黄疸 (jaundice, icterus) 黄疸 : 由血浆中胆红素浓度升高而引起的巩膜 皮肤 黏膜 体液和其它组织黄染的现象 显性黄疸 (obvious jaundice): 当血清胆红素浓度 >34.2μmol/L(2mg/dl) 时, 肉眼即可见组织黄染 隐性黄疸 (occult jaundice): 当血清胆红素浓度超过正常 (17.1-34.2μmol/L), 但尚无肉眼可见的组织黄染 一 胆红素的生成及正常代谢 ( 一 ) 胆红素 (bilirubin) 的来源 :2 条途径 1. 衰老红细胞 (RBC) 的血红蛋白分解代谢 : 约占 80%-85%; 2. 旁路性胆红素 (shunt bilirubin): 约占 15%-20%, 又包括 2 条途径 : 1) 骨髓无效造血 : 在未成为成熟 RBC 之前, 骨髓内网织细胞和幼红细胞有少量血红素被分解为胆红素 ; 2) 组织中非血红蛋白的血红素酶类裂解而来 : 细胞色素 肌红蛋白 过氧化氢酶 过氧化物酶等 单核吞噬细胞系统 微粒体血红素加氧酶 衰老红细胞 --------------- 血红蛋白 血红素 --------------- 胆绿素 胆绿素还原酶 胆红素 ( 非酯型胆红素 游离胆红素 间接胆红素 ) 非酯型胆红素 (nonesterified bilirubin): 游离胆红素 (unconjugated bilirubin,ucb) ( 二 ) 胆红素在血液中的运输 : 主要与白蛋白结合 ( 三 ) 肝脏对胆红素的代谢 : 摄取 (uptake) 结合 ( 酯化,esterification) 和排泌 (excretion) 1. 摄取 :Y 蛋白 ( 主要 ) Z 蛋白 ; 胆红素 -Y 蛋白或胆红素 -Z 蛋白 2. 结合 ( 酯化,esterification):BGT: 胆红素葡萄糖醛酸转移酶 BGT 非酯型胆红素 + 葡萄糖醛酸 ------ 酯型胆红素 (esterified bilirubin) 非酯型胆红素和酯型胆红素特点比较 非酯型胆红素 ( 游离胆红素 间接胆红素,UCB) 脂溶性可穿过细胞膜 进入脑组织产生毒性不能从肾小球滤过胆红素定性试验间接阳性 酯型胆红素 ( 结合胆红素, 直接胆红素,CB) 水溶性不能穿过细胞膜 无毒可从肾小球滤过胆红素定性试验直接阳性 3. 肝脏对胆红素的排泌 : 酯型胆红素一旦形成, 即由肝细胞定向分泌到毛细胆管成为胆汁成分 ( 耗能过程 ) 肝细胞受损时, 这一过程常最先发生障碍 ( 限速步骤 ) 4. 胆红素在肠道中的转变及肠肝循环酯型胆红素随胆汁进入肠腔后, 便不再被重吸收 进入肠腔的酯型胆红素或与粪便一同排出, 或在回肠下段及结肠经细菌的作用转变为尿胆素原 尿胆素原大部分随粪便排出, 小部分 ( 约 10%~20%) 可被肠黏膜重吸收, 再经门 1
静脉而入肝脏, 其中一部分再由肝脏排入胆道, 构成胆色素的肠肝循环, 其余部分进入体循环随尿排出 尿胆素原接触空气后, 转变成尿胆素, 它是尿和粪的主要色素 正常胆色素的代谢特点 : 1) 血清 : 胆红素含量极少, 基本为非酯型胆红素 ; 胆红素定性试验间接反应弱阳性, 直接反应阴性 ; 2) 粪 : 有粪胆原 粪胆素 (feces urobilinogen); 3) 尿 : 尿胆原 尿胆素含量极少, 胆红素 (-) ( 尿三胆 : 尿胆素原 尿胆素 尿胆红素 ) 二. 黄疸的分类 1. 按发病部位分为肝前性 肝性 肝后性黄疸 2. 按血清中胆红素增多的种类分为 : 以酯型胆红素 为主的黄疸和以非酯型胆红素 为主的黄疸 3. 按发病学原因分为溶血性 肝细胞性 梗阻性黄疸 三. 黄疸的病因和发病机制 ( 一 ) 溶血性黄疸 (hemolytic jaundice) 1. 定义 : 因红细胞大量破坏致使胆红素生成过多, 当超过了肝脏的处理能力使得血液中非酯型胆红素浓度升高, 此种黄疸称为溶血性黄疸 2. 原因和机制 : (1) 免疫性因素 : 异型输血 新生儿溶血病及某些药物如磺胺 奎宁等导致红细胞的免疫性破坏 (2) 生物性因素 : 病毒性肝炎 ; 疟疾 (3) 理化因素 : 高温 ; 机械性损伤 ; 铅 砷化物 苯肼等化学物质可直接破坏红细胞 (4) 遗传因素 : 血红蛋白病或地中海贫血 3. 