衛署藥製字第 ０５５０２０ 號 排除了血清肌酸酐濃度>400μmol/L 或>4.5mg/dL 的病人 對於血清肌 酸酐濃度小於 400μmol/L 或小於 4.5mg/dL 不必調整使用的劑量 見 抑骨凍晶靜脈注射劑 4 毫克 [使用上的特殊警和和注意事項] 針對 Multiple myeloma, breast cancer, prostate cancer 發生於骨 Zobonic lyophilized powder for solution for I.V. infusion 骼或產生骨轉移之病患預防骨骼受傷事件 Bisphosphonate 多發性骨髓瘤或骨轉移的病患開始使用 acid 治療時 要測 量血清肌酸酐值及肌酸酐清除率 (CLcr) 所測得的血清肌酸酐值依 本藥對腎功能不良之病人 引起腎臟毒性之機會可能顯著增加 至於 Cockcroft-Gault 公 式 換 算 成 CLcr 嚴 重 腎 功 能 不 全 的 患 者 即 肌酸酐清除率(CLcr)介於 30-49ml/min 之病人 此一毒性之機會可高 CLcr<30mL/min 者 不建議使用 Zoledronic acid 的臨床試驗中排除 達至 30% 故 CLcr<30ml/min 之病人 不建議使用本藥 所有使用本 了血清肌酸酐>265μmol/L 或 3.0mg/dL 的病患 藥之病人 皆應嚴密監督腎臟功能 一旦發生腎臟功能惡化之現象 輕度至中度腎功能不全的骨轉移病人 即開始治療前的 CrCl 為 30 至 需立刻停藥 待腎功能 以 serum creatinine 而言)恢復到基準值之 60mL/min 者 acid 的建議劑量如下 見 [使用上的特殊警 10%之內時 才可考慮恢復使用本藥 告和注意事項] 表一 [組成 劑型] 肌酸酐清除率基值(mL/min) >60 50-60 40-49 30-39 一小瓶內含 acid 無水物 相當於 4.26 的 acid monohydrate 賦形劑請見 [賦形劑] 粉狀藥物以及製備輸注液用的溶劑 acid 建議劑量 4.0mg 3.5mg* 3.3mg* 3.0mg* *假設標的 AUC 為 0.66 (mg hr/l) (CLcr=75mL/min)時 來計算劑量 腎功能 不全的患者調降劑量 以期和肌酸酐清除率 75mL/min 的患者達到相同的 AUC [適應症] 值 與標準癌症治療併用,適用於多發性骨髓瘤及固體腫瘤併有骨骼轉 在使用每一劑 acid 前需測量血清肌酸酐濃度 對所有發生 移之病人 用於攝護腺癌病人之骨骼轉移時,應至少接受過一種荷 腎功能惡化的病人應停止給藥 在臨床試驗中的腎功能惡化被定義 爾蒙治療而仍持續惡化者 為 治療惡性腫瘤之高血鈣併發症(HCM) 原 本 具 正 常 血 清 肌 酸 酐 基 值 <1.4 mg/dl 的 病 人 上 升 [用法用量] (本藥限由醫師使用) 原本肌酸酐基值不正常 >1.4 mg/dl 的病人上升 1.0mg/dL 0.5mg/dL Zoledronic acid 不可和鈣或其他含二價陽離子(例如,乳酸林格氏液)的 在臨床試驗中 只有在病人的肌酸酐濃度恢復到基值的 10%以內 才 靜脈輸注溶液混合,並且應與其它的藥物分開,利用獨立的靜脈導管做為 會 再 度 使 用 acid 見 [ 使 用 上 的 特 殊 警 告 和 注 意 事 單一靜脈注射溶液給藥 項] 重新使用 acid 治療的劑量如中斷治療前的劑量 本藥限由醫師使用 調配較低劑量 acid 的方法 針對 Multiple myeloma, breast cancer, prostate cancer 發生於骨 自配製好的溶液 /5mL 中抽取所需的適當量 骼或產生骨轉移之病患預防骨骼受傷事件 4.4 ml 相當於 3.5 mg 的劑量 成年人和老年人 4.1 ml 相當於 3.3 mg 的劑量 在針對 Multiple myeloma, breast cancer, prostate cancer 發生於骨骼 3.8 ml 相當於 3.0 mg 的劑量 或產生骨轉移之病患預防骨骼受傷事件時的建議劑量為再製配且進一 有關 acid 的調配和稀釋 請看 [使用和操作指南] 章節 將 步稀釋 以 100 公撮的 0.9% w/v 氯化鈉溶液或 5% w/v 葡萄糖溶液來 調配好的溶液抽出後 須以 100mL 的無菌生理食鹽水或 5% w/v 葡萄 稀釋 之含有 acid 的輸注液 每三至四週以至少 15 糖注射液稀釋 以單一靜脈輸注至少 15 分鐘的方式給藥 分鐘的靜脈輸注方式給藥 應同時給予病患口服每日 500mg 的鈣質補充劑及 400 IU 的維生素 [禁忌症] (依文獻記載) D 用來製備輸注液的 acid 藥粉不可使用在孕婦 哺乳婦和對 acid 及其他雙磷酸鹽化合物或任何 acid 組成中 治療惡性腫瘤之高血鈣併發症 的賦形劑會產生臨床顯著過敏現象的病人 成年人和老年人 治療高血鈣症的建議劑量 