中華民國一百零四年六月 發行人 簡素玉 本期要目 主編 彰化基督教醫院藥學部 總編 江怡蓉 第二十三卷 第二期 81 老人用藥安全 抗膽鹼藥物與老年失智症 楊媛婷藥師 類風濕性關節炎藥物新治療 生物製劑與小分子新藥 林子正藥師 臨床 用藥 藥學 安全 類風濕性關節炎藥物新治療 老人用藥安全 生物製劑與小分子新藥 抗膽鹼藥物與老年失智症 楊媛婷藥師 撰寫 王弈山藥師 江怡蓉藥師 審閱 林子正藥師 前言 一 前言 類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一 隨著全球人口老化 老齡化社會的來臨 老年 種慢性 全身進展性的自體免疫疾病 在不同種族 人的用藥安全逐漸被重視 由於年齡的增加 身體 有不同的盛行率 美國盛行率約0.6% 台灣盛行率 各項機能衰退 老年人容易罹患多種慢性疾病 因 約0.8% 女性發生率約為男性的三倍 好發於35-50 此用藥相對較為複雜 屬於多重用藥的高危險群 歲成年人1,2 常見有骨頭關節發炎 疼痛和受傷 可 其中 具抗膽鹼作用的藥物(Anticholinergic drugs)被 能會侵犯內臟 血管 神經 等而導致全身疲倦 3 體重減輕 食慾不振等症狀 目前對類風濕性關節 廣泛地用在治療老年人的各種疾病 例如膀胱過動 炎的發病機轉仍未完全清楚 但研究顯示可能與T淋 症 季節性過敏 和憂鬱症等等 1 然而陸續有研究 巴細胞(TH17細胞) B淋巴細胞和細胞激素有關 所 指出 使用具抗膽鹼作用的藥物可能會增加罹患老 以近年來有許多以免疫細胞和細胞激素為標靶的生 年失智症 尤其是長期使用者風險更高 而這些藥 物製劑(如 Enbrel Humira 等)和口服小分子標靶 物包含了常見的第一代抗組織胺 三環抗憂鬱藥和 藥物(如 Xeljanz)被研發出來 安眠藥等 此一議題引發醫界的關注 更突顯了老 診斷 年人長期用藥問題的嚴重性 目前診斷主要依據2010年ACR/EULAR(American College Of Rheumatology/European League 二 失智症之病因與風險因子 against Rheumatism)共同提出新的類風濕性關節炎 據衛生福利部委託台灣失智症協會統計 於民 診斷標準 簡化1987年ACR的診斷標準 評估四項 國100年至102年 台灣65歲以上老年人口罹患失智 指標診斷 若病人總分達到6分以上(總分10分) 即 可確診為類風濕性關節炎 新的診斷可提早診斷出 症的盛行率近5% 表示每20位老人中即有1人罹患 類風濕性關節炎的症狀 提供早期治療以提高生活 失智症 失智症即俗稱之老人癡呆症 主因為腦細 3 品質 胞退化或死亡 而造成記憶力及其它神經功能減退 以下為四項指標和分數 關節發炎的數量與部位 2-10個大關節(從肩 肘 髖 膝和踝的關 節) 1-3個小關節(從掌指關節之間 近端指間關 節 第二至第五主蹠趾關節 拇指 手腕 間關節) -10個小關節 大於10個關節(至少要有1個小關節) 血清學異常-Rheumatoid factor (RF)或 anti-citrullinated peptide/protein antibody (ACPA) RF或ACPA兩項中有一項高於正常值 但數 值低於正常值的3倍 RF或ACPA兩項中有一項高於正常值 且數 值高於正常值的3倍 1分 2分 3分 5分 2分 3分 可依病因分為 (一)退化性失智症 漸進式的腦部 抽血檢驗發炎指數 C-reactive protein 1分 神經細胞破壞引起神經性退化疾病 如 阿茲海默 CRP 或erythrocyte sedimentation rate ESR 大於正常值的上限 氏症(於腦解剖可發現異常老年斑及神經纖維糾結) 症狀持續六週以上 額顳葉型失智症和路易氏體失智症 及(二)血管性失 1分 智症 由於腦血管疾病 腦部血液循環不良使得腦 疾病嚴重度評估工具 常見有ACR Responses 細胞死亡而造成知能減退 如 中風後血管性失智 criteria和das28 症 而相關的可能危險因子 包括年紀大 高血壓 ACR Responses criteria5 美國風濕病學會所製定 糖尿病 心血管疾病 腦損傷病史 用藥史 教 的標準 分為ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 2 育程度較低以及憂鬱等 定義為病人腫脹及觸痛關節數(28個)有20%改善 以 及下列五項中至少有三項改善20%以上 患者對疼 