280 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2018,49(3): 第 49 卷 OA 症状, 但不能逆转 OA 的发展并伴有不可忽视的不良反应, 如长期服用 NSAIDs 会引发卒中上消化道溃疡出血, 以及破坏软骨细胞等 [3] 尤其是

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1 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 2018,49(3): 中药有效成分防治骨性关节炎的研究进展韩晗, 张媛媛, 潘立, 陈正东, 薛漓轩, 余伯阳, 寇俊萍 ( 中国药科大学 1 江苏省中药评价与转化重点实验室 ; 2 中药学院, 南京 ) 摘要骨性关节炎 (osteoarthritis,oa) 是临床上常见的慢性退行性关节疾病, 其发病率随着年龄的增加逐渐上升, 严重影响中老年患者的生活质量现阶段对于 OA 的药物治疗如非甾体类抗炎药物 (nonsteroidalanti inflammatorydrugs,nsaids) 和镇痛药, 虽能改善 OA 症状, 但不能阻止 OA 的进展中药有效成分在治疗 OA 疾病方面具有独特的优势本文从中药有效成分抑制炎症相关因子的分泌改善软骨基质合成及分解代谢失衡抑制软骨细胞凋亡促进软骨细胞增殖调节雌激素水平等方面综述了近五年来国内外期刊报道的中药有效成分防治 OA 的研究进展, 以期为 OA 的新药研发提供理论依据关键词中药 ; 骨性关节炎 ; 作用机制中图分类号 R965 文献标志码 A 文章编号 (2018) doi: /j.isn 引用本文韩晗, 张媛媛, 潘立, 等中药有效成分防治骨性关节炎的研究进展 [J]. 中国药科大学学报,2018,49(3): Citethisarticleas:HANHan,ZHANGYuanyuan,PANLi,etal AdvancesofactiveingredientsoftraditionalChinesemedicineintheprevention andtreatmentofosteoarthritis[j].jchinapharmuniv,2018,49(3): AdvancesofactiveingredientsoftraditionalChinesemedicineinthepreven tionandtreatmentofosteoarthritis HANHan 1 牞 2 牞 ZHANGYuanyuan 1 牞 2 牞 PANLi 1 牞 2 牞 CHENZhengdong 1 牞 2 牞 XUELixuan 1 牞 2 牞 YU Boyang 1 牞 2 牞 KOU Jun ping 1 牞 2 1 JiangsuKeyLaboratoryofTraditionalChineseMedicineEvaluationandTranslationalResearch 牷 2 SchoolofTraditionalChinesePhar macy 牞 ChinaPharmaceuticalUniversity 牞 Nanjing 牞 China Abstract Osteoarthritis 牗 OA 牘牞 acommonchronicdegenerativejointdisease 牞 risesgradualywithage 牞 whichseri ouslyafectsthequalityoflifeofmiddle agedandelderlypatients Curently 牞 thetherapeuticmedicationssuchas nonsteroidalanti inflammatorydrugs 牗 NSAIDs 牘 andanalgesicsmightimproveoasymptoms 牞 butcannotprevent thedevelopmentofoa TheactiveingredientsoftraditionalChinesemedicine 牗 TCM 牘 haveuniqueadvantagesin thetreatmentofoa ThisarticlereviewstheresearchprogresofactiveingredientsofTCMinthepreventionand treatmentofoareportedbydomesticandforeignjournalsinthepastfiveyearsfromtheaspectsofinhibitionof thesecretionofinflammation relatedfactors 牞 improvementofcartilagematrixsynthesisandcatabolicimbalance 牞 inhibitionofchondrocyteapoptosis 牞 promotionofchondrocyteproliferation 牞 andregulationofestrogenlevels 牞 with anatempttoprovideatheoreticalbasisforthedevelopmentofnewdrugsforoa Keywords traditionalchinesemedicine 牷 activeingredients 牷 osteoarthritis 牷 mechanism 骨性关节炎 (osteoarthritis,oa) 是一种慢性退行性骨关节疾病, 其主要病理特征包括关节软骨破坏滑膜炎症骨赘形成软骨下骨增厚及软骨细胞凋亡 [1] OA 的病因涉及多种因素, 年龄增加机械负荷遗传肥胖性激素等多方面因素均可能参与 [2] 随着社会人口老龄化的加剧,OA 已成为中老年群体中最常见的关节疾病, 其致残率高达 53%, 严重影响中老年人的健康和生活质量目前临床上用于 OA 治疗的药物主要有非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 和镇痛药等这些药物虽可以改善收稿日期通信作者 Tel: E mail:junpingkou@cpu edu cn