白蛋白校正過的血清鈣濃度大於或等於 [使用上的特殊警告和注意事項] (依文獻記載) 12mg/dL 或 3.0mmol/L 為重新調配且進一步稀釋 以 100 公撮的 一般事項 0.9% w/v 氯化鈉溶液或 5% w/v 葡萄糖溶液來稀釋 之含有 病人在使用 acid 治療前應先作評估以確定是否保持在水分 acid 的輸注液 再以至少 15 分鐘的靜脈輸注來給藥 一般 充足的情況下 此類適應症治療為單次 而不重覆投藥 病人在輸注 acid 有心衰竭風險的病人應避免水中毒 輸注液的前後必須保持在水分充足的狀態 在開始接受 acid 治療後應該仔細地監測如經白蛋白校正之 血清鈣 磷酸鹽和鎂離子濃度及血清肌酸酐濃度等的標準高血鈣相關 腎損傷 代謝參數 若發生低血鈣 血內磷酸鹽過少 血鎂過少的情況 短期 惡性腫瘤之高血鈣併發症 (HCM) 的補充性療法是必要的 未經治療的高血鈣患者 一般都有不同程度 嚴 重 腎 功 能 不 全 的 惡 性 腫 瘤 之 高 血 鈣 併 發 症 病 患 (HCM) 使 用 的腎功能不全現象 因此應考慮小心監測其腎功能 acid 治療時 須衡量其治療的利弊得失 在臨床試驗中 -1-
以 acid 治療的病人不可同時併用含 acid 的藥品 ( 如 Aclasta) Zoledronic acid 不應與其它雙磷酸鹽類併用, 因為併用的效果未知 曾接獲對乙醯水楊酸 (acetylsalicylic acid) 敏感之氣喘患者以雙磷酸鹽類治療發生支氣管收縮, acid 臨床試驗並未發現此情形 腎功能不全對高血鈣成人患者及腎功能明顯惡化的病患則必須仔細評估以 acid 持續治療的好處是否大於可能發生的危險性 在決定對骨轉移病人治療以預防相關骨骼受傷事件時, 療效要在治療 2-3 個月時才會出現 在過去的報告中, 雙磷酸鹽化合物和腎功能損傷有相關性 可能增加腎功能惡化可能性的原因包括脫水, 病患原有腎損害, acid 或其他雙磷酸鹽化合物的重覆療程, 並使用腎毒性藥品或輸注時間低於建議的時間 Zoledronic acid 給藥時間超過 15 分鐘以上, 雖可降低危險性, 腎功能惡化仍可能發生 曾有病患在給予 acid 最初劑量或單劑注射時發生腎功能惡化 腎衰竭惡化及需要洗腎的報告 雖頻率較低, 但某些以建議劑量長期注射 acid 以預防相關骨骼受傷事件的病人也會發生血清肌酸酐濃度增加的情形 在每次給予 acid 前, 都應測量病患的血清肌酸酐值 除高血鈣患者外, 輕度至中度腎功能不全的骨轉移病患在開始使用 acid 治療時, 建議從較低的劑量開始 治療期間若病患的腎功能惡化時, 應等到肌酸酐值的變化量回復到基值的 10% 以內, 才可重新使用 acid 治療 ( 見 [ 用法用量 ]) 由於 acid 用於重度腎損傷患者的臨床安全性資料及藥物動力學數據相當有限, 及 acid 可能降低患者腎功能的風險, 故不建議 acid 使用在重度腎損傷病人 在臨床試驗中, 重度腎損傷患者的定義分別是血清肌酸酐濃度基值大於等於 400micromol/L 或大於等於 4.5mg/dL 的高血鈣 (HCM) 患者, 以及血清肌酸酐濃度大於等於 265μmol/L 或大於等於 3.0mg/dL 的癌症併有骨骼轉移患者 在藥物動力學試驗, 重度腎損傷患者的定義為肌酸酐清除率基值小於 30mL/min ( 見 [ 藥物動力學性質 ] ) 小兒科病人目前尚未建立有關 acid 在小兒科病人的安全性和療效的資料 肝功能不全因為對肝功能嚴重不足的病人只有有限的臨床資料, 因此對這類族群的病人無法提供使用藥物的特別建議 下顎骨 ( 頷骨 ) 壞死下顎骨壞死 (ONJ) 的報告主要發生在接受藥物治療, 包括雙磷酸鹽化合物治療的癌症成人病患 許多這類病患同時接受化療及類固醇藥物 許多病例有局部感染的現象, 包括骨髓炎 上市後的經驗和文獻顯示, 根據腫瘤種類 ( 晚期乳癌 多發性骨髓瘤 ) 和牙齒狀態 ( 拔牙 牙周病 局部創傷, 包括不合適的假牙 ), 有較高的下顎骨壞死發生率 癌症病患應該維持良好的口腔衛生, 在使用雙磷酸鹽化合物治療前也應先做好牙科檢查和口腔預防 在使用雙磷酸鹽化合物治療時, 病患應儘可能避免具侵入性的牙科治療 病患在以雙磷酸鹽化合物治療發生下顎骨壞死時, 牙科手術會使症狀惡化 對於需要進行牙科治療的患者, 並無資料顯示停用雙磷酸鹽化合物治療是否會降低下顎骨壞死的危險 依據評估個別病人利弊的結果, 治療的醫師應作臨床的判斷來決定病人的處置方法 非典型股骨骨折使用雙磷酸鹽類藥品曾有非典型股骨轉子下 (subtrochanteric) 骨折和 股骨骨幹 (diaphyseal) 骨折案例報告, 主要發生在長期治療骨質疏鬆的患者 橫向或斜短型骨折會沿股骨略低於小轉子 (less trochanter) 而在 supracondylar flare 上方的任何位置發生 這些骨折發生在很小或無創傷的情形下且有些患者於發生完全股骨骨折前遭遇數週至數月大腿或鼠蹊疼痛, 