痛的評估 患者的綜合評估 醫生的綜合評估 患 三 抗膽鹼藥物與失智症的關聯 者對活動能力的自我評估 發炎指數(CRP或ESR) 在大腦中 乙醯膽鹼是參與學習和記憶 而在 DAS 28 (Disease Activity Score 28) 6 主要是評估 身體的其他部分 它會刺激肌肉收縮和腺體分泌 28處關節疾病活動度 主要是依據四項指標來決定 DAS28的數值 抗膽鹼藥物目前認為可能與認知功能損害有關 下列為四項指標 加上老年人生理結構的老化 大腦中乙醯膽鹼量 TJC28 (Tender Joint count) 28個關節中有觸痛 下降 腦血管障壁通透性增加及藥物代謝能力降低 關節數 使得這類具抗膽鹼效果的藥物對於老年人來說 SJC28 (Swollen Joint count) 28個關節中有腫脹 5 儘管過去的研究已表 更容易對腦部產生毒性反應 關節數 ESR 紅血球沉降速率 但對於 明失智症和使用抗膽鹼藥物之間存有關係 GH (general health) 整體健康狀態評估(在 使用劑量和持續使用時間與罹患失智症之間的風險 100mm圖像模擬量表中所呈現的整體健康狀態) 1 DAS28= 0.56 (TJC28) + 0.28 (SJC28) + 0.70 Ln (ESR) + 0.01 (GH) DAS28分數代表的是疾病活動程度代表的數值 數值小於2.6為類風濕性關節炎的治療目標 其意 義為病情 完全緩解 ;數值介於2.6-3.2代表病情為 低度疾病活動度 ;數值介於3.2-5.1代表病情為 中度疾病活動度 數值大於5.1代表病情為 高度 疾病活動度 利用比較治療前後的DAS28數值 可讓醫師客觀評估治療是否達到預期效果 達標治療(Treat to Target) 一旦被診斷確診為類風濕性關節炎後 由於RA 是全身持續性關節破壞 且無法被完全根除 所以 須儘早介入治療 以達緩解目的 臨床緩解的定義 為 沒有發炎性疾病活動性的臨床症狀 以減少 疾病嚴重程度 關節疼痛 破壞變形等情況 根據
Annals of the Rheumatic Diseases 2010 世界各地專家討論 修改, 擬定了達標治療的四項準則, 並根據準則做出適當的建議, 希望醫師能對類風濕性關節炎病人的治療, 有一個理想治療目標, 然後設定達標治療的策略 7 四項準則 : 1. 治療必須依據病人與醫師共同討論決定 2. 主要目標是透過治療控制症狀 預防關節破壞 使生活功能正常及社交的參與, 達到最佳長期健康的生活品質 3. 最重要的目標的方式是消除發炎. 可藉由評估關節疾病活動度及調整治療方式, 以達最佳的治療效果 類風濕性關節炎的藥物治療目前治療類風濕性關節炎的藥物主要有以下四類,8,9,10 : ( 一 ) 非類固醇抗發炎藥物 ( n o n - s t e r o i d a n t i - inflammation drugs;nsaids) NSAIDs 主要作用為消炎 止痛, 對於減輕類風濕性關節炎病人的症狀是非常重要的, 但卻也不能減緩病情的惡化, 阻止關節的破壞 ; 另外這類藥物也要小心可能有腸胃道 ( 潰瘍 胃食道逆流 ) 腎臟 ( 腎功能損傷 ) 或心血管疾病等副作用的風險產生 ( 二 ) 疾病修飾抗風濕病藥物 (disease-modifying antirheumatic drugs;dmards) 主要可分為非生物製劑和生物製劑兩類 可以延緩疾病病程的發展, 阻止疾病惡化並改善病情 此類藥物常與 NSAIDs 合併使用, 以達到治療目標 (1) 非生物製劑 : 這一類藥物常見的有 methotrexate hydroxychloroquine sulfasalazine 等 新一代口服 Janus(JAK) 抑制劑 Tofacitinib, 為口服小分子標靶藥物, 可有效治療中重度類風濕性關節炎病人, 提供不錯療效與安全性 (2) 生物製劑 : 這一類目前國內有 TNF-α inhibitors (Etanercept Adalimumab Golimumab) IL-6 inhibitors (Tocilzumab) T-cell costimulatory blocker (Abatacept) 以及 B-cell anti-cd20 inhibitors(rituximab) ( 三 ) 類固醇 (Steroids) 可有效減輕發炎症狀, 常用於治療無效或難醫治的關節炎, 但仍會有許多副作用如典型的月亮臉 水牛肩, 或腸胃 內分泌 骨質及代謝的損傷等情況 ( 四 ) 免疫抑制劑 (immunosuppressive drugs) 常見的有 cyclophosphamide azathioprine cyclosporine 等 通常這一類藥物是當患者出現全身性併發症時或有頑強性關節炎併發時才考慮使用, 因其有較多的細胞毒性或副作用, 所以不用為前線用藥, 使用前需審慎評估 生物製劑近年來因分子生物學和基因工程的快速進步, 所以有很多針對特定免疫細胞或免疫分子的藥物被 研發出來治療類風濕性關節炎, 目前國內健保核準的生物製劑有六個 這些藥物可以調節細胞激素或生長因子與免疫細胞來達到控制類風濕性關節炎的效果, 和過去只針對症狀緩解藥物不同, 除可延緩病情惡化外, 藥物有較長的作用時間 ( 數天到數月 ), 和較少的副作用, 缺點是這些藥物較為昂貴 治療類風濕性關節炎使用的生物製劑或新型小分子藥, 目前第一線的治療藥物主要為 TNF-α inhibitor (Etanercept Adalimumab Golimumab), 第二線藥物為第一線治療無效的患者才會考慮使用, 像是 abatacept, tocilizumab, rituximab 和 tofacitinib 等藥物主要用於當 TNF-α inhibitors 治療無效或沒有反應的患者 8 雖然生物製劑和新型小分子藥物 tofacitinib 對於治療類風濕性關節炎好處很多, 但其藥物的副作用仍需注用, 特別是這些新藥會增加結核病感染的風險或提升細菌 病毒感染的風險, 所以特別是 B 型 C 型肝炎的帶原者, 在使用前皆需特別審慎注意與評估 一 TNF-α inhibitors 抗腫瘤壞死因子 TNF-α inhibitors (Tumor necrosis factoralpha inhibitors) 這類生物製劑主要是抑制體內重要的發炎反應物質 (TNF 腫瘤壞死因子 ) 的作用而發展出來的,TNF 是一種急性反應蛋白中重要的細胞激素, 在人體內可能導致關節發炎 發燒 休克等身體效應 研究發現,TNF-α inhibitors 可以降低病患血液中的 ESR 和 CRP, 減少 CD+ 及 CD8+ 分泌 TNF-α, 所以可以抑制 TNF 快速抑制發炎過程, 改善病人臨床症狀 目前台灣已上市的主要有 3 個藥物, 分別是 Entercept (Enbrel 恩博 ) Adalimumab (Humira 復邁 ) Golimumab (Simponi 欣普尼 ) 在 2008 年有一篇 systematic review 發表在 Annals of Internal Medicine, 比較 TNF-α inhibitors 的治療, 單獨使用 TNF-α inhibitors 與單獨使用 methotrexate 治療效果是相當的 ; 若使用 TNF-α inhibitors 合併 methotrexate 治療效果則優於單一使用 TNF-α inhibitors, 但可能會有較多的不良反應,8,11,20 1.Entercept (Enbrel 恩博 ) Entercept 主要是由中國倉鼠卵巢細胞衍生而來的, 含有兩種人類蛋白質片段的融合蛋白 (fusion protein), 可以和體內腫瘤壞因子結合, 使其無法誘發發炎反應, 常見副作用有注射部位紅腫 增加感染機會等 2003 年在台灣上市為第一個生物製劑, 適應症有類風濕性關節炎 僵直性脊椎炎 乾癬 乾癬性關節炎和幼年型慢性關節炎 其長期臨床的經驗也證明其療效與安全性, 可維持關節不被繼續破壞並有復原的現象, 並改善病患的生活品質, 目前主要用法為皮下注射每週兩次 (25 mg) 在 2013 年一篇 Cochrane review 中, 比較單一使用 Entercept 25 mg 每週二次和 placebo, 在 Entercept 合併給予 methotrexate 試驗中, 達到 ACR20 有 59% (Placebo 11%); 達到 ACR50 有 0% (Placebo 5%),8,12,20 2.Adalimumab (Humira 復邁 ) Adalimumab 是經由基因重組的人類免疫球蛋白 (IgG1) 的單株抗體, 對於 TNF-α 具有高度專一性結合, 可藉由阻斷其與 p55 和 p75 的細胞表面 TNF 接受器和 TNF 結合而中斷 TNF 的生物活性 在 5