2 280 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2018,49(3): 第 49 卷 OA 症状, 但不能逆转 OA 的发展并伴有不可忽视的不良反应, 如长期服用 NSAIDs 会引发卒中上消化道溃疡出血, 以及破坏软骨细胞等 [3] 尤其是对于老年患者, 更是增加了心血管和胃肠道的双重风险近年来, 中药有效成分在防治 OA 的研究方面取得了很多进展, 现就近五年中药有效成分防治 OA 的作用机制研究进展予以综述, 以期为 OA 的新药研发提供一定的参考依据和线索中药抑制炎症相关因子的分泌炎症细胞因子如白细胞介素 1β(IL 1β) 白细胞介素 6(IL 6) 肿瘤坏死因子 α(tnf α) 在 OA 的发病机制中起关键作用在病理状态下, 炎症细胞因子可以激活 NF κb 等信号通路, 诱导细胞分泌过量的基质金属蛋白酶 (matrixmetaloproteinase, MMPs), 造成软骨细胞外基质的过度降解, 使关节软骨逐渐出现软化剥脱缺失等一系列退行性病变 [4] 许多中药有效成分可以下调 OA 模型中炎症细胞因子的水平, 延缓软骨退变, 是潜在的 OA 治疗药物研究表明, 迷迭香酸 (50,100μmol/L) 桃叶珊瑚苷 (1,10,20,50μmol/L) 白花丹素 (2, 5,10μmol/L) 及和厚朴酚 (2 5,5,10μmol/L) 可以通过抑制 NF kb 信号通路的激活, 下调 MMPs 一氧化氮合酶 (inos) 一氧化氮 (NO) 和前列腺素 E2(PGE2) 等生成, 抑制 IL 1β 刺激下软骨细胞外基质降解, 发挥抗炎作用 [5-8] 人参皂苷 Rg1(1, 10μg/mL) 通过抑制 IL 1β 诱导的人 OA 软骨细胞中炎症介质环氧合酶 2(COX 2) 和 PGE2 的分泌发挥抗炎作用, 并且连续灌胃给予 Rg1(30,60mg/kg) 8 周可以阻止前交叉韧带切除术 (ACLT) 诱导的 OA 大鼠中 Ⅱ 型胶原和聚集蛋白聚糖降解 [9] 远志皂苷元在 2,4,8μmol/L 浓度时通过下调 PI3K/Akt/NF κb 信号通路减轻 IL 1β 介导的人 OA 软骨细胞中 NO PGE2 和 MMPs 的释放, 抑制炎症反应的进行 [10] 龙胆苦苷 (50,500,1500 μg/ml) 及黄芩素 (5,25,50μmol/L) 通过下调 MAPK 信号通路抑制 IL 1β 刺激的软骨细胞中 MMPs 的释放此外, 通过关节腔内注射黄芩素 (5,25,50μmol/L) 也可以改善 ACLT 诱导的兔 OA 模型的软骨损伤 [11-12] 体外给予隐丹参酮(5,10, 20μmol/L) 和黄芪苷 (20,40,80μg/mL) 可以通过下调 NF κb 及 MAPK 信号通路抑制 IL 1β 刺激下人 OA 软骨细胞炎症介质的释放, 除此之外, 黄芪苷还能够通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR γ) 延缓 OA 进程 [13-14] 天然的多酚类化合物白藜芦醇 (12 5,100 μmol/l) 通过抑制 TLR4/MyD88/NF кb 信号通路的活化对 IL 1β 诱导的人 OA 软骨细胞发挥抗炎作用 [15] 腹腔注射 25mg/kg 表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) 可降低半月板切除术 (DMM) 诱导的 OA 小鼠中 IL 1β TNF α 及 MMPs 的分泌, 并上调 MMPs 的抑制基因 Cbp/p300 相互作用反式激活因子 2(Cited2) 的表达 [16] 体外给予淫羊藿苷 (20μmol/L) 及关节腔注射淫羊藿苷 (20μmol/L) 可通过抑制 MAPK 及 Wnt/β catenin 信号通路降低 MMP 13 的上调, 发挥抗软骨退变的作用 [17] 在 IL 1β 刺激的大鼠软骨细胞中, 花姜酮 (4μmol/L) 可抑制 COX 2 MMP 13 的表达, 同时经口给予 5mg/kg 花姜酮 1 周可减轻碘乙酸钠 (MIA) 诱导的 OA 大鼠膝关节肿胀, 说明其具有潜在的软骨保护活性 [18] 中药改善软骨基质合成及分解代谢失衡关节软骨细胞外基质 (extracelularmatrix, ECM) 在调节软骨细胞代谢和功能中起着至关重要的作用 ECM 主要由 Ⅱ 型胶原和蛋白聚糖 (Aggrecan 为主 ) 组成, 其形成了保护并支持软骨细胞的细胞外纤维网架, 当 ECM 成分及结构变化时会导致软骨基质微环境的改变, 从而推动了软骨基质代谢不平衡, 最终导致软骨破坏 [19] 研究表明鹰嘴豆芽素 A(5,15,25,50μmol/L) 通过抑制 p65 的核转位可有效的减少 IL 1β 刺激下大鼠软骨细胞中 MMPs 表达增加, 同时膝关节腔注射鹰嘴豆芽素 A(5,50μmol/L) 可减轻 ACLT 诱导的兔 OA 模型中软骨降解, 改善软骨基质的分解代谢失衡 [20-21] 甘草查耳酮 A(5,10μmol/L) 通过调节 NF κb 和 Wnt/β catenin 信号通路抑制 IL 1β 刺激引起的大鼠软骨细胞中 MMPs ADAMTS 的表达, 同时促进 ECM 中 Ⅱ 型胶原的合成, 对 OA 有潜在的治疗意义 [22] α 倒捻子素 (2 5,5μg/mL) 同样通过抑制 NF κb 信号通路的激活降低 MMPs 的上调, 同时腹腔注射 α 倒捻子素 (10mg/kg) 可促进 DMM 大鼠软骨基质中 Ⅱ 型胶原和蛋白聚糖的合

