞核因子表达上调上述研究证明激活 NF κb 会导致 OP 和 AD 淀粉样蛋白前体体内 APP 裂解后产生 Aβ, 当 Aβ 透过血脑屏障发生转运障碍时,Aβ 寡聚体形成沉积, 产生神经毒性, 最终造成神经功能障碍和细胞凋亡此外, 大量聚集的 Aβ 可以通过激活星形胶质细胞或小胶质细胞释放炎性因子, 触发神经损伤通路, 引起神经毒性体内外研究发现 [37] APP 和 Aβ 能够调节 OC 分化 Li 等活检骨组织后发现, 与对照组比较,OP 患者和去卵巢大鼠的 Aβ42 APP 在 mrna 及蛋白表达方面都显著增高, 且与 BMD 呈负相关 APP 主要位于骨细胞膜, 而 Aβ42 除了出现在上述部位外, 还沉积于细胞质及细胞外基质 Aβ42 虽能有效增强 OC 的分化与激活, 但并不影响后者的活性与数量 Tg2576 鼠是基于调控朊病毒表达的一种瑞典 APP 基因突变小鼠, 对 [38] OC 的激活具有双向调节作用 Cui 等在 4 月龄以下的 Tg2576 小鼠模型中发现 Aβ 寡聚体和晚期糖化终末产物受体 (ReceptorforAdvancedGlycation Endproducts,RAGE) 会促进 OC 生成而在 4 月龄以上的 Tg2576 小鼠中 RAGE 增多却减少了 OC 的形成和活性, 主要是因为 RAGE 是通过抑制 RANKL 诱导了 OC 生成提示 AD 患者调节骨重建的潜在机制, 提示 APP/Aβ 是 AD 与 OP 的共同特性 1 3 用药规律临床上主要以双磷酸盐类降钙素类雌激素类来抑制骨吸收, 同时中药体育运动戒烟钙剂和维生素 D 等支持疗法也有助于改善 OP AD 的治疗方法多集中于防止 Aβ 生成或增加脑内 Aβ 清除治疗药物包括 : 胆碱酶抑制兴奋性氨基酸受体拮抗剂抗氧化剂脑代谢增强剂中药以及抗精神病药物目前尚无逆转 AD 的药物, 只能改善症状和延缓病程鉴于 OP 和 AD 在诱发因素和发病机制上的共性, 研究者们开展了一系列对症治疗, 中医药治疗由于不良反应少疗效明显目前临床上约有 33 种中药方剂用于治疗 OP, 有效组分有黄酮类木酚类皂苷类及环烯醚萜苷类, 作用机制包含 Wnt/β catenin BMP/Smad MAPK 信号通路和 RANKL/OPG 系统 [39] 在台湾地区, 独活寄生汤和杜仲是最长用的方剂和单味药 [40] 研究发现多数补肾中药都能作用于骨代谢, 例如淫羊藿女贞子和补骨脂, 将这 3 味中药组成的方剂既能作用于成骨也能抗破骨, 保护 BMD [41] [42] Liu 等进一步研究发现淫羊藿和女贞子的混合提取物能够改善 BMD, 影响骨组织形态, 整合下丘脑垂体性腺轴的激素水平, 提高性激素受体的蛋白及 mrna 表达 Aβ 引起的线粒体功能障碍是 AD 的一个重要特点作为淫羊藿的活性组分, 淫羊藿苷能够促进线粒体转运, 增强细胞活性, 减少 Aβ 引起的细胞凋亡, 降低海马内 Aβ 老年斑 APP 和 BACE1 水平, 抑制 Aβ 生成及 tau 蛋白过度磷酸化, 改善 AD 患者的空间学习能力和记忆力 [43 45] 柴胡皂苷 C 则对 Aβ 及 tau 蛋白有着双向作用, 可以显著抑制 Aβ1 40 Aβ1 42 释放, 加速神经生长因子介导的神经突生长及微管的集合, 但并不影响 BACE1 的活性和表达 [46] 也有研究发现了芍药苷的神经保护作用, 包括减少线粒体膜电位促进细胞色素 C 释放激活天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶 3/9, 从而减轻 / 恢复 Aβ 对 PC12 细胞引起的损伤 [47] 这些研究都给 OP 和 AD 的治疗方法提供了崭新的思路 2 小结目前对于 OP 与 AD 相关性的研究较少, 又都集中于动物试验, 缺乏大样本的临床流行病学研究已经证实,OP 与 AD 的共同致病因素有高龄女性 [ 吸烟酗酒雌激素下降和维生素 D 水平 [48]] 共有的信号通路与相似的用药规律也提示这 2 种疾病的相关性, 然而 OP 与 AD 互为相关的作用途径以及 Aβ 在激活 OC 中起到的作用仍是未知, 还需通过试验和临床研究进一步加以阐述参考文献 [1]LiS,YangB,TeguhD,etal.AmyloidβPeptideEnhancesRANKL InducedOsteoclastActivationthroughNF κb,erk,andcalciumos cilationsignaling[j].intjmolsci,2016,17(10):e1683. [2]GuoX,TangP,LiuP,etal.Dkk1:Apromisingmoleculetoconnect Alzheimer sdiseaseandosteoporosis[j].medhypotheses,2016,88:

4 520 WORLDCHINESEMEDICINE February2018,Vol.13,No.2 [3]CorneliusC,KoverechG,CrupiR,etal.OsteoporosisandAlzheimer pathology:roleofcelularstresresponseandhormeticredoxsignaling inagingandboneremodeling[j].frontpharmacol,2014,5:120. [4]AmouzouganA,LafaieL,MaroteH,etal.Highprevalenceofdemen tiainwomenwithosteoporosis[j].jointbonespine,2016,84(5): [5]ChangKH,ChungCJ,LinCL,etal.Increasedriskofdementiainpa tientswithosteoporosis:apopulation basedretrospectivecohortanaly sis[j].age(dordr),2014,36(2): [6]WadeSW,StraderC,FitzpatrickLA,etal.Estimatingprevalenceof osteoporosis:examplesfromindustrializedcountries[j].archosteopo ros,2014,9:182. 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514 WORLDCHINESEMEDICINE February2018,Vol.13,No.2 广泛应用于中药及其复方制剂的鉴别主要成分及其特征组分的定量以及其非法添加成分等分析中本文主要阐述近年来液质联用技术在中药及其复方制剂的鉴别主要成分及其特征组分的定量以及其非法添加成分研究等各方面

514 WORLDCHINESEMEDICINE February2018,Vol.13,No.2 广泛应用于中药及其复方制剂的鉴别主要成分及其特征组分的定量以及其非法添加成分等分析中本文主要阐述近年来液质联用技术在中药及其复方制剂的鉴别主要成分及其特征组分的定量以及其非法添加成分研究等各方面 513 液质联用技术在中药质量控制中的应用张黎媛 ( 河北省人民医院药学部, 石家庄,050051) 摘要中医药是中华民族宝贵的文化遗产, 为中华民族的健康和繁衍做出了不可磨灭的贡献中药独特的疗效及其对疑难杂症治疗的突出效果在世界范围内产生了积极的影响但复杂的中药物质, 对中药质量控制提出了很大的挑战, 不利于中药走向现代化和国际化在中药质量控制的众多分析检测手段中, 液质联用技术具有选择性强