脆性糖尿病 复旦大学附属华山医院内分泌科 赵晓龙
大纲 脆性糖尿病简介 发病机制 诊断 脆性糖尿病治疗 心理治疗 胰岛素和胰岛素泵治疗, 双 C 或 3C 治疗, 人工胰腺, 可穿戴医疗设备 GLP-1 及 DDP4 药物治疗的应用 胰腺和胰岛移植
认识的历史演变 脆性糖尿病 (Brittle diabetes,bd) 最早由 Woodyatt 教授在四十年代提出, 描述为 不能用其他原因解释的过度血糖波动 1 50 年代将其分为两类 :a. 血糖不稳定能够治疗的 ;b. 由于心理精神问题的导致的血糖不稳定 1 1954 年 Alivisatos 在美国医学期刊首次提出脆性糖尿病的诊断标准 2 : 1. 血糖值分布频率呈 V 型曲线 ;2. 每日血糖高差超过 100mg/dL 比例大于 15%;3. 血糖值 <60mg/dL 占 5% 以上 ; 4. 经常出现酮尿 1.Tatershall RB. Diab Med 1997;17:99-110; Alivisatos. Amer J Med, 1954, 21:344
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1962 年, 徐楚才, 中华内科杂志 : 首次报道脆性糖尿病 华西李秀钧教授引用的国外 Alivisatos 标准来报道 24 例脆性糖尿病 国内潘长玉等教授在实用内分泌学第二版提出其诊断标准 (1997 年 )
潘长玉等教授提出的脆性糖尿病诊断标准 糖尿病的特殊并发症 // 刘新民. 实用内分泌学. 2 版. 北京 : 人民军医出版社,1997: 356-358.
目前缺乏确切定义, 一种疾病状态 血糖不稳定严重影响患者生活, 表现为因低血糖和或高血糖酮症反复发作需要多次住院或延长住院时间 1 不同年代的定义或描述必须考虑其历史的局限性 比如随着动态血糖监测技术和持续皮下胰岛素输注技术进步, 过去认为的脆性现在不是那么难易控制 2-3 1.Tatershall RB. Diab Med 1997;17:99-110; 2.Christina V. diabetes technol ther 2012:14:835; 3.Hirsch IB, Diabetes Technol Thera 2008:12:679-684; 3.
概况 发病率 ( 英国 ):1/1000 糖尿病患者, 在胰岛素依赖患者中约为 3/1000 1-2 发病年龄多见于 2 个年龄段, 年青患者 (15-30 岁 ) 和年老患者 (60-70 岁 ) 1-2 好发于女性, 约 2/3 患者为女性 1-2 医疗负担明显增加 : 脆性 1500 美元 / 年, 普通 564 美元 / 年, 患者家庭和医疗团队的心理负担和挫折感 3 并发症发生比例明显高于普通 1 型糖尿病, 微血管病变, 脆性糖尿病视网膜病变发生率 (60%) 对 T1DM(25%),BD 患者疼痛和植物神经病变发生机会是 1 型的 5 倍 4 1Gill GV,QMJ 1996:89:839-43; 2 Gill GV. JRSoc Med 1992; 82:259-61;3Williams G,Clin Diabetes 2011;29:60-68;4.Cartwright A, QJM 2011:104:575
611 例 1 型糖尿病患者 继发 DKA 26.4/100 例患者. 年 严重低血糖事件发生率 68.8/100 例患者. 年
脆性糖尿病的临床表现 反复发作的低血糖 (17%), 年龄偏大, 男女比例相同 反复发作的高血糖酮症酸中毒 (59%), 女性居多 混合型 : 低血糖和高血糖交替发作 (24%), 年龄和性别比例居中
脆性糖尿病病心理社会因素 (74%) 吸收不良 : 乳糜泻 ; 脂肪吸收不良药物 : 酗酒 ; 抗精神分裂类药物 ( 奎硫平, 奥氮平 ) 自主神经病变 : 胃轻瘫 ; 无症状低血糖皮下局部原因 : 胰岛素吸收缺陷 ; 降解加快 ; 胰岛素过敏因升血糖激素调节障碍 : 皮质醇 甲状腺激素 肾上腺, 胰高血糖素, 生长激素异常 自身免疫抗体 : 抗胰岛素抗体, 抗胰岛素受体抗体