3 第 49 卷第 3 期韩晗, 等 : 中药有效成分防治骨性关节炎的研究进展 281 成, 发挥抗软骨代谢失衡的作用 [23] 体外给予小檗碱 (50μmol/L) 或膝关节腔注射小檗碱 (14μg/kg) 可通过激活 Akt/p70S6K/S6 通路上调 Ⅱ 型胶原和蛋白聚糖的表达水平, 对软骨具有保护作用 [24] 人参皂苷 Rb1 通过下调 Notch 信号通路干预 MMP 13 表达, 促进 Ⅱ 型胶原的分泌, 从而调节基质的合成分解代谢失衡 [25] 补骨脂甲素 (5,10μmol/L) 水晶兰苷 (50, 100μg/mL) 蛇床子素 (6 25,12 5,25μmol/L) 可通过上调大鼠软骨细胞中 Ⅱ 型胶原和蛋白聚糖的表达来促进细胞外基质合成, 同时抑制 MMPs 的表达以减少基质降解, 其有效的促合成性质可能在防治 OA 疾病中发挥重要作用 [26-28] 在 TNF α 刺激的人软骨细胞中, 松属素 (10,20, 50μmol/L) 通过抑制 p65 的核转位及 IκBα 降解, 下调 MMPs 的表达, 从而抑制软骨基质降解, 发挥软骨保护作用 [29] 中药抑制氧自由基损伤及软骨细胞凋亡氧化应激损伤导致软骨细胞凋亡与 OA 发病机制密切相关在病理情况下,OA 患者的关节滑液可产生过量的活性氧 (ROS), 在诱发细胞凋亡的同时加速软骨基质的降解, 可引起关节软骨变薄, 关节下骨增厚最终导致软骨损伤 [30] 因此, 抑制氧自由基损伤及软骨细胞凋亡, 是防治 OA 的关键途径之一许多中药的有效成分可延缓软骨细胞的凋亡, 发挥软骨保护作用汉黄芩素 (10,25, 50μmol/L) 6 姜酚 (2,5,10μmol/L) 不仅可以抑制人 OA 软骨细胞中炎症介质 NO PGE2 等的表达, 还通过激活 Nrf2 信号通路, 诱导 Nrf2 核转位与抗氧化反应元件 (ARE) 结合, 发挥抗氧化作用 [31-32] 续断皂苷(50,100μg/L) 可抑制兔 OA 软骨细胞中促凋亡蛋白 Bax caspase 3 caspase 9 活力, 促进抑凋亡蛋白 Bcl 2 表达从而抑制细胞凋亡 [33] 人参皂苷 Ro(50,100,200μmol/L),Rg1 (10μg/mL) 通过抑制凋亡相关蛋白 Bax Bad 水平及 caspase 3 活力, 抑制 IL 1β 诱导的大鼠软骨细胞凋亡, 其中 Rg1 主要是通过激活 PI3K/Akt 信号通路发挥抗凋亡作用 [34-35] 研究表明,NO 供体硝普钠 (SNP) 所衍生的 ROS 可以通过内源性凋亡途径参与软骨细胞凋亡白藜芦醇 (100μmol/L) 已被证明能够清除 SNP 诱导的 ROS 产生, 抑制兔软骨细胞凋亡 [36] 使用原子力显微镜 (AFM) 观察可得, 白藜芦醇 (100μmol/L) 能够有效地抑制 SNP 诱导的兔软骨细胞变化, 包括收缩变圆板状伪足收缩和细胞骨架聚集, 细胞间黏附减少, 细胞骨架蛋白如 F actin 和 α tubulin 的表达降低等, 从而抑制细胞凋亡 [37] 另有研究证明, 白藜芦醇 (10μmol/L) 可以通过激活 Sirt1 的表达, 降低 Bax 和 procaspase 3 表达水平, 从而抑制人 OA 软骨细胞凋亡 [38] 小檗碱 (25,75μmol/L) 通过激活 AMPK 和抑制 p38 MAPK 信号通路, 下调 inos 和 caspase 3 的表达, 增加 Bcl 2/Bax 比率, 从而逆转 SNP 诱导的大鼠细胞骨架重塑和软骨细胞凋亡 [39] 在细胞因子机械刺激等诱导下, 关节软骨会产生过量的 ROS, 而过氧化氢 (H 2 O 2 ) 作为 ROS 的主要成分, 能自由穿过细胞膜引起一系列损伤, 诱发软骨细胞的凋亡研究表明, 黄芩苷 (100μmol/L), 桃叶珊瑚苷 (100μmol/L) 可以显著降低 Bax,caspase 3 水平, 从而抑制 H 2 O 2 介导的大鼠终板软骨细胞及猪软骨细胞凋亡, 发挥软骨保护作用 [40-41] 芦丁 (10μg/mL) 通过激活 Sirt1 抑制 H 2 O 2 介导的大鼠软骨细胞中 MAPK,NF κb 信号通路的上调, 抑制 ROS LDH inos COX 2 PGE2 等表达, 发挥抗炎, 抗氧化作用 [42] 体外实验表明当归多糖(5,25, 125μg/mL) 可以显著抑制 MDA 水平以及 IL 1β TNF α 的表达, 保护 H 2 O 2 诱导的大鼠软骨细胞氧化应激损伤 [43] 中药促进软骨细胞增殖在 OA 的发病进程中, 软骨细胞增殖缓慢也可能是加速 OA 进展的重要因素因此, 促进软骨细胞增殖也是防治 OA 的机制之一, 许多中药的有效单体成分可促进软骨细胞增殖多糖类中药有效成分牛膝多糖 (100,200μg/mL) 狗脊多糖 (100, 200,400μg/mL) 通过促进 G 1 /S 细胞周期转变, 上调细胞周期蛋白依赖性激酶 4(CDK4) 细胞周期蛋白 D1(CyclinD1) 以及 Ⅱ 型胶原等的表达, 促进大鼠软骨细胞的增殖 [44-45] SOX9 是在软骨形成中发挥重要作用的一个早期转录因子, 对于关节软骨的维持和修复都是不可或缺的, 在 OA 的发病进程中,SOX9 的下调会抑制软骨的形成原儿茶酸 (62 5,125,250μmol/