通常顯示壓力性骨折的影像 骨折發生常為兩側, 因此使用 acid 治療且懷疑股骨幹股骨之患者的對側股骨應接受檢查 亦有案例報告指出這些骨折癒合不良 對於疑似發生非典型股骨骨折的病人, 評估對側股骨出現骨折的症狀或徵兆, 應考量中斷雙磷酸鹽類治療, 並評估個別病人的效益與風險 目前已接獲患者使用 acid 治療後發生股骨骨折的報告, 然而與使用 acid 治療之間的因果關係尚未建立 建議患者在使用 acid 治療期間應通報任何大腿 髖部或鼠蹊部疼痛的情形, 且當患者出現這些症狀時, 應評估是否為不完全股骨骨折 肌肉骨骼痛上市後的經驗中, 使用雙磷酸鹽化合物病患曾有嚴重且偶而可導致行動功能受到影響的骨 關節官能不足, 及 / 或肌肉痛的報告, 但此類報告並不常見, 這一類藥物包括 acid 症狀發生時間不一, 可在治療後一日至數月發生, 大部份病患在停藥後症狀會緩解 有部份病人在重新使用相同的藥品或其他雙磷酸鹽化合物時, 症狀復發 低血鈣症曾有使用 acid 治療的患者發生低血鈣症的案例報告 嚴重低血鈣症的案例曾有繼發的心律不整和神經系統的不良事件 ( 癲癇, 強直, 麻木 ) 報告 在某些情況下, 低血鈣症可能是威脅生命的 [ 交互作用 ] ( 依文獻記載 ) 體外試驗顯示 acid 不會抑制人類細胞色素 p450 酵素已知的交互作用當雙磷酸鹽化合物如 acid 與胺基配醣體藥物 (aminoglycosides) 或亨利氏環利尿劑 (loop diuretics) 合併使用時要特別注意, 因為低血鈣的風險會增加, 因為 acid 與此兩種藥物合併使用可能有加乘效應而使血鈣濃度的降低持續至比所需的時間更久 當 acid 與其他具潛在腎毒性的藥物併用時應特別注意 合併 acid 與抗血管新生藥物 (anti-angiogenic drugs) 應特別注意, 因曾有報告指出, 當患者以這些藥物合併治療時發生下顎骨壞死 (ONJ) 未觀察到交互作用在臨床研究中, acid 曾經與一般常使用的抗癌藥物 利尿劑 ( 環狀利尿劑除外, 參見已知的不良反應 ) 抗生素和止痛藥合併使用, 在臨床上並未觀察到明顯的交互作用 合併 acid 與 thalidomide 治療時, 除腎功能基值為輕度至中度腎功能不全的患者外, 無須調整劑量 ( 請參見用法用量乙節 ) 併用 thalidomide ( 每日 100 或 200 毫克 ) 及 acid (4 毫克, 以 15 分鐘輸注 ) 並不會顯著改變 acid 的藥物動力學與多發性骨髓瘤病人的肌酸酐清除率 [ 懷孕和授乳 ] ( 依文獻記載 ) 懷孕在動物的生殖研究中係皮下輸注 acid 到大白鼠和兔子上, 結果發現超過或等於每公斤大白鼠體重 0.2mg 的劑量會導致畸胎 在兔子中, acid 並不會導致畸胎或具有胎毒性, 但對母體卻具有毒性 acid 不應使用於懷孕婦女 授乳目前並不知道 acid 是否會分泌到人類乳汁中, -2-
acid 不應使用於授乳婦女 ( 見 [ 禁忌症 ]) [ 對駕車和操作機器功能的影響 ] 目前並沒有影響駕車和操作機器能力的相關研究 [ 不良反應 ] ( 依文獻記載 ) 安全性資料摘要使用 acid 於已核准之適應症重要之副作用為 : 嚴重過敏反應, 眼睛不良反應 下顎骨 ( 頷骨 ) 壞死 非典型股骨骨折 心房纖維顫動 腎功能不全 急性期反應及低血鈣症 不良反應發生之頻率如下表二所示或 自主性通報及文獻案例 乙節 輸注 的 acid 後所發生的不良反應的機率, 主要是依據長期治療所收集的資料而得 Zoledronic acid 的不良反應通常為輕微的和暫時性的, 類似於其他雙磷酸鹽化合物所導致的不良反應 ; 使用 acid 的患者, 預期發生不良反應的機率約為三分之一 急性期反應 (acute phase reaction) 常常在給予 acid 治療的三天內被通報, 其症狀有發熱 疲勞 骨頭痠痛 關節痛 肌肉痛 寒顫及類似流行性感冒的症狀 關節炎及伴隨之關節腫脹 ; 這些症狀通常會在數天內消失 ( 請參見本節中 特殊副作用之相關描述 ) 也有報告指出病人會發生關節痛和肌肉痛的症狀 經常地, 患者腎臟過濾鈣的能力降低並且伴隨有血清磷酸鹽濃度降低, 但它們是無症狀性的, 因此不需治療 通常血清鈣離子濃度常會降低到產生無症狀性的低血鈣症 於靜脈輸注 acid 後常發生腸胃道方面包括噁心和嘔吐的不良反應 在輸注部位也會偶爾造成發紅或腫脹和 / 或疼痛 病患在輸注 的 acid 後常出現缺乏食慾的症狀 出疹子或有搔癢的症狀不常見 如同其他雙磷酸鹽化合物一般, 曾報告常見產生結膜炎 根據安慰劑對照試驗的彙整分析資料, 嚴重貧血 (Hb<8.0 g/dl) 常見發生於使用 acid 組的患者 表二所示藥物不良反應來自臨床研究依據 MedDRA 系統器官進行分類 依照副作用的發生頻率來排序, 頻率最高的排在首位, 並依照以下的標準 : 很常見 ( 