胆红素代谢特点 1) 血清中非酯型胆红素 (UCB), 胆红素定性试验间接反应阳性 [VDBT indirect test (+)]; 2) 粪中粪胆原 粪胆素 (fecal urobilinogen), 粪色加深 (dark stool); 3) 尿中尿胆原 尿胆素 (urine urobilinogen), 胆红素 (urine bilirubin)(-) ( 二 ) 肝细胞性黄疸 (hepatocellular jaundice) 1. 定义 : 因肝细胞受损而发生的黄疸 2. 原因 : 病毒 药物 毒物等使肝细胞变性 坏死 胆红素摄取 结合 排泄等受到影响 3. 胆色素代谢特点 1) 血清中非酯型胆红素 (UCB) 和酯型胆红素 (CB) 均, 胆红素定性试验双相反应阳性 [VDBT biphasic response(+)] 2) 粪中粪胆原 粪胆素 (fecal urobilinogen), 粪色较淡 (light stool) 3) 尿中尿胆原 尿胆素 (urine urobilinogen), 尿胆红素 (urine bilirubin)(+) ( 三 ) 梗阻性黄疸 1. 定义 : 肝胆管或胆总管因各种原因而发生完全或不完全阻塞, 使酯型胆红素排出困难而返流入血, 此种黄疸为梗阻性黄疸 (obstruct jaundice) 2
2. 原因 : 异物堵塞 : 结石 寄生虫等 ; 炎症 : 如化脓性胆管炎 ; 胆管狭窄 : 先天性胆道阻塞 手术或外伤所致 ; 肿瘤压迫 : 如胰腺癌等 3. 胆红素代谢的特点 : 1) 血清中酯型胆红素 (CB), 胆红素定性试验直接反应 ( 强 ) 阳性 [VDBT direct response-strong (+)]; 2) 尿中尿胆原 尿胆素 (urine urobilinogen) 或无, 胆红素 (urine bilirubin)(+); 3) 粪中粪胆原 粪胆素 (fecal urobilinogen) 或无, 大便白陶土色 (pale stool) 四 新生儿黄疸 (jaundice of newborn) ( 一 ) 新生儿生理性黄疸 1. 定义 : 新生儿特别是早产儿在出生后数日内由于血浆中非酯型胆红素轻度升高引起的一过性黄疸 2. 原因及机制 : 1) 胆红素形成较多 ;2) 肝脏对胆红素的摄取不足 (Y 蛋白相对不足 );3) 肝脏对胆红素的酯化功能不足 (BGT 不成熟 ); 4) 肝脏对胆红素排泌功能不足 ( 二 ) 核黄疸 (nuclear jaundice,kernicterus):ucb 对组织细胞有较强毒性作用 1. 定义 : 新生儿特别是早产儿, 当血清中非酯型胆红素浓度过高时 ( 一般高于 342μmol/L 即 20mg/dl) 时, 血清非酯型胆红素 (UCB) 则可通过血脑屏障, 使大脑基底核有显著的黄染和变性坏死等变化, 引起相应临床表现的综合征称为核黄疸 临床上可出现肌肉抽搐 全身痉挛 锥体外系运动障碍等神经症状, 患儿往往因此死亡或留有紧张性肢体瘫痪 智力减退等后遗症 肝性脑病 (Hepatic Encephalopathy,HE) 肝性脑病 : 继发于严重肝疾病的神经精神综合征 肝性脑病分类 :A B C 型 ( 肝硬化, 最常见 ) 肝性脑病分期 : I: 轻微的性格和行为改变 II: 以精神错乱 睡眠障碍 行为失常为主 III: 以昏迷和精神错乱为主 IV: 完全丧失神志, 不能唤醒 ( 进入昏迷阶段 ) 一. 发病机制 主要是脑组织的代谢和功能障碍所致 ( 一 ). 氨中毒学说 (Ammonia intoxication) 基本观点 : 当肝功能严重受损时, 尿素合成发生障碍, 因而血氨水平升高 升高的血氨通过血脑屏障进入脑组织, 从 而引起脑功能障碍 1. 血氨升高的原因 : (1) 氨产生过多 : a. 上消化道出血 : 血液蛋白质在肠道细菌作用下 产 NH 3 b. 门脉高压 消化道淤血 水肿 消化吸收 排空障碍 未充分消化蛋白质产 NH 3 c. 严重肝疾患 肾功能障碍 氮质血症 血中尿素弥散至肠腔 ( 经细菌尿素酶分解 ) 产 NH 3 d. 肌肉收缩 抽搐 腺苷酸分解 产 NH 3 (2) 氨清除不足 ( 最主要 ): 3