学报ＪｏｕｒｏｆｃｈＰｈｒｍｕＵｖｒｓｙ２０１８４９３２７９２８５２８２Ｌ补骨脂素１１０１００μｍｏＬ可以促进 Ⅱ 型胶第４９卷原蛋白聚糖和ＳＯＸ９的表达以维持细胞表型并ｓｐｓ３Ｂｘｐ５３磷酸化水 κｂ通路的激活减少平并促进ＢｘＬ的表达下调ＭＭＰ３ＭＭＰ９

4 学报ＪｏｕｒｏｆｃｈＰｈｒｍｕＵｖｒｓｙ２０１８４９３２７９２８５２８２Ｌ补骨脂素１１０１００μｍｏＬ可以促进 Ⅱ 型胶第４９卷原蛋白聚糖和ＳＯＸ９的表达以维持细胞表型并ｓｐｓ３Ｂｘｐ５３磷酸化水 κｂ通路的激活减少平并促进ＢｘＬ的表达下调ＭＭＰ３ＭＭＰ９促进软骨细胞增殖４６４７同时补骨脂素１１０ＣＯＸ２的水平以阻止ＩＬ１β诱导的大鼠软骨细胞１００μｍｏＬ还可以通过激活Ｗ信号 β 凋亡和炎症反应４９植物类雌激素香豆雌酚通路上调Ｗ４Ｆｒｚｚｄ２ β ＣｙＤ１１０μｍｏＬ可以抑制ＩＬ１β诱导的大鼠软骨细胞的表达促进软骨细胞的增殖其可能在ＯＡ的治中ＭＭＰｓ的上调以及ＣＯＸ２ＰＧＥ２等炎症介质的疗中发挥重要作用４８表达发挥抗炎抗分解代谢作用５０ % 中药上调雌激素水平 & 结语和展望近些年的研究表明绝经后的妇女其ＯＡ发以上研究表明运用中药有效成分治疗ＯＡ具病率显著高于男性且程度也更为严重鉴于雌激有一定的科学依据其在动物实验及细胞实验中已素受体主要表达在骨组织中且雌激素在骨骼发育得到证实中药有效成分能通过调节多条与ＯＡ相中有着重要作用不难推测内源性的雌激素减少可关的信号通路和受体抑制炎症相关因子分泌改善能是ＯＡ的发病因素之一目前一些中药有效成软骨基质合成及分解代谢失衡抑制软骨细胞凋亡分被证明具有雌激素样作用其可以通过调节体内并促进细胞增殖上调雌激素水平等发挥防治ＯＡ雌激素水平从而对ＯＡ有治疗作用雌激素类似的作用其相关作用途径及机制归纳如图１和表１蜕皮甾酮５０１００２００μｍｏＬ通过抑制ＮＦ物 β 所示图１中药有效成分防治ＯＡ作用机制示意图表１中药有效成分防治ＯＡ作用机制类别成分黄酮类黄芩素人ＯＡ软骨细胞ＡＣＬＴ兔动物细胞系黄芪苷人ＯＡ软骨细胞淫羊藿苷人软骨瘤细胞ＡＣＬＴ大鼠鹰嘴豆芽素Ａ甘草查耳酮Ａ作用机制文献３８ＥＲＫＭＭＰｓｐＭＡＰＫＰＰＡＲＮＦ κｂ γ １２１７大鼠软骨细胞ＡＣＬＴ兔ＭＡＰＫＷ β ＡＤＡＭＴＳ５ＴＩＭＰ１ＭＭＰｓ大鼠软骨细胞２ＮＦＰＧＥ２ＣＯＸ κｂ２２１４２０２１

5 第 49 卷第 3 期韩晗, 等 : 中药有效成分防治骨性关节炎的研究进展 283 ( 续表 ) 类别成分动物 / 细胞系作用机制文献补骨脂甲素大鼠软骨细胞 Aggrecan, Col2α1, MMPs [26] 松属素人软骨细胞 MMP 13, Aggrecan, NF κb [29] 汉黄芩素人 OA 软骨细胞 COX 2, ROS/ERF/Nrf2 [31] 黄芩苷大鼠终板软骨细胞 Bax, pro caspase 3, MDA [40] 芦丁大鼠软骨细胞 Sirt1, ROS, MAPK/NF κb [42] 萜类龙胆苦苷大鼠软骨细胞 MAPK, MMPs, COX 2 [11] 桃叶珊瑚苷大鼠软骨细胞 / 猪软骨细胞 NF κb, MMPs, caspase 3, ROS [6,41] 花姜酮大鼠软骨细胞 /MIA 大鼠 COX 2, MMP 13 [18] 水晶兰苷大鼠软骨细胞 Col2α1, MMP 3, MMP 13 [27] 皂苷类人参皂苷 Rg1 人软骨细胞 /ACLT 大鼠 Col2α1/Aggrecan, MMP 13, [9] 大鼠软骨细胞 PI3K/Akt, Bcl 2/Bax [35] 人参皂苷 Rb1 人软骨瘤细胞 /ACLT 大鼠 Col2α1, MMP 13, Notch [25] 人参皂苷 Ro 大鼠软骨细胞 Bax, Bad, caspase 3 [34] 远志皂苷元人 OA 软骨细胞 PI3K/Akt/NF κb, PGE2 [10] 续断皂苷兔 OA 软骨细胞 Bcl 2/Bax, caspase 3 [33] 多酚类迷迭香酸大鼠软骨细胞 NF κb/mapk, MMPs [5] 和厚朴酚人 OA 软骨细胞 NF κb, COX 2, MMP 13 [8] 白藜芦醇人 OA 软骨细胞 TLR4/MyD88/NF κb, Sirt1 [15,36] 兔软骨细胞 ROS, F actin, α tubulin [37-38] 表没食子儿茶素没食子酸酯 DMM 小鼠 MMPs, ADAMTS 5, TNF α, IL 1β, Cited2 [16] 原儿茶酸兔软骨细胞 Col2α1, Aggrecan, SOX9 [46] α 倒捻子素大鼠软骨细胞 /DMM 大鼠 NF κb, Wnt/β catenin [23] 6 姜酚人 OA 软骨细胞 Nrf 2, NO, PGE2 [32] 多糖类当归多糖大鼠软骨细胞 MDA, IL 1β, TNF α [43] 牛膝多糖大鼠软骨细胞 Wnt/β catenin, cyclind1 [44] 狗脊多糖大鼠软骨细胞 cyclind1, G1/S, CDK4 [45] 香豆素类补骨脂素大鼠软骨细胞 Wnt/β catenin, SOX9 [47-48] 蛇床子素大鼠软骨细胞 Wnt7b/β catenin, ADAMTS5 [28] 香豆雌酚大鼠软骨细胞 MMPs, COX 2, PGE2 [50] 醌类白花丹素人软骨细胞 NF κb, inos, COX 2, NO [7] 隐丹参酮人软骨细胞 /DMM 小鼠 NF κb/mapk, inos, COX 2 [13] 生物碱类小檗碱大鼠软骨细胞 /ACLT 大鼠 Akt/p70S6K/S6, Col2α1 [24] AMPK, Bcl 2/Bax, caspase 3 [39] 甾体类 β 蜕皮甾酮大鼠软骨细胞 NF κb, Bax/Bcl xl, MMPs [49] 目前中药有效成分可通过调节 MAPK NF κb Wnt/β catenin PI3K/Akt 等信号通路以及 PPAR