精神社会因素 两个极端 : 毫不在意暴饮暴食 ; 过分在意极度敏感焦虑 否认疾病影响胰岛素注射, 因恐怖低血糖而过度进食的行为, 自我管理调整困难 GILL 等对 4l1 名脆性糖尿病患者的调查认为 93% 的脆性糖尿病患者血糖波动归因于各种精神及行为问题 1 1 型糖尿病患者横断面调查抑郁发生率 11%, 在一生当中抑郁发病率为 25% 2 脆性 1 性糖尿病对应激过度敏感 1.Gill GV.QJM,1996,89(11):839-843;2.Eliber R.Encephale 1997;23:351-7; 3. Dutour A.Psychoneuroendocrinology 1996;21:525-43
脆性糖尿病的病因
一例脆性糖尿病患者 3C 治疗血糖稳定后其夜间基础率数值最高 GH(mU/L) 3.75 2.6 2 血皮质醇 (ug/l) 8AM 4PM 12MN 8AM 16.2 10. 5 7.68 4.02 24.1 17.8
反复低血糖胃排空实验证实胃轻瘫后改为进餐后打胰岛素无低血糖发生
评价脆性糖尿病的指标 平均血糖和标准差 平均血糖波动幅度 (MAGE) 日间血糖平均绝对差 (MODD) 脆性指数 (Lability index) 低血糖指数 (low Blood Glucose Index,LBGI) Clarke s 评分 (Clarke 评分 ): 病人回答 8 个问题, 总分 0-7, 大于 4 分代表低血糖感知能力减退 低血糖指数 : 包括低血糖的频率和严重性以及低血糖症状的丧失 : 正常患者为 0, 稳定的糖尿病在 200 左右, 脆性糖尿病在 1000 左右 1.Christina V. diabetes technol ther 2012:14:835
确定脆性糖尿病病因的流程
脆性糖尿病治疗 生活方式和教育 - 自我管理能力提高 心理治疗 胰岛素泵治疗, 双 C 和 3C 治疗, 可植入泵治疗, 与 GLP-1 类药物联用治疗 Β 细胞替代治疗 : 胰腺移植和胰岛细胞移植治疗, 胚胎干细胞来源的胰岛移植
生活方式和教育 核心是自我管理能力提高 不能期望医生能制定一个任何时候均适合的胰岛素注射方案, 即使是使用胰岛素泵治疗, 医生的核心作用是提高患者的自我管理能力 (John Wash) 教育的过程不是提供知识, 而是通过知行合一来提高患者的处置血糖高低变化的能力, 为患者赢得信心, 促进行为的改变
长期带泵的 1 型糖尿病患者技能提高培训过程 规范化培训过程 总剂量 基础率比例 基础率设定 碳水化合物系数 分阶段分步骤培训提高记饮食运动笔记, 做个体案例分析, 并拓宽相应的理论知识点, 布置家庭作业, 实践练习, 记录反馈结果再改善, 以致了然于心 Wizard 功能应用 纠正系数
习难度系数学习时间学掌握的比带泵患者的能力提高过程及比例 90.0% 大剂量操作换药 55.0% 基础率设置 大剂量模式临时基础率设置 35% 纠正大剂量碳水化合物系数特殊情况的处理和总结能力 10% 20 个患者, 首次就诊做得调查例统计了
脆性糖尿病培训的要点 胰岛素输注部位隔 2-3 天需要更换, 对 1 型糖尿病患者胰岛素的吸收效率降低可引起明显的血糖升高 更换胰岛素注意无菌操作, 尤其反复使用储药器患者, 胰岛素污染影响胰岛素活性 恰如其分纠正低血糖,15 克葡萄粉 教会患者记饮食运动血糖笔记
恰如其分纠正低血糖 长期未及时纠正低血糖会引起严重的无症状低血糖 严重的低血糖会引起血糖波动极大, 带来升血糖激素调节的紊乱, 一次的严重低血糖会影响一天血糖规律的摸索 吃 15 等 15 低血糖纠正原则即使是多年带泵患者有相当比例的患者依旧没有掌握,15 克葡萄粉 常见两类错误 : 低血糖纠正不及时 ( 巧克力可以吗 ), 低血糖纠正过度
饮食笔记格式 2
饮食运动记录 本要点 时间 血糖 饮食 运动 胰岛素剂量 分析原因
部分患者培训前后 HbA1C 变化 8.53±1.05 7.11±0.10
心理治疗 对脆性糖尿病住院患者进行以问题为导向的精神治疗可稳定和提高血糖控制, 改善对治疗的不依从性 1 精神心理分析治疗对提高脆性糖尿病自我管理非常有效 2 认知分析治疗对青少年糖尿病在治疗过程的心理冲突非常有帮助 3 糖 认知决定行为, 行为决定血 1 Tattersall RB,BMJ 1991:302:1240; 2 Moran G J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1991:30:926 ; 3.Fosbury J. Prac Diabetes Int 1996;13:158
