慢性 B 型肝炎之新治療 張定宗 B 型肝炎病毒 (HBV) 慢性感染為傷害人類健康的重要疾病, 尤其在亞洲 非洲 中東 太平洋島嶼的居民有 10 % ~ 20 %的 HBV 帶原率, 其絕大部分是在嬰兒期及孩童期感染的 台灣地區約有 80% 成人曾經感染過 B 型肝炎,15~20%成為帶原者 近年來估計全世界有超過三億的人口為 HBV 帶原者, 其中 50 % ~ 75 %的帶原者有活躍的病毒複製及慢性肝炎的情形,25~40%將發展成肝硬化及肝癌等併發症 HBV 為具有外套的部分雙股 DNA 病毒, 約擁有 3200 個鹼基配對 病毒直徑為 42nm 其病毒複製過程的特殊步驟包括, 藉由前基因體 (pregenomic)rna 模板反轉錄合成病毒基因體 (genomic)dna 及病毒形成共價鍵封閉圓形 (ccc)dna 以做為主要轉錄模板, 每一個受病毒感染細胞的細胞核約有 5 至 50 個 cccdna 慢性 B 型肝炎主要是經由免疫機制導致肝細胞發炎壞死 臨床上治療的目標在於藉由抑制病毒複製, 甚或清除病毒感染, 來停止肝臟發炎的進行 病毒活躍複製標誌 (HBeAg HBV DNA) 的持久消失, 能促成病患生化 臨床及組織學上的長期緩解 一般而言慢性 B 型肝炎的緩解意指 HBeAg 血清轉陰與 anti-hbe 血清轉陽, 伴隨著血清 HBV DNA 的消失及 ALT 的正常 唯部分有 HBV 核心前區變異株的病患, 雖然血清呈現 HBeAg 陰性及 anti-hbe 陽性, 其仍可有病毒複製 血清 HBV DNA 陽性及肝臟發炎 亞洲地區 HBV 核心前區變異株的比例約為 40~50% 針對慢性 B 型肝炎的治療, 在過去幾年來有很大的進步 臨床上治療慢性 B 型肝炎的藥物分為四大類, 在此將已核准上市或正進行第三期臨床試驗的藥物詳列於表一 第一類為干擾素, 以免疫調節作用提升病人免疫功能, 同時抑制病毒, 如 Interferon alpha-2b 第二類為核苷類似物, 以抑制病毒 DNA 聚合酶方式, 來壓抑病毒複製, 如 Lamivudine 及 Adefovir dipivoxil 其在抑制病毒複製方面有相當的療效, 服用後之耐受性也相當高 第三類為非核苷抗病毒藥物, 以干擾參與病毒複製的蛋白, 來壓制病毒繁製, 如 Bam 205 第四類為非干擾素的免疫增強藥物, 如 Thymosin alpha-1 為免疫刺激劑 接著就已上市或即將上市的藥物提出討論 干擾素 (INF-α): INF-α 是第一個用來治療慢性 B 型肝炎的藥物, 由於療效有限, 引起之副作用隨著藥物劑量增加而加重, 因而限制了其臨床上的使用 INF-α 能抑制前基因體 RNA 包裝形成為核心粒子 (core particle), 強化肝細胞表面 HBsAg 的呈現 此外干擾素能增強 helper T 細胞活性 促進 B 細胞的成熟 增強 HLA-1 的表現, 及抑制 suppressor T 細胞 1992 年美國食品藥物管理局 (FAD) 核准通過 INF-α 用於治療慢性 B 型肝炎病患, 其建議劑量為每日皮下注射給藥一次, 每次五百萬單位, 或每週皮下注射給藥三次, 每次一千萬單位, 共 16 週 由於國人對干擾素副作用之耐受性較差, 國內建議使用劑量為每週皮下注射給藥三次, 每次五百萬單位 亞洲人種使用干擾素的療效遜於白
種人 經選擇適合接受治療的病患, 其中約 30 %將獲得 HBeAg 消失 血清 HBV DNA 顯著降低及 ALT 正常 在血清高 ALT 值及低 HBV DNA 值的病患, 對治療有較好的反應 治療達緩解的病人復發率為 12%~25% 對於持續緩解病患, 也降低了其發展成肝硬化及肝癌的機率 然而 HBV 核心前區變異株病患接受 INF-α 治療, 停藥後的復發率則高達 60~90% 當然並不是每位慢性 B 型肝炎的患者接受干擾素治療都有效果 符合下列條件者有較理想的療效 :(1) HBeAg 陽性 (2) 血清 HBV DNA 濃度低 (<200pg/ml) (3) 血清 ALT 值高 (4) 女性 (5) 白種人 (6) 近期感染到的 B 型肝炎 (7) 肝臟正處在活躍發炎狀態 (8) 無肝硬化 (9)anti-HIV 陰性 (10) 未合併 D 型肝炎感染 干擾素的副作用是常見的, 包括類似感冒症狀 顆粒性白血球下降 頭髮脫落 體重減輕, 也有肝衰竭 