γ 等受体延缓 OA 进程其中以黄酮类萜类皂苷类醌类多酚类多糖类香豆素类生物碱类甾体类成分居多黄酮类萜类醌类中药有效成分主要通过抑制 MAPK/NF κb 信号通路, 抑制炎症介质的分泌和 MMPs/TIMPs 的相对失衡, 并提高 Ⅱ 型胶原和蛋白聚糖的合成, 从而发挥抗炎抗 ECM 合成及分解代谢失衡的作用, 其中黄酮类化合物还可以通过激活 PPAR γ 受体进一步抑制炎症因子的产生皂苷类生物碱类化合物主要通过调节 PI3K/Akt 等信号通路, 上调 Bcl 2/Bax 比率发挥抗软骨细胞凋亡的作用多酚类化合物可以通过抑制 MAPK 和 TLR4/MyD88/NF κb 信号通路抑制炎症介质的表达, 同时还可抑制 ROS 的产生, 发挥抗炎抗氧化的药理活性多糖类香豆素类化合物主要通过激活 Wnt/β catenin 信号通路促进 G 1 /S 细胞周期转变, 上调 CDK4 CyclinD1 等的表达, 发挥促进软骨细胞增殖的作用本课题组前期研究表明, 从中药提取得到的皂苷类有效成分可通过抑制 MAPK/NF κb 等信号通路的激活, 抑制 H 2 O 2 介导的软骨细胞凋亡和 ECM 降解, 同时体内研究证实了皂苷类有效成分可通过减轻 OA 大鼠关节内的炎症反应, 改善软骨组织病理状态等发挥一定的软骨保护效应, 本研究也为今后进一步研制开发抗 OA 的中药有效成分提供基础综上所述, 中药有效成分防治 OA 的作用机制研究渐趋明朗, 但目前仍存在一些问题 : 某些治疗

6 284 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2018,49(3): 第 49 卷 OA 的中药其安全性和有效性仍然存在矛盾和不确定性, 需要临床进一步确证 ; 某些中药有效成分的机制探索重复试验较多, 指标水平不高, 研究方法也仅仅停留在通过 Westernblot 技术考察相关蛋白的表达, 研究不够深入 ; 基因表达谱技术在中药对 OA 的调控作用研究中得到越来越多的应用, 但很多差异表达基因尚不明确 ; 一些传统的中药复方成分复杂, 中药有效成分之间存在复杂的相互作用, 不利于进一步临床应用等因此, 今后在 OA 的研究中如何更好地将中医药理论与现代医学结合起来, 结合实验研究和临床观察研究, 并充分利用网络药理学基因组学蛋白组学等新兴药理研究方法, 尽可能地进行定性定量客观研究, 以指导临床用药, 这些都是今后进一步开展中药有效成分防治 OA 的作用机制研究需要思考的问题参考文献 [1] LoeserRF,GoldringSR,ScanzeloCR,etal.Osteoarthritis:adis easeofthejointasanorgan[j].arthritisrheum,2012,64(6): [2] BlagojevicM,JinksC,JeferyA,etal.Riskfactorsforonsetof osteoarthritisofthekneeinolderadults:asystematicreviewand meta analysis[j].osteoarthritiscartilage,2010,18(1):24-33 [3] MobasheriA.Thefutureofosteoarthritistherapeutics:targeted pharmacologicaltherapy[j].currheumatolrep,2013,15 (10):1-13 [4] TroebergL,NagaseH.Proteasesinvolvedincartilagematrixdeg radationinosteoarthritis[j].biochim BiophysActa,2012,1824 (1): [5] ChenWP,JinGJ,XiongY,etal.Rosmarinicaciddown regulates NOandPGE2expresionviaMAPKpathwayinratchondrocytes [J].JCelMolMed,2017,22(1): [6] WangSN,XieGP,QinCH,etal.Aucubinpreventsinterleukin 1 betainducedinflammationandcartilagematrixdegradationvia inhibitionofnf κbsignalingpathwayinratarticularchondro cytes[j].intimmunopharmacol,2015,24(2): [7] ZhengW,TaoZ,ChenC,etal.PlumbaginpreventsIL 1β inducedinflammatoryresponseinhumanosteoarthritischondro cytesandpreventstheprogresionofosteoarthritisinmice[j]. Inflammation,2017,40(3): [8] ChenYJ,TsaiKS,ChanDC,etal.Honokiol,alowmolecular weightnaturalproduct,preventsinflammatoryresponseandcarti lagematrixdegradationinhumanosteoarthritischondrocytes[j]. JOrthopRes,2014,32(4): [9] ChengW,JingJ,WangZ,etal.Chondroprotectiveefectsofgin senosiderg1 inhumanosteoarthritischondrocytesandarat