大於或等於十分之一 ), 常見 ( 大於或等於百分之一, 小於十分之一 ), 不常見 ( 大於或等於千分之一, 小於百分之一 ), 少見 ( 大於或等於萬分之一, 小於千分之一 ), 非常少見 ( 小於萬分之一 ), 包括獨立的報告 表二血液和淋巴系統疾病常見貧血不常見血小板減少症, 白血球減少症少見全部血球減少症免疫系統疾病不常見過敏反應少見血管性神經性水腫神經系統疾病常見頭痛, 感覺異常不常見頭暈, 味覺混淆, 感覺減退, 感覺過敏, 震顫精神病疾病常見睡眠障礙不常見焦慮 少見 精神混亂 眼睛疾病 常見 結膜炎 不常見 視覺模糊 非常少見 葡萄膜炎, 上皮鞏膜炎 腸胃道疾病 常見 噁心, 嘔吐, 食慾缺乏, 便秘 不常見 腹瀉, 腹痛, 消化不良, 口腔炎, 口乾 呼吸道 喉部和縱隔膜疾病 不常見 呼吸困難, 咳嗽 皮膚和皮下組織疾病 常見 多汗 不常見 搔癢, 出疹 ( 包括紅斑和斑疹 ) 骨骼肌 結締組織和骨頭疾病 常見 骨頭痛, 肌肉痛, 關節痛, 全身疼痛, 關節僵硬 不常見下顎骨壞死 (ONJ), 肌肉痙攣心臟疾病少見心搏徐緩血管疾病常見高血壓不常見低血壓腎臟和泌尿疾病 常見腎臟損傷不常見急性腎衰竭, 血尿, 蛋白尿一般疾病和輸注部位症狀常見急性期反應, 發燒, 類似流行性感冒的症狀 ( 包括疲勞, 寒顫, 不舒服, 皮膚潮紅 ), 週邊水腫, 無力不常見輸注部位不良反應 ( 包括疼痛 過敏 腫脹 硬化 ), 胸痛, 體重增加少見急性期反應相關之關節炎及關節腫脹實驗室檢查異常很常見低磷酸鹽血症 常見 血肌酸酐和血尿素增加, 低血鈣症 不常見 低血鎂症, 低血鉀症 少見 高血鉀症, 高血鈉症 阿斯匹靈敏感性氣喘病患者使用其他雙磷酸鹽化合物曾伴隨發生支氣 管收縮的狀況 ( 雖然使用 acid 者尚未有如此報告 ) [ 上市後經驗 ] ( 依文獻記載 ) 以下不良反應來自上市後通報系統或文獻記載, 由於人數的不確定 性, 故確切發生頻率並不可得知, 與 acid 相關性亦無法建 立 免疫系統疾病 : 過敏反應 / 休克 神經系統疾病 : 嗜睡 眼睛疾病 : 葡萄膜炎 結膜炎 上鞏膜炎及眼眶炎 心臟疾病 : 心房纖維顫動 血管疾病 : 主要在具有潛在因子之患者會發生低血壓導致昏厥或循環衰 竭 (circulatory collapse) 呼吸道 喉部和縱隔膜疾病 : 支氣管痙攣 間質性肺炎 皮膚和皮下組織疾病 : 蕁麻疹 骨骼肌和結締組織疾病 : 嚴重且偶而可導致行動功能受到影響的骨頭 關節 肌肉疼痛 轉子股下骨折和股骨幹骨折 ( 雙磷酸鹽類, 包括 acid, 典型副作用 ) 特殊不良反應的描述 腎功能不全 已知 acid 與腎臟功能不全相關 一項針對 acid 預防晚期惡性腫瘤患者 ( 含骨轉移 ) 骨骼相關之事件所進行之查驗登記 用研究中, 其安全性資料的合併分析顯示, 懷疑可能與 acid 相關之腎功能不全發生頻率如下 : 多發性骨髓瘤 (3.2%), 前列腺 癌 (3.1%), 乳癌 (4.3%), 肺癌及其他固體腫瘤 (3.2%) 可能增加腎功能不全情形惡化的原因包含脫水, 已存在之腎功能不全, acid 或其它雙磷酸鹽類多次療程, 併用腎毒性之藥物或輸注時間短於仿單建議 曾有報告指出患者在初次或單次使用 acid 後發 -3-
生腎功能惡化 進展至腎衰竭及洗腎 ( 請參見 [ 使用上的特殊警告及注意事項 ] ) 下顎骨 ( 頷骨 ) 壞死骨頭壞死症 ( 主要為下顎骨 ) 的報告主要發生在接受雙磷酸鹽化合物治療的癌症成人患者, 包括 acid ( 不常見 ) 許多病例有局部感染的現象, 包括骨髓炎, 大部分報告顯示癌症患者曾有拔牙或其他牙科手術 與下顎骨壞死已知的風險因子 : 癌症診斷 併用藥物治療 ( 如 : 化療 放射療法 類固醇 ) 及罹病狀況 ( 如 : 貧血 凝血疾病 感染 已存在之牙科疾病 ) 雖然因果關係尚未確認, 患者應避免牙科手術因可能延長恢復的時間 ( 請參見警語及注意事項 ) 資料顯示, 根據腫瘤種類 ( 晚期乳癌 多發性骨髓瘤 ) 有較高的下顎骨壞死發生率 急性期反應 (acute phase reaction) 此副作用含括眾多的症狀, 包含發熱, 疲勞, 骨頭疼痛, 關節痛, 肌肉痛, 寒顫及類似流行性感冒的症狀, 關節炎及伴隨之關節腫脹 通常在 acid 給藥後三天內會發生, 且反應通常使用 類似流行性感冒的 或 給藥後 症狀, 這些症狀通常在數天後會消失 心房纖維顫動在一個為期 3 年, 隨機分配, 雙盲對照的試驗中, 評估相較於安慰劑, 一年使用一次 5mg acid 治療停經後之骨骼疏鬆症 (PMO) 病患的藥效以及安全性 服用 5mg acid 受試者的心室纖維性顫動總發生率為 2.5%(3,862 位中的 96 位 ), 使用安慰劑的受試者則為 1.9 % ( 3,852 位中的 75 位 ) 服用 5mg acid 和安慰劑的嚴重心室纖維性顫動不良事件率分別為 1.3 %(3,862 