胰岛素泵治疗 胰岛素种类 : 优先速效胰岛素, 起效快, 作用时间短, 使用方便, 不易遗忘 持续皮下胰岛素输注可模拟生理胰岛素的分泌模式, 基础率 ( 接近生理模式的模拟 ), 餐时大剂量依旧延误的模拟 可植入式胰岛素泵 ( 腹腔内胰岛素输注泵 ) 人工胰腺 : 探头在门静脉系统感知血糖, 计算机根据血糖信息和预先建立的模型决定胰岛素输注量, 并且直接输注到门静脉系统, 同时根据血糖反应来修正胰岛素输注量
基础率接近生理的模拟 - 四两拨千斤 24 段甚至 48 段的基础率 每段基础率最小的精度可达到 0.05U/h 分段设立不同剂量的基础胰岛素 是一些中长效胰岛素制剂来提供基础胰岛素补充治疗所无法比拟的 长效胰岛素 中效胰岛素 2014-5-23
跳餐实验方法 上次大剂量注射至少 5 个小时, 离上次进食至少 3 个小时开始血糖在合理的控制范围, 如 5.6-8.3mmol/L 这一天没有特别的强体力活动, 中重度的低血糖和应激每隔 1-2h 记录指尖血糖 ( 或在夜间测 0 4 8h 血糖, 不适合 ) 32
基础 率测 试
双 C 治疗到人工胰腺
双 C 与 3C 治疗 胰岛素泵与动态组合双 C 3C 即 CGM CSII 和 CareLink 722 实时动态胰岛素泵系统
有序的信息决定认知, 认知改变行为 CareLink 与 CGMS Solution 相比, 整合了探头血糖信息 血糖仪血糖信息 胰岛素输注信息以及碳水化合物摄入情况, 有利于医患分析胰岛素与进食对血糖的影响, 及时 精准的调整治疗 血糖仪血糖 探头血糖 碳水化合物摄入量 胰岛素输注剂量与方式
2C 治疗到人工胰腺 现在 近期 未来 开环阶段 : 监测与治疗的整合 半闭环阶段 : 过渡阶段 闭环阶段 : 全自动闭环系统 胰岛素泵和实时 CGM 技术的组合 增强血糖数据管理能力 理想的探测器技术 具有胰岛素输注量计算能力的半闭环系统 全自动闭环胰岛素输注系统的诞生 722 754 人工胰腺
STAR3 研究 3C MDI 差异 所有患者 -0.8 (8.3-7.5%) 成人亚组 ( 19 岁 ) -1.0 (8.3-7.3%) 儿童青少年亚组 (7 18 岁 ) -0.4 (8.3-7.9%) -0.2 (8.3-8.1%) -0.4 (8.3-7.9%) +0.2 (8.3-8.5%) -0.6-0.6-0.5 与 MDI 相比, 在进一步降低 HbA1C 的同时, 不增加低血糖发生率 * 研究中所有 SAP 字样代表 3C 疗法 **Sensor-Augmented Pump Therapy for A1C Reduction The STAR 3 Study Group, N Engl J Med 2010, 363.
严重低血糖发生率两组无显著差异 严重低血糖发生率 ( 每 100 病人年 ) 0.6 0.4 0.2 P=0.84 P=0.66 13.31 13.38 15.31 17.62 8.98 P=0.35 4.95 SAP MDI 所有患者 成人亚组 儿童青少年亚组 The STAR 3 Study Group, N Engl J Med 2010, 363.
案例分析 患者, 女,42 岁 1 型糖尿病病史 20 年, 空腹 C 肽测不出,BMI20.5 胰岛素泵治疗,HbA1C 7.1% 近期夜间频繁低血糖发作, 作基础率调整
提示夜间基础率过大
将 22 点 0 点 2 点基础率减少 10%
GLP-1 类药物在脆性糖尿病的应用
GLP-1 类药物在脆性糖尿病的应用 抑制胰高血糖素 保护残留的 β 细胞功能 充分考虑对胃轻瘫的影响
一例肥胖 2 型糖尿病胰岛素泵患者联合西格列汀 西格列汀 6 个月后 糖化血红蛋白 8.2% 胰岛素总量 83U/d 7.3% 64U/d 肥胖 2 型糖尿病 β 细胞功能衰竭的老年患者, 已用二甲双胍治疗 0.5 tid 治疗, 胰岛素注射总量 83u/d(1 体重 85kg, 相当于 1U/kg) 血糖波动大, 陷于血糖高 - 胰岛素加量 - 肥胖 - 高血糖 - 胰岛素加量 - 肥胖的恶性循环, 近 2 年体重增加 6kg
Β 细胞功能替代治疗 是解决脆性糖尿病的根本方法 可分为胰腺移植和胰岛细胞移植 但受限于器官或细胞来源数量, 以及需要使用免疫抑制剂等缺陷 Β 细胞再生技术 : 从天然胰腺, 胚胎干细胞和多能干细胞诱导的胚胎干细胞是治疗脆性糖尿病的第二代技术, 但道路艰难且又长
24355548 脆性糖尿病治疗流程图 可植入式泵 胰岛移植
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