2006 年台灣上市, 適應症有類風濕性關節炎 僵直性脊椎炎 克隆氏症 乾癬及乾癬性關節炎, 常見副作用可增加感染和惡性腫瘤風險 單獨使用就可有效 快速降低類風濕性關節炎的發炎, 防止關節破壞變型, 若和其它非生物製劑的 DMARDs 藥物併用, 則能有更好的治療效果 使用方式為 Adalimumab 0 mg 皮下注射每兩星期一次 一篇 RCT(randomized controlled trial) 發表在 200 年 Arthritis & Rheumatism 中, 針對 619 位類風濕性關節炎患者都有使用 methotrexate, 比較使用 Adalimumab 0 mg 治療 1 年, 達到 ACR20 有 59% (Placebo 2%) 達到 ACR50 有 1.5%(Placebo 9.5%) 達到 ACR70 有 23% (Placebo 9%),8,13,20 3.Golimumab (Simponi 欣普尼 ) Golimumab 是利用基因轉殖鼠技術製造與人體結構相符的人類單株抗體 Golimumab 可與 TNF 結合使其活性降低 於 2012 年台灣上市, 目前適應症有類風濕性關節炎 僵直性脊椎炎和乾癬性關節炎, 最常見副作為上呼吸道感染 流鼻水 肝功能指數異常等 主要使用方式為 Golimumab 50 mg 皮下注射一個月一次 於 2012 年一篇使用 RCT 發表在 Arthritis & Rheumatism 中, 針對 269 位對 methotrexate 反應不佳的病人, 使用 Golimumab 50 mg 治療 1 星期後, 達到 ACR20 的有 72.1% (Placebo 27.3%),8,1,20 二 T-cell costimulatory blocker Abatacept (Orencia 恩瑞舒 ) Abatacept 是目前唯一針對免疫統中 T 細胞活性作用的生物製劑, 屬於融合蛋白, 主要作用是調節 T 細胞的活化, 作用於 T 細胞上 CD80 和 CD86, 使體內發炎物質的濃度正常化, 達到舒緩關節疼痛和發炎腫脹, 防止骨骼和關節進一步受損, 改善日常活動等治療效果 在 2012 年台灣上市, 使用方式為 Abatacept 250 mg 靜脈輸注 30 分鐘, 每四週施打一次, 目前適應症為類風濕性關節炎, 較常見的副作用有噁心 頭痛 尿道感染 上呼吸道感染等 一篇 RCT 在 2005 年發表於 The New England Journal of Medicine(NEJM) 中, 針對 391 位使用 TNF-α inhibitors 沒有效果的病人, 改使用 Abatacept 治療, 達到 ACR20 的有 50.% (Placebo 19.5%); 達到 ACR50 的有 20.3% (Placebo 3.8%),8,15,20 三 B-cell depleting angets Rituximab ( Mabthera 莫須瘤 ) Rituximab 能與 B 細胞結合並使其溶解的單株抗體, 可使造成類風濕性關節炎的自體免疫 B 細胞被移除, 以達治療的方式, 目前為第二線用藥, 當因 TNF-α inhibitors 治療無效或效果不彰病人, 建議與 methotrexate 合併使用, 其使用方式為 Rituximab 500~1000 mg 靜脈輸注 6 個小時在第 1 15 天各給藥一次, 之後每 2~28 週再給藥一次 其適應症除了類風性關節炎外, 還可使用於非何杰金氏淋巴瘤 慢性淋巴球性白血病 肉芽腫性血管炎, 較常見的副作用在第一次輸注時, 有發燒 冷顫 寒顫 臉紅 噁心嘔吐等症狀 一篇使用 RCT 發表於 200 年 NEJM 中, 針對 161 位病人使用 methotrexate 反應不佳的病人, 使用 rituximab 6 合併 methotrexate 治療與單獨使用 methotrexate 治療 2 星期後做比較,rituximab 合併 methotrexate ACR20 達到 73% ( 單獨使用 methotrexate 為 38%); rituximab 合併 methotrexate ACR50 達到 3%( 單獨使用 methotrexate 為 13%),8,16,20 四 IL-6 inhibitor Tocilizumab (Actemra 安挺樂 ) Tocilizumab 主要是專一性結合 IL-6 接受器的重組單株抗體, 主要藉由抑制 IL-6 和 IL-6 接受器結合來阻斷發炎的進行 目前已經知道 IL-6 