位中的 51 位 ) 和 0.6%(3,852 位中的 22 位 ) 在這個試驗中所觀察到的不平衡現象, 在其他使用 acid 的臨床試驗中, 包括每三至四週使用 acid 的腫瘤病患的臨床試驗, 並無觀察到類似的現象 在這個單一的臨床試驗中, 心室纖維性顫動增多的機制還是未知 [ 過量 ] ( 依文獻記載 ) 臨床使用經驗上 acid 急性中毒的狀況仍然有限 必須小心監控使用超過建議劑量的病人, 因為已觀察到腎臟功能損傷 ( 包括腎衰竭 ) 及血中電解質 ( 包括鈣離子 磷酸 鎂離子 ) 異常, 若發生臨床上明顯的低血鈣時, 應以輸注葡萄糖鈣溶液作為臨床上的治療 [ 臨床藥理學 ] ( 依文獻記載 ) 藥物分類 : 雙磷酸鹽類,ATC code:m05 BA08 [ 作用機轉 ] ( 依文獻記載 ) Zoledronic acid 屬於藥效較強的雙磷酸鹽化合物中新的藥效較強的一類, 主要作用在骨骼 它是目前所知最強的蝕骨細胞骨質再吸收作用的抑制劑 雙磷酸鹽化合物對骨骼的選擇性作用是因為對礦質化骨骼具有高親和性, 但導致抑制蝕骨細胞活性的詳細分子機制目前仍不清楚 在長期的動物研究中, acid 可以抑制骨骼的再吸收作用而不會影響到骨骼的形成 礦質化或機械性質 除了可以抑制骨骼的再吸收作用之外, acid 也擁有抗癌的特性, 可提高治療癌症骨轉移的整體療效 下列的特性已經在臨床前的研究獲得驗證 : - 在體內 : 抑制蝕骨細胞的骨質再吸收作用, 改變骨髓的微環境, 使它不利於癌細胞的生長, 並具有抗血管新生的活性和止痛的療效 - 在體外 : 抑制蝕骨細胞的增生, 對癌細胞有直接的細胞靜止作用以及前細胞凋亡活性, 與其他抗癌藥物產生協同性的細胞靜止作用, 抑制癌細胞附著和侵入的活性 [ 臨床研究 ] ( 依文獻記載 ) 針對 Multiple myeloma, breast cancer, prostate cancer 發生於骨 骼或產生骨轉移之病患預防骨骼受傷事件的臨床試驗結果 比較 acid 和安慰劑在前列腺癌病患 (214 位成人男性使用 的 acid 208 位使用安慰劑 ) 中, 對預防骨骼相關症狀 (SRE) 的差異, 在最初的 15 個月治療之後, 其中 186 位病人接受持續治 療達 9 個多月, 亦即完成長達 24 個月的雙盲試驗 結果顯示出 的 acid 比安慰劑較具優勢, 病人發生一項 SRE 的機率在 的 acid 為 38%, 安慰劑為 49%,p=0.028; 發生第一次 SRE 的中位時間在 acid 組為 488 天, 而使用安慰劑組的則是 321 天,p=0.009; 對每位病人骨骼受傷事件的年發生率 ( 骨骼病變機 率 ) 方面, 在 acid 組為 0.77, 而安慰劑組則是 1.47, p=0.005 在多事件分析中, 使用 acid 的病人其骨骼受傷事 件的風險比較安慰劑組減少 36% (p=0.002) 疼痛值在最初 ( 基線時 ) 有測量, 之後在整個試驗期間內則是定期測量 使用 acid 的病人比使用安慰劑組的病人較少有疼痛加劇的發生, 其結果在第 3, 9, 21, 及 24 個月時達到明顯差異 使用 acid 的病人較少發 生病理性骨折, 對已有骨髓損害的病人, 其治療效果較不確定 有關 療效的結果則提供於表三 表三 : 療效結果 ( 前列腺癌病患接受賀爾蒙療法 ) 所有 SRE (-HCM) 骨折 * 針對骨頭的放射線治療 acid 安慰劑 acid 安慰劑 acid 安慰劑 N 214 208 214 208 214 208 病人發生 SRE 的比例 (%) 38 49 17 25 26 33 p 值 0.028 0.052 0.119 發生 SRE 的中位時間 ( 天 ) 488 321 NR NR NR 640 p 值 0.009 0.020 0.055 骨骼病變的機率 0.77 1.47 0.20 0.45 0.42 0.89 p 值 0.005 0.023 0.060 多重事件的風險降低 **(%) 36 - NA NA NA NA p 值 0.002 NA NA * 包括脊椎和非脊椎骨折 ** 所有骨骼受傷事件的總合, 試驗中的總件數與達到事件發生之所需時間 NR= 未達到 NA= 不適用 在第二個試驗中, 對患有其他固體腫瘤成人病患 ( 發生於骨骼或發生 骨轉移 ), 其存活時間的中位數僅達半年的病人 ( 患有非小細胞肺癌 的 134 位病人和 123 位患有其他固體腫瘤的病人使用 acid 與患有非小細胞肺癌的 130 位病人和 120 位患有其他固體腫瘤的病人 使用安慰劑作比較 ), 使用 acid 兩個月以上可以降低發生 SRE 的數目和延長發生 SRE 的中位時間 在最初的 9 個月治療之 後, 其中 101 位病人接受 12 個月的延長治療, 有 26 位病人則是完成 長達 21 個月的試驗 結果顯示 acid 可減少發生 SRE 的比 率 ( 在 的 acid 