肝功能严重障碍 尿素合成障碍 urea formation ( 鸟氨酸循环障碍 :ATP 供给不足 酶系统严重受损 ) 肠道 NH 3 因门 - 体分流绕肝入体循环 2. 氨对脑组织毒性作用机制 : (1) 干扰脑组织的能量代谢 ( 主要 ):ATP 生成 ;ATP 消耗过多 (2) 使脑内神经递质发生改变 :NH 3 脑内兴奋性神经递质 (Glu Ach), 抑制性递质 (GABA Gln) 神经递质 间的作用失平衡 中枢神经系统功能发生紊乱 (3) 氨对神经细胞膜的抑制作用 : 干扰了细胞膜上 Na + -K + -ATPase 活性 ; 氨在细胞膜上与 K + 有竞争作用 ( 二 ). 假性神经递质学说 (False neurotransmitters,fnt) 假性神经递质 : 苯乙醇胺 (β- phenylethanolamine) 和羟苯乙醇胺 (octopamine, 鱆胺 ) 特点 :(1) 化学结构与正常神经递质 (NE,DA 等 ) 相似 ; (2) 可被神经元摄取 贮存 释放 ( 与正常神经递质竞争 ); (3) 其生物学生理效应较低 基本观点 : 由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积, 使神经突触部位冲动的传递发生障碍, 从而引起神经系统的功能障碍而导致昏迷 1. 生成途径 :2 条 肠菌肠产生 脑苯乙醇胺 (1). 苯丙氨酸 ( 食物 )------ 苯乙胺 ------------- 血苯乙胺 ------- 酪氨酸脱羧酶酪胺肝解毒 酪胺 β- 羟化羟苯乙醇胺 ( 鱆胺 ) (2). 苯丙氨酸血苯丙氨酸 ----------- 苯乙醇胺 酪氨酸 ( 肝分解 ) 酪氨酸脑脱羧 羟化羟苯乙醇胺 ( 鱆胺 ) 2. 引起脑病的机制 : (1) 假性神经递质可被神经元摄取 贮存 释放竞争性地取代正常神经递质 神经传导功能障碍 ; a. 中脑网状结构的去甲肾上腺素能神经元释放过多的假性神经递质 上行投射纤维维持皮质觉醒功能减弱 ( 神志异常, 昏迷 ); b. 中脑黑质的多巴胺能神经元 ( 与运动协调 肌紧张控制 本体感觉有关 ) 摄取 释放假性神经递质 扑翼样震颤 (2) 正常神经递质合成减少 ( 三 ). 血浆氨基酸失衡学说 (Amino acid imbalance) 1. 血浆支链氨基酸 / 芳香族氨基酸失衡学说支链氨基酸 (BCAA): 亮氨酸 异亮氨酸 缬氨酸芳香族氨基酸 (AAA): 酪氨酸 苯丙氨酸 色氨酸正常 :BCAA/AAA=3~3.5 肝功能受损时, 降解胰岛素与胰高血糖素能力降低, 血中胰岛素与胰高血糖素浓度, 但胰高血糖素浓度 更明显 胰岛素 / 胰高血糖素 体内分解代谢 > 合成代谢 由于蛋白质分解代谢加强 大量 AAA 从肌肉和肝脏释出 ; 肝脏糖异生 AAA 明显 由于胰岛素可增强肌肉和脂肪组织对 BCAA 的摄取和分解, 故血浆 BCAA 明显减少 BCAA/AAA (0.6~1.2) 血浆中升高的 AAA 通过血脑屏障进入脑, 使正常神经递质合成 假性神经递质合成, 从而导致肝性昏迷 3. 色氨酸在脑内形成 5- 羟色氨酸, 再通过芳香族氨基酸脱羧酶生成 5-HT(5-HT 也是假性神经递质 ) 血浆氨基酸失衡学说是对假性神经递质学说的补充和发展 ( 四 ). GABA 学说 4
肝功能衰竭时, 肝脏不能清除肠源性 GABA GABA 将会过多地通过肝脏或绕过肝脏进入体循环, 使血中 GABA 浓度增高,GABA 通过通透性增强的血脑屏障进入脑内, 并结合于神经元突触后膜上的 GABA 受体, 二者相互作用增强了细胞外氯离子内流, 神经元即呈超极化状态, 造成中枢神经系统功能抑制 二. 肝性脑病的诱因 1. 消化道出血 :( 最主要诱因 ) 2. 其他 : 大量抽放腹水或利尿剂使用不当 : 蛋白质摄入过量或输血 ; 止痛 镇静 麻醉剂使用不当 ; 感染 ; 便秘 ; 外科手术 酗酒 施行门腔分流术等 三. 防治原则 1. 氨基酸治疗 ( 氨基酸失衡学说 ): 富含支链氨基酸 (FO 80 ) 2. 降低血氨 ( 氨中毒学说 ) (1) 减少肠道氨的生成 a 禁用高蛋白饮食等 b 乳果糖 : 控制肠道产氨 ; 肠道 ph 血氨向肠道扩散, 以利排出 c 抗生素抑制肠道细菌 (2) 增加血氨清除 : 谷氨酸 :Glu+NH 3 Gln; 精氨酸 : 维持鸟氨酸循环, 促进尿素合成 3. 左旋多巴 ( 假性神经递质学说 ): 左旋多巴能通过 BBB, 在脑内代谢形成真性神经递质, 排挤假性神经递质, 恢复神经系统功能. 左旋多巴的苏醒作用可能是多巴胺改善肾功能的结果 4. 葡萄糖治疗低血糖 5