modelofanteriorcruciateligamenttransection[j].nutrients, 2017,9(3):263 [10] WangC,ZengL,ZhangT,etal.TenuigeninpreventsIL 1β inducedinflammationinhumanosteoarthritischondrocytesby suppresingpi3k/akt/nf κb signalingpathway[j].inflam mation,2016,39(2): [11] ZhaoL,YeJ,WuGT,etal.Gentiopicrosidepreventsinterleukin 1betainducedinflammationresponseinratarticularchondrocyte [J].JEthnopharmacol,2015,172: [12] ChenWP,XiongY,HuPF,etal.BaicaleininhibitsMMPs expresionviaamapk dependentmechanism inchondrocytes [J].CelPhysiolBiochem,2015,36(1): [13] FengZ,ZhengW,LiX,etal.Cryptotanshinoneprotectsagainst IL 1β inducedinflammationinhumanosteoarthritischondrocytes andamelioratestheprogresionofosteoarthritisinmice[j].int Immunopharmacol,2017,50: [14] MaZ,PiaoT,WangY,etal.AstragalininhibitsIL 1β induced inflammatorymediatorsproductioninhumanosteoarthritischon drocytebyinhibitingnf κbandmapkactivation[j].intimmu nopharmacol,2015,25(1):83-87 [15] LiuL,GuH,LiuH,etal.Protectiveefectofresveratrolagainst IL 1β inducedinflammatoryresponseon human osteoarthritic chondrocytespartlyviathetlr4/myd88/nf κbsignalingpath way:an invitrostudy [J].IntJMolSci,2014,15(4): [16] LeongDJ,ChoudhuryM,HansteinR,etal.Greenteapolyphenol treatmentischondroprotective,anti inflammatoryandpaliativein amousepostraumaticosteoarthritismodel[j].arthritisresther, 2014,16(6):508 [17] ZengL,WangW,RongXF,etal.Chondroprotectiveefectsand multi targetmechanismsoficarininil 1beta inducedhuman SW 1353chondrosarcomacelsandaratosteoarthritismodel [J].IntImmunopharmacol,2014,18(1): [18] ChienTY,HuangKH,LeeCJ,etal.Antinociceptiveandanti inflammatory efects ofzerumbone againstmono iodoacetate inducedarthritis[j].intjmolsci,2016,17(2):249 [19] GaoY,LiuS,HuangJ,etal.TheECM celinteractionofcarti lageextracelularmatrixonchondrocytes[j].biomedresint, 2014,2014(2): [20]WuDQ,ZhongHM,DingQH,etal.Protectiveefectsofbiochan inaonarticularcartilage:invitroandinvivostudies[j].bmc ComplementAlternMed,2014,14(1):1-10 [21] OhJS,ChoIA,KangKR,etal.Biochanin Aantagonizesthe interleukin 1β inducedcatabolicinflammationthroughthemodu lationofnf κb celularsignalinginprimaryratchondrocytes [J].BiochemBiophysResCommun,2016,477(4): [22] ChenWP,HuZN,JinLB,etal.LicochalconeAinhibitsMMPs andadamtssviathenf κbandwnt/β cateninsignalingpath waysinratchondrocytes[j].celphysiolbiochem,2017,43 (3):