組為 39%, 安慰劑組為 48%, p=0.039), 延後發生第一次 SRE 的中位時間 ( 在 acid 組為 236 天, 而使用安慰劑組的則是 155 天,p=0.009), 以及 減少每位病人骨骼事件的年發生率 骨骼病變機率 ( 在 acid 組為 1.74, 而安慰劑組則是 2.71,p=0.012) 在多 事件分析中, 使用 acid 的病人其骨骼受傷事件的風險比較 安慰劑組減少 30.7% (p=0.003) 在療效方面, 非小細胞肺癌病人比 其他固體腫瘤病人療效差 療效結果列於表四 表四 : 療效結果 ( 患有除乳癌與前列腺癌以外的固體腫瘤病人 ) 所有 SRE (-HCM) 骨折 * 針對骨頭的放射線治療 acid 安慰劑 acid 安慰劑 acid 安慰劑 N 257 250 257 250 257 250 病人發生 SRE 的比例 (%) 39 48 16 22 29 34 p 值 0.039 0.064 0.173-4-
發生 SRE 的中位時間 ( 天 ) 236 155 NR NR 424 307 p 值 0.009 0.020 0.079 骨骼病變的機率 1.74 2.71 0.39 0.63 1.24 1.89 p 值 0.012 0.066 0.099 多重事件的風險降低 **(%) 30.7 - NA NA NA NA p 值 0.003 NA NA * 包括脊椎和非脊椎骨折 ** 所有骨骼受傷事件的總合, 試驗中的總件數與達到事件發生之所需時間 NR= 未達到 NA= 不適用 此外, 第三個臨床第三期, 隨機分配的雙盲試驗, 在 1122 位 (564 位 使用 的 acid,558 位使用 90mg 的 pamidronate) 罹 患多發性骨髓瘤或乳癌且至少有一處骨損傷的成人病患中, 每三至四 週使用 的 acid 或 90mg 的 pamidronate 其中 8 位病 人因未符合優良臨床試驗標準而不列入療效分析 606 位病患納入 12 個月的雙盲延長試驗, 整個治療期間長達 24 個月 結果顯示 的 acid 與 90mg 的 pamidronate 在針對預防骨骼受傷事件之 發生時有相同的療效 在多事件分析中, 使用 acid 的病人 其風險明顯比較另一組減少 16% (p=0.030) 療效的結果列表在表 五 表五 : 療效結果 ( 乳癌和多發性骨髓瘤病患 ) 所有 SRE (-HCM) 骨折 * acid Pam 90mg acid Pam 90mg 針對骨頭的放射線治療 Pam acid 90mg N 561 555 561 555 561 555 病人發生 SRE 的比例 (%) 48 52 37 39 19 24 p 值 0.198 0.653 0.037 發生 SRE 的中位時間 ( 大 ) 376 356 NR 714 NR NR p 值 0.151 0.672 0.026 骨骼病變的機率 1.04 1.39 0.53 0.60 0.47 0.71 p 值 0.084 0.614 0.015 多重事件的風險降低 **(%) 16 - NA NA NA NA p 值 0.030 NA NA * 包括脊椎和非脊椎骨折 ** 所有骨骼事件的總合, 試驗中的總件數與達到事件發生之所需時間 NR= 未達到 NA= 不適用 以罹患骨轉移或蝕骨性病灶的成人病患為主的臨床試驗中, 整體安全 性在所有治療組別中 ( acid pamidronate 90mg 與安 慰劑 ) 的型態和嚴重程度都極為相似 Zoledronic acid 亦於 228 名乳癌且有骨轉移的成人病患進行雙盲 隨 機 安慰劑對照的平行設計試驗, 以發生 SRE 總件數 ( 高血鈣症除 外, 並依之前曾發生骨折之情況做調整 ) 除以總風險時間來計算, 以 評估 acid 降低發生 SRE 的比例 病人每四週使用 的 acid 或安慰劑, 並平均分配至 acid 治療組或安 慰劑組 第一年的 SRE 比例為 0.61, 顯示以 acid 治療與安慰劑組 比較, 降低 SRE 發生率 39% (p=0.027) 至少發生一次 SRE 的病患 ( 高血鈣症除外 ), acid 治療組比安慰劑組為 29.8% 比 49.6% (p=0.003) 試驗終了時 acid 治療組未測得第一次發 生 SRE 的中位時間, 顯示較安慰劑組明顯延後發生 (p=0.007) 多事 件分析中, acid 比安慰劑降低 SRE 風險約 41%( 風險率 =0.59,p=0.019) Zoledronic acid 治療組自第四週起, 及之後試驗期間的每個測試時間 點, 疼痛分數 ( 以 Brief Pain Inventory,BPI 測量 ) 皆較基線值降 低, 而安慰劑組之疼痛分數則未改變或較基線值增加 ( 圖一 ) Zoledronic acid 抑止疼痛分數的惡化較安慰劑組多 此外, acid 治療病患中有 71.8%, 及安慰劑病患有 