急性精神症狀及甲狀腺功能異常之偶發副作用 ( 見表二 ) Lamivudine Lamivudine 為 β-l-enantiomer of 2,3 -dideoxy-3 -tliacytidine[(-)3tc] 是第一個 (1998 年 12 月 ) 通過美 FDA 核准使用於慢性 B 型肝炎治療的核干苷類似物 Lamivudine 需由感染的細胞吸收進入細胞內, 再磷酸化成為 Lamivudine triphosphate 後才有抑制病毒的作用 其主要作用機轉為 :(1) 競爭性抑制 HBV 的反應轉錄脢,(2)Lamivudine 會連接到 HBV DNA 的鏈中, 而阻斷 DNA 進一步的延長動作, 導致鏈結中斷 Lamivudine 之胃腸吸良好, 大部分以原形藥由腎臟排出 用於慢性 B 型肝炎治療的建議劑量為每日一次, 每次 100mg, 腎功能不佳者應調整劑量 ( 如表三 ), 但肝功能不佳者無需調整劑量 臨床試驗顥示每日服用 Lamivudine 100mg 二週可抑制 97% 的 HBV DNA 在 HBeAg 陽性患者服用 Lamivudine 一年時, 有 60%~70% 病患的血清 ALT 成為正常 血清轉換機率 (HBeAg 消失 anti-hbe antibody 出現 ) 於服藥一年是 17%~22%, 二年後是 27%~29%, 三年是 33~40%, 四年是 47% 而服藥前 ALT 值能影響 HBeAg 轉換率 ( 如表四 ), 若服藥前 ALT 數值較高者, 其達成血清轉換率的機會也較大 在服藥一年, 且未能 HBeAg 血清轉換的病人, 在停藥一至三個月內血清 HBV DNA 回升至治療前的濃度, 同時容易伴隨著一次肝炎的發作 對於 HBV 核心前區變異株病人 ( 即 HBeAg 陰性,HBV DNA 陽性 ), 接受 Lamivudine 52 週的治療約有 65 %的病人 HBV DNA 消失 ALT 正常 肝細胞壞死發炎改善 唯停藥後, 仍有相當比例的患者有復發現象, 能在停藥 24 週仍維持緩解 (HBV RNA 消失及 ALT 正常 ) 的病患剩 16 % 如同 HIV 治療時類似的問題, 長期服用 Lamivudine 也會產生抗藥性的 YMDD 突變種, 最常見到的是在第 552 個氨基酸 methionine 被 valin 或 isoleucine 取代, 另外也有 528 個氨基酸 leucine 被 methionine 取代 此突變種發生的機率也隨著服用 Lamivudine 期間的增長而增加, 其發生機率服藥一年後是 18 %, 二年後是 41 %, 三年後是 53 %, 四年後是 67 % 目前對於 YMDD 突變株的產生時, 是否要停用 Lamivudine, 醫學界上仍是見仁見智未定論 Adefovir dipivoxil
FDA 為 2002 年 9 月核准 Adefovir dipivoxil 上市 Adefovir 為 adenine 核苷類似物, 以其前驅物 (prodrug) Adefovir dipivoxil 的型式給藥 Adefovir 有很好的耐受性, 但在其效力及安全性的評估中發現, 服用 Adefovir 30mg/ 天以上,48 週後會有增加腎臟毒性的副作用, 造成血中 creatinine 的上升或血中磷酸鹽過少 (hypophosphatemia) 所以建議須注意腎臟方面的副作用問題 目前建議服用劑量為每日 10mg 雖然服用一年血清病毒濃度可降至治療前的萬分之一, 臨床上治療一年慢性 B 型肝炎達到緩解的比率與 Lamivudine 的療效相當 抗藥性的病毒變異株到治療的第二年才產生, 比率約為 1.5 % Adefovir 對 Lamivudine 的抗藥性病毒有抑制作用, 治療一年後 YMDD 變異株可下降至約萬分之一,ALT 趨於正常的比率約 60 %, 唯病人能達到緩解的 ( 如 HBeAg 的血清轉換 ) 仍相當有限 Entecavir Entecavir 是 carbocyclic deoxyguanosine 類似物 具有對 hepadnaviruses 強效抗病毒效果 對土撥鼠 (Woodchuck) 肝炎病毒具有顯著的抑制效果 早期臨床試驗證明對人類 HBV 亦具有顯著的抑制效果 目前正進行第三期的臨床試驗 此藥物也有很好的耐受性 在一項針對服用 Lamivudine 