7 第 49 卷第 3 期韩晗, 等 : 中药有效成分防治骨性关节炎的研究进展 285 [23]PanT,WuD,CaiN,etal.Alpha Mangostinprotectsratarticular chondrocytesagainstil 1β inducedinflammationandslowsthe progresionofosteoarthritisinaratmodel[j].intimmunop harmacol,2017,52:34-43 [24] ZhaoH,ZhangT,XiaC,etal.Berberineamelioratescartilage degenerationininterleukin 1β stimulatedratchondrocytesandin aratmodelofosteoarthritisviaaktsignaling[j].jcelmol Med,2014,18(2): [25] WangW,ZengL,WangZM,etal.GinsenosideRb1inhibits matrixmetaloproteinase13throughdown regulatingnotchsigna lingpathwayinosteoarthritis[j].expbiolmed,2015,240 (12): [26] LeeGJ,ChoIA,KangKR,etal.Biologicalefectsoftheherbal plant derivedphytoestrogenbavachininprimaryratchondrocytes [J].BiolPharmBul,2015,38(8): [27] WangF,WuL,LiL,etal.Monotropeinexertsprotectiveefects againstil 1β inducedapoptosisandcatabolicresponsesonoste oarthritischondrocytes[j].intimmunopharmacol,2014,23(2): [28] DuG,SongY,WeiL,etal.Ostholeinhibitsproliferationand inducescatabolisminratchondrocytesandcartilagetisue[j]. CelPhysiolBiochem,2015,36(6): [29] ZhangD,HuangB,XiongC,etal.Pinocembrininhibitsmatrix metaloproteinaseexpresioninchondrocytes[j].iubmblife, 2015,67(1):36-41 [30] LepetsosP,PapavasiliouAG.ROS/oxidativestressignalingin osteoarthritis[j].biochim BiophysActa,2016,1862(4): [31] KhanNM,HaseebA,AnsariMY,etal.Wogonin,aplantderived smalmolecule,exertspotentanti inflammatoryandchondropro tectiveefectsthroughtheactivationofros/erk/nrf2signaling pathwaysinhumanosteoarthritischondrocytes[j].freradic BiolMed,2017,106: [32] AbusarahJ,BenabdounHA,ShiQ,etal.Elucidatingtheroleof protandimand6 gingerolinprotectionagainstosteoarthritis[j].j CelBiochem,2017,118(5): [33] LiXR,LiJ,RenQ,etal.Themolecularmechanism oftreating osteoarthritiswithdipsacussaponinsbyinhibitingchondrocyte apoptosis[j].expthermed,2017,14(5): [34]ZhangXH,XuXX,XuT.GinsenosideRosuppresesinterleukin 1β inducedapoptosisandinflammationinratchondrocytesby inhibitingnf κb[j].chinjnatmed( 中国天然药物 ),2015, 13(4): [35]HuangY,WuD,FanW.ProtectionofginsenosideRg1onchon drocyte from IL 1β induced mitochondria activated apoptosis throughpi3k/aktsignaling[j].molcelbiochem,2014,392 (1/2): [36] LiangQ,WangXP,ChenTS.Resveratrolprotectsrabbitarticular chondrocyteagainstsodium nitropruside inducedapoptosisvia scavengingros[j].apoptosis,2014,19(9): [37] JinH,LiangQ,ChenT,etal.Resveratrolprotectschondrocytes fromapoptosisviaalteringtheultrastructuralandbiomechanical properties:anafm study[j].plosone,2014,9(3):e91611 [38] LiuS,YangH,HuB,etal.Sirt1regulatesapoptosisandextracel lularmatrixdegradationinresveratrol treatedosteoarthritischon drocytesviathewnt/β cateninsignalingpathways[j].expther