63.1% 顯示在 最後觀察結果之 ECOG 表現分數有進步或未改變 圖一 :Zoledronic acid 治療組及安慰劑組於試驗中的時間與 Brief Pain Inventory(BPI) 疼痛分數自基值平均變化 治療惡性腫瘤之高血鈣併發症 (HCM) 的臨床試驗結果 對惡性腫瘤的高血鈣併發症 (HCM) 所進行的臨床試驗證實了 acid 的作用特性在於降低血鈣濃度和腎臟的排鈣作用 為了評估並比較 acid 與 90mg pamidronate 對 HCM 成人 病患的療效, 在一項預先計劃的分析研究中, 合併了兩項重要的多中 心研究計劃的研究結果, 結果顯示使用 和 8mg acid 在第 7 天和第 10 天表現出完全治療反應的病人比例, 在統計上優於 使用 90mg 的 pamidronate 在第 4 天時, 使用 8mg 的 acid 後, 校正過的血清鈣濃度可以較快地回到正常值, 而在第 7 天 時, 使用 8mg 和 的 acid 都可以表現出此特性 研究 所觀察到的治療反應比例如下表所示 : 表六 : 在合併的 HCM 研究中, 不同天數中表現出完全治療反應的比例 : 第 4 天 第 7 天 第 10 天 的 acid 45.3% 82.6% 88.4% (N=86) (p=0.104) (p=0.005)* (p=0.002)* 8mg 的 acid 55.6% 83.3% 86.7% (N=90) (p=0.021)* (p=0.010)* (p=0.015)* 90mg 的 pamidronate 33.3% (N=99) 63.6% 69.7% *P 值表示統計優於 pamidronate 血鈣回到正常值的中位時間為第 4 天 在第 10 天時, 使用 acid 治療的這一組表現出完全治療反應的比例為 87-88%, 而使用 pamidronate 僅有 70% 以 acid 治療後, 復發的中位時間 ( 白蛋白校正過的血清鈣濃度再增加到大於或等於 2.9mmol/L) 為 30 天至 40 天, 而以 pamidronate 來治療後, 復發的中位時間為 17 天 這些結果顯示 acid 的兩種劑量在比較復發的時間上都優於 90mg 的 pamidronate, 而 acid 的兩組劑量在統計上並無 顯著的差異 對惡性腫瘤的高血鈣併發症 (HCM) 患者所進行的臨床試驗中, 整體安 全性在 3 組治療組別 ( 及 8mg 的 acid 與 90mg 的 pamidronate) 中的型態和嚴重程度都極為相似 [ 藥物動力學性質 ] ( 依文獻記載 ) 對 64 位罹患骨轉移的病人進行單次或多次輸注 5 和 15 分鐘的 2 4 8 和 16mg acid 後, 得到下列的藥物動力學數據, 這些數 據不受劑量影響 開始輸注 acid 後, 藥物在血漿中的濃度迅速地增加, 在完 成輸注時會達到最高濃度, 並在 4 小時後降低到低於高峰值的 10%, 在 24 小時後只剩不到 1%, 最後會維持一個非常低的溫度 ( 低於高峰 值的 0.1%), 並持續到第 28 天輸注第二劑之前 分佈 -5-
Zoledronic acid 對血液中的細胞成分並沒有親和性, 對血漿蛋白質的結合能力也很低, 在 2 ng/ml 與 2000 ng/ml 濃度下, 未結合率分別為 60 % 與 77% 生物轉換 / 代謝 Zoledronic acid 不經過人體代謝, 並且以未經代謝的原型自腎臟排出 在體外試驗中也不會抑制人類細胞色素 P450 酵素 排除經由靜脈輸注的 acid 會經由三相的程序自體內排除 : 藥物在循環系統中的快速雙相排除期, 半衰期 t1/2α 和 t1/2β 分別為 0.24 和 1.87 小時, 接著是一段長時間的排除期, 最終的排除半衰期 t1/2γ 為 146 小時 每 28 天輸注一次的多重劑量不會造成藥物在血漿中蓄積 在最初的 24 小時中, 輸注劑量的 39±16% 會出現在尿液中, 而其他部分主要是結合在骨組織上, 並以非常緩慢的速率自骨組織釋放到循環系統中, 再經由腎臟排除到體外 總體的身體清除率為 5.04± 2.5L/h, 與劑量無關 線性 / 非線性 Zoledronic acid 的清除率與劑量無關 輸注的時間自 5 分鐘增加到 15 分鐘後, acid 在輸注完畢時的濃度會降低 30%, 不過對血漿濃度與時間圖中的曲線下面積 (AUC) 並無影響 特殊族群肝功能不全目前並沒有關於 acid 對高血鈣症或肝功能不足病人的藥物動力學資料 Zoledronic acid 在體外試驗並不會抑制人類 P450 酵素, 顯示未有生物轉化的現象 ; 在動物試驗中, 出現在糞便中的 acid 低於輸注劑量的 3%, 這些結果暗示肝臟的代謝作用在 acid 的藥物動力學上並未扮演重要的角色 腎功能不全腎臟對 acid 的清除率與肌酸酐的清除率有顯著的正相關, 腎臟清除率為肌酸酐清除率的 