是一種多胜細胞激素和多種自體免疫發炎疾病有重要關係 2012 年在台灣上市, 使用方式為 Tocilizumab 靜脈輸注至少 1 小時以上, 每四星期施打一次 適應症可用於類風濕性關節炎 全身性幼年型原發性關節炎, 較常見的副作用有嗜中性白球減少和血小板減少等症狀 一篇 RCT 發表在 2006 年 Arthritis & Rheumatism 中,l 針對 359 位對 methotrexate 反應不佳的病人, 使用 Tocilizumab 8 mg/kg 加 methotrexate Tocilizumab mg/kg 加 methotrexate 和單獨使用 methotrexate 治療 16 星期後, 其達到 ACR20 分別為 7% 63% 及 1%; 達到 ACR50 分別為 53% 37% 及 29%; 達到 ACR70 分別為 37% 12% 及 16%,8,17,20 J a n u s k i n a s e ( J A K ) i n h i b i t o r 新型小分子藥物 -Tofacitinib Tofacitinib (Xeljanz 捷抑炎 ) 201 年年底健保也核準了新型的口服小分子標靶藥物 tofacitinib, 其一種 Janus 激 JAK 抑制劑, 此酵素會將細胞激素或生長因子與接受體在細胞膜上發生交互作用所產生的訊息傳送出去, 而影響造血細胞運轉與免疫細胞功能 在傳遞路徑中,JAKs 會促使訊息傳導與轉錄活化因子 (Signal transducer and activator of transcription;stats) 磷酸化及活化,STATs 則會調節細胞內的機能, 包括基因的表現 所以 Tofacitinib 可從 JAKs 這個點來調節此路徑, 並阻止 STATs 磷酸活與活化 JAK 酵素會透過 JAKs 成對模式 ( 如 JAK1/JAK3 JAK1/JAK2 JAK1/TyK2 等 ) 傳遞細胞激素所發出的訊息 Tofacitinib 主要可以抑制 JAK1/JAK3 去做治療, 使血清中的 CRP 快速的降低 目前使用方式為口服 Tofacitinib 5mg 每日兩次, 其口服的方式為病人帶來用藥的便利性和順從性, 可有效達到疾病控制, 不會有注射發炎問題 其主要適應症為患有中至重度活性類風濕性關節炎患者且對 methotrexate 無法產生適當治療反應或無法耐受 methotrexate 之成人患者 一篇 RCT 發表在 2009 年 Arthritis & Rheumatism 中, 比較 Tofacitinib 5 mg 一天兩次加 methotrexate 和單獨使用 methotrexate 治療 2 星期後,ACR20 分別達到 50.7% 和 33.3% 另一篇 RCT 發表在 2012 年 Arthritis & Rheumatism 中, 比較使用 Tofacitinib 5 mg 一天兩次加 methotrexate Adalimumab 0 mg 和 Placebo 組中治療 2 星期後, 其 ARC20 分別為 59.2% 35.9% 和 22%, 在 ACR50 為 36.7% 18.9% 和 10.2% 雖然在研究上有不錯的治療效果, 但值得注意的是該藥物上市後, 美國 FDA 要求廠商必須擬定藥品風險評估暨管刺計劃, 對心血管事件 伺機性和嚴重感染以及症症的發生
風險作有效的評估 在目前研究中, 其可能的副作用有肺炎 蜂窩性組織炎 炎狀性皰疹 尿道感染等症狀, 所以治療中建議監測白血球和血紅素的數值 18,19,20 結語類風濕性關節炎是一種緩慢破壞性的疾病, 以前治療只能緩解疼痛, 無法控制發炎的進展, 但隨著近十幾年的醫療發展, 隨著各種 DMARDs 免疫抑制劑 生物製劑和標靶藥物的發展, 讓類風濕性 關節炎進入一個新的治療時代 特別是生物製劑和新一代小分子標靶藥物的發明, 更使其獲得更有效的治療, 除了可緩節關節的腫脹 疼痛, 更可延緩關節的破壞增加良好的生活品質, 也減輕人們心理和生理造成的負擔 但生物製劑和新一代小分子標靶藥物並不是沒有風險, 在使用時還是要注意藥物可能的副作用, 特別是增加感染和肺結核的風險 所以在治療時必須審慎的評估, 才能使治療類風濕性關節時具有高度療效和安全性 參考資料 : 1.Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2010 Sep 25;376(976):109-108. 2. 