Med,2017,14(5): [39] ZhouY,LiuSQ,YuL,etal.Berberinepreventsnitricoxide inducedratchondrocyteapoptosisandcartilagedegenerationina ratosteoarthritismodelviaampkandp38mapksignaling[j]. Apoptosis,2015,20(9): [40] PanY,ChenD,LuQ,etal.Baicalinpreventstheapoptosisof endplatechondrocytesbyinhibitingtheoxidativestresinduced byh 2 O 2 [J].MolMedRep,2017,16(3): [41] YoungIC,ChuangST,HsuCH,etal.Protectiveefectsofaucu binonosteoarthriticchondrocytemodelinducedbyhydrogen peroxideandmechanicalstimulus[j].bmccomplementaltern Med,2017,17(1):91 [42]NaJY,SongK,KimS,etal.Rutinprotectsratarticularchondro cytesagainstoxidative stresinduced by hydrogen peroxide throughsirt1activation[j].biochem BiophysResCommun, 2016,473(4): [43] ZhuangC,XuNW,GaoGM,etal.Polysaccharidefrom angelica sinensisprotects chondrocytes from H 2 O 2 induced apoptosis throughitsantioxidantefectsinvitro[j].intjbiolmacromol, 2016,87: [44] WengX,LinP,LiuF,etal.Achyranthesbidentatapolysaccha ridesactivatethewnt/β cateninsignalingpathwaytopromote chondrocyteproliferation[j].intjmolmed,2014,34(4): [45] FuC,ZhengC,LinJ,etal.Cibotium barometzpolysaccharides stimulatechondrocyteproliferationinvitrobypromotingg 1 /Scel cycletransition[j].molmedrep,2017,15(5): [46] LuoL,WeiQ,LiuL,etal.Protocatechuicacidbenefitsprolifera tionandphenotypicmaintenanceofrabbitarticularchondrocytes: aninvitrostudy[j].expthermed,2015,9(5): [47]XuK,PanX,SunY,etal.Psoralenactivatescartilaginouscelu larfunctionsofratchondrocytesinvitro[j].pharm Biol,2015, 53(7): [48] ZhengW,LinP,MaY,etal.Psoralenpromotestheexpresionof cyclind1inchondrocytesviathewnt/β cateninsignalingpath way[j].intjmolmed,2017,40(5): [49] ZhangX,XuX,XuT,etal.β Ecdysteronesuppresesinterleu kin 1β inducedapoptosisandinflammationinratchondrocytes viainhibitionofnf κbsignalingpathway[j].drugdevres, 2014,75(3): [50] YouJS,ChoIA,KangKR,etal.Coumestrolcounteractsinterleu kin 1β inducedcatabolicefectsbysuppresinginflammationin primaryratchondrocytes[j].inflammation,2017,40(1):79-91

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食品与生物技术学报第卷列入我国的植物多酚黄酮抗氧剂防治高血脂和心血管疾病第卷第期年月食品与生物技术学报植物多酚黄酮抗氧化剂与人体健康尤新中国食品添加剂和配料生产应用工业协会北京主要综述了对植物多酚黄酮类物质的生物活性和安全性其内容包括茶多酚甘草黄酮竹叶黄酮大豆异黄酮以及从各种鲜果提取物的功能成分如葡萄提取物杨梅提取物橄榄提取物乌饭树果提取物等介绍了植物多酚黄酮的国际市场信息及相关的研究机构和生产单位多酚黄酮健康食品与

280 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2018,49(3): 第 49 卷 OA 症状, 但不能逆转 OA 的发展并伴有不可忽视的不良反应, 如长期服用 NSAIDs 会引发卒中 上消化道溃疡出血, 以及破坏软骨细胞等 [3] 尤其是

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