產生抗藥性病毒株的第二期臨床試驗, 給予一年 Entecavir 治療, 每日使用 0.5mg 可使病毒下降 4.4 log, 每日使用 1mg 可使病毒下降 5.0 log 此項研究不但顯示對 YMDD 變異株能有效抑制, 亦使此 68 %病人的 ALT 成為正常 Thymosin alpha-1 Thymosin alpha-1 曾被評估用來治療慢性 B 型肝炎 其作用機制是增強 T 細胞的成熟及功能 若干臨床試驗結果仍有相當差異, 尚待人數更多的安慰對照的臨床試驗進一步證實 合併治療 (Combination Therapy) 目前各種慢性 B 型肝炎感染的治療方式仍未臻理想的 干擾素只對部分患者具有療效 ;lamivudine 使用一年後雖有部分病患可達到血清轉換, 但也有抗藥性的問題存在著 對於大部分的 B 型肝炎病患而言以單一核甘類似物來治療是無法達到根除病毒的 ; 從 HIV 治療的經驗來看, 合併治療法應是個可考慮的治療方向 雖然 INF-α 與 Lamivudine 的合併治療仍不盡理想, 所幸仍有許多搭配方式還在嚐試著, 例如合併兩種以上的核甘類似物再加上免疫調節劑的治療方式等 結論慢性 B 型肝炎的治療是個發展很快的領域 ; 干擾素針對一些特定對象有其療效, 但因副作用及使用的方便性等問題, 已漸漸被使用方便的核苷類似物所取代 干擾素的治療是短期性的, 若無反應時可考慮再使用 Lamivudine
Lamivudine 每日 100mg 的劑量對大部分慢性 B 型肝炎的病患, 可抑制病毒複製 降低 ALT 改善肝組織變化, 唯僅部分患者可達 HBeAg 血清轉換之緩解 雖然 Adefovir dipivoxil 接著上市, 也顯示抗藥性病毒產生的機率很低, 但是臨床上慢性 B 型肝炎的緩解比率並沒有提昇, 加上長期使用使用是否有影響腎功能的顧慮, 因此使用上仍應小心 所幸仍有其它核苷類似物在研究中 單一核苷類似物引發突變型 B 型肝炎病毒出現, 造成抗藥性產生, 停藥後之肝炎復發及合併其它不同類藥物可否增加療效以及延後抗藥性產生, 均是未來研究發展的重要課題 表一 慢性 HBV 感染之治療藥物藥物類型藥名 Interferon alpha-2b (Intron A) 干擾素 Peginterferon alfa-2a (Pegasys) Lamivudine (Zeffix) 核苷類似藥物 Adefovir Dipivoxil (Hepsera) Entecavir FTC (Coviracil) LdT (Telbivudine) 非核苷類似藥物 Bam 205 非干擾素免疫增強藥物 Thymosin alpha-1 (Zadaxin) 作用機制免疫調節 免疫調節 狀況 FDA 核准 1991 年 第三期臨床試驗 抑制病毒 DNA FDA 核准 1998 年聚合酶抑制病毒 DNA FDA 核准 2002 年聚合酶抑制病毒 DNA 第三期臨床試驗聚合酶抑制病毒 DNA 第三期臨床試驗聚合酶抑制病毒 DNA 第三期臨床試驗聚合酶小分子干擾病毒第二 / 三期臨床試驗蛋白免疫刺激劑第二期臨床試驗, 若干國家核准 表二 干擾素常見之副作用全身性倦怠 發燒 畏寒 頭痛 肌肉痛 體重減輕 掉髮血液方面血小板 白血球 血紅素下降精神方面焦慮 煩燥 抑鬱 失眠免疫方面產生自體抗體 抗干擾素抗體 甲狀腺機能亢進 表三 Lamivudine 於腎功能不佳者之劑量調整 Creatinine 清除率 (ml/min) 口服起始劑量每日維持劑量 30-50 100mg 50 mg 15-30 100 mg 25 mg 5-15 35 mg 15 mg <5 35 mg 10 mg
表四 亞洲地區中國人服用 Lamivudine 前之 ALT 值與 HBeAg 血清轉換率之關係 服用 Lamivudin 期間 52 週 104 週 156 週 208 週 ALL patient 16/93(17 %) 25/93(27 %) 23/58(40 %) 27/58(47 %) ALT>1xULN 16/64(25 %) 23/64(36 %) 20/41(49 %) 23/41(56 %) ALT>2xULN 15/40(38 %) 19/40(48 %) 17/26(65 %) 18/26(69 %) ALT>5xULN 8/10(80 %) 8/10(80 %) 6/7(86 %) 6/7(86 %)