林逸君 林寬佳 李信興 林孝義. 類風濕性關節炎與痛風在流行病學及健康促進策略之差異. 內科學誌 ;16 卷 (2005),71-78. 3. PJW Venables, MB BChir, FRCP Ravinder N MainI etc. Diagnosis and differential diagnosis of rheumatoid arthritis. UpToDate ; 2015.. 林世昌. 類風濕性關節炎免疫生物製劑治療之新進展. 臺灣醫學 ; 17 卷 1 期 (2013),30-33. 5. David Felson and American College of Rheumatology Committee to Reevaluate Improvement Criteria. A proposed revision to the ACR20: the hybrid of American College of Rheumatology response. Arthritis Rheum 2007;57(2);193-202. 6. Prevoo ML, van't Hof MA, Kuper HH, van Leeuwen MA, van de Putte LB, van Riel PL. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and Validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38(1):-8. 7.Josef S Smolen, Daniel Aletaha, Johannes W J Bijlsma etc. Ann Rheum Dis 2011;70:139. 8. Peter H Schur, Ravinder N Maini, Ravinder N Maini etc. Initial treatment of mildly active rheumatoid arthritis in adults. UpToDate ; 2015. 9. 陳宏曙, 呂春美, 許清祥. 類風濕性關節炎療法進展之介紹. 臺灣醫界 2009;52(8);39-398. 10. Peter H Schur, Stanley Cochen. Treatment of rheumatoid arthritis resistant to initial DMARD therapy in adults. UpToDate ; 2015. 11. Donahue KE, Gartlehner G, Jonas DE... etc. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med. 2008 Jan 15;18(2):12-3. 12. Lethaby A, Lopez-Olivo MA, Maxwell L.Etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;5. 13. Keystone EC,Kavanaugh AF, Tannenbaum H...etc. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebocontrolled, 52-week trial. Arthritis Rheum. 200 May;50(5):100-11. 1. Tanaka Y, Harigai M, Takeuchi T...etc. Golimumab in combination with methotrexate in Japanese patients with active rheumatoid arthritis: results of the GO-FORTH study. Ann Rheum Dis. 2012 Jun;71(6):817-2. 15. Genovese MC, Becker JC, Schiff M...etc. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med. 2005 Sep 15;353(11):111-23. 16. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J...etc.Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 200 Jun 17;350(25):2572-81. 17. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J...etc. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum. 2006 Sep;5(9):2817-29. 18. Deepti Vyas, Kate M. O'Dell, Jason L. Bandy...etc. Tofacitinib:The First Janus Kinase (JAK) Inhibitor for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Annals of Pharmacotherapy.2013; 7(11):152 1531. 19. Kaur K, Kalra S, Kaushal S. Systematic review of tofactininib: anew drug for the management of rheumatoid arthritis. Clin Ther. 201 Jul 1;36(7):107-86. 20. 藥品說明書 :Enbrel, Humira, Simponi, Orencia, Actemra,Mabthera, Xeljanz 7
Rheumatoid arthritis 類風濕性關節炎生物製劑及小分子新藥 Tofacitinib 比較 20 英文藥名 Etanercept Adalimumab Golimumab Abatacept Tocilizumab Rituximab Tofacitinib 商品名 Enbrel 恩博 Humira 復邁 Simponi 欣普尼 Orencia 恩瑞舒 Actemra 安挺樂 Mabthera 莫須瘤 Xeljanz 捷抑炎 作用機轉 TNF-α inhibitor TNF-α inhibitor TNF-α inhibitor T-cell costimulatory blocker IL-6 receptor antagonist B-cell depleting angets JAK inhibitor 含量 25 mg/syringe 0 mg/0.8 ml/ syringe 50 mg/0.5ml/ syringe 250 mg/vial 200 mg/10ml/ vial 100 mg/10ml/ vial 5 mg/tab 給藥方式 SC SC SC IV IV IV 口服 給藥頻率 每週二次 每兩週一次 每月一次 第一次輸注後的 第 2 及 週後給 藥, 此後每 週 給藥一次 每月一次 RA:500~1000 mg 在第 1 15 天, 之後每 2~28 週給藥一次 每日兩次 健保單價 ( 元 ) $3,83 $1,933 $32,292 $10,162 $10,12 $38,887 $562 每年健保花費 ( 元 ) $13,816 $01,258 $390,02 第一年 $08,603 第二年 $377,172 $317,30 $116,661(500mg) $233,322(1000mg) $10,260 衛福部核準適應症 類風濕性關節炎僵直性脊椎炎乾癬乾癬性關節炎幼年型慢性關節炎 (2 歲以上 ) 幼年乾癬 (6 歲以上 ) 類風濕性關節炎僵直性脊椎炎乾癬乾癬性關節炎克隆氏症幼年型自發性多關節炎潰瘍性結腸炎 類風濕性關節炎僵直性脊椎炎乾癬性關節炎 類風濕性關節炎幼年型慢性關節炎 (6 歲以上 ) 類風濕性關節炎全身性幼年型原發性關節炎 非何杰金氏淋巴瘤類風濕性關節炎慢性淋巴球性白血病肉芽腫性血管炎 類風濕性關節炎 常見副作用注射部位反應 發燒 感染 ( 上呼吸道感染 ) 皮膚癢 過敏反應 腹瀉等 注射部位反應 感染 ( 呼吸道感染 ) 發燒 水腫 紅疹 腹痛 嘔心等 注射部位反應 感染 ( 上呼吸道感染 ) 肝功能指數異常升高 高血壓 暈眩等 頭痛 上呼吸道感染 輸注部位反應 過敏 高血壓 噁心 鼻咽炎等 感染 ( 上呼吸道感染 ) 胃腸道穿孔 輸注反應 過敏反應 頭痛 皮疹等 感染 嗜中性白血球減少症 白血球減少症 血管性水腫 噁心 搔癢 皮疹 發燒 無力 頭痛 IgG 濃度降低等 感染 ( 上呼吸道感染 ) 腹瀉 鼻咽炎 頭痛 高血壓 過敏等 8