75±33% 在 64 位癌症患者的試驗中, acid 清除率的平均值為 84± 29mL/min ( 範圍 22 至 143 ml/min) 群體分析顯示病人的肌酸酐清除率如為 20mL/min ( 嚴重的腎功能不全 ) 或 50mL/min ( 中度腎功能不全 ), 估計其相對應的 acid 清除率分別為肌酸酐清除率達 84mL/min 之病患的 37% 或 72% 目前有關嚴重腎功能不全 ( 肌酸酐清除率低於 30mL/min) 病患的藥物動力學資料仍屬有限 Zoledronic acid 不建議使用在嚴重腎功能不全患者 性別 年齡 種族的作用針對並有骨轉移的癌症患者所進行之三項藥物動力學研究顯示 acid 的總清除率不受性別 年齡 (38 至 84 歲 ) 種族和體重的影響 [ 臨床前的安全性資料 ] ( 依文獻記載 ) 急性中毒單次靜脈輸注的最高非致命性劑量在小鼠中為 10mg/ 每公斤體重, 在大白鼠為 0.6mg/ 每公斤體重 亞慢性和慢性中毒當 acid 以高達每天 0.02mg/ 每公斤體重的劑量連續四週皮下輸注到大白鼠以及經由靜脈輸注到狗後, 可表現出良好的耐受性 當以每天每公斤體重 0.001mg 的劑量經由皮下輸注到大白鼠以及使用每天每公斤體重 0.005mg 的劑量經由靜脈輸注到狗後, 最高達 52 週也還表現出良好的耐受性 生殖毒性 Zoledronic acid 在大白鼠中經皮下輸注大於或等於 0.2mg/kg 時, 會導致畸胎, 僅管在兔子的實驗中並未發現有致畸胎性或胎毒性, 但對母 體卻有毒性 致突發性和致癌的潛在性 Zoledronic acid 在突變測試中並未發現有致突變的能力, 在致癌性的測試中並未有任何證據顯示 acid 具有致癌的可能性 局部耐受性在兔子中進行局部耐受性測試, 結果顯示靜脈輸注具有良好的耐受性 [ 賦形劑 ] Zobonic 小瓶 : 甘露醇, 檸檬酸鈉溶劑小瓶 : 注射用水 [ 不相容性 ] 對玻璃瓶和各式由聚氯乙烯 聚乙烯和聚丙烯所製造的輸注袋和輸注管 ( 先裝滿重量 / 體積百分比為 0.9% 的氯化鈉溶液或重量 / 體積百分比為 5% 的葡萄糖溶液 ) 所進行的研究並未顯示出對 acid 有藥物不相容性 為了避免可能的藥物不相容性, 重新配製後的 acid 溶液必須以重量 / 體積百分比為 0.9% 的氯化鈉溶液或重量 / 體積百分比為 5% 的葡萄糖溶液來稀釋 Zoledronic acid 的重新配製溶液不可與含鈣或其它含二價陽離子 ( 例如, 乳酸林格氏液 ) 的靜脈輸注溶液混合或接觸, 並且應與其它的藥物分開, 利用獨立的靜脈導管做為單一靜脈注射溶液給藥 [ 保存 ] 詳見外盒標示 在外盒包裝所標示的保存期限後即不可再使用本品 [ 配製的溶液 ] 重新配製的溶液在室溫中可於 24 小時內保持化性和物性的穩定 本品以無菌技術重新配製溶液並稀釋後, 最好馬上使用此重新配製且稀釋的藥品 ; 若未能馬上使用, 在下次使用前, 注意保存的期間和狀態是醫療照護者的責任 從重新配製 稀釋 保存在 2 至 8 的冰箱到輸注結束後的全部時間不可超過 24 小時 若溶液已冷藏, 在輸注前應使溶液回復至室溫 ( 見 [ 用法用量 ]) [ 使用和操作指南 ] 製備輸注液用的 acid 藥粉僅供用於靜脈輸注 一開始藥粉必須以安瓶中的 5ml 注射用水來調製, 在抽出溶液前必須使藥粉充分溶解, 重新配製的溶液接著以 100ml 不含鈣離子的輸注溶液 ( 重量 / 體積百分比為 0.9% 的氯化鈉溶液或重量 / 體積百分比為 5% 的葡萄糖溶液 ) 來稀釋 若溶液已冷藏, 在輸注前必須使溶液回復到室溫 請參閱 [ 用法用量 ] 注意 : 本品應放置於兒童無法取得之處 [ 醫藥專業人員資訊 ] 如何準備及使用 acid 欲調製含有 的 acid 輸注溶液, 必須在無菌狀態下先將附於包裝中的安瓶內的 5ml 注射用水加入含有 acid 粉末的小瓶中, 輕輕搖晃小瓶使粉末充分溶解 再以 100mL 不含鈣離子的輸注溶液稀釋重新配製後的 acid 溶液 (5mL) 若需要較低劑量的 acid, 應先由配製好的溶液 (/5mL) 抽取如下表所述之量, 再以 100mL 的輸注液稀釋 為了避免可能的藥物不相容性, 稀釋用的輸注溶液應為重量 / 體積百分比為 0.9% 的氯化鈉溶液或重量 / 體積百分比為 5% 的葡萄糖溶液 重新配製的 acid 溶液不可與含鈣離子其它含二價陽離子的 -6-
溶液混合, 如乳酸林格氏液 配製較低劑量 acid 的方法依所需的劑量抽取適量配製好的溶液 (/5mL): 4.4mL 相當於 3.5mg 的劑量 4.1mL 相當於 3.3mg 的劑量 3.8mL 相當於 3.0mg 的劑量 調配好的 acid 輸注溶液最好立刻使用 若未能馬上使用, 在下次使用前的保存是醫療照護者的責任, 且必須保存在 2 至 8 的冰箱內 若溶液已冷藏, 在輸注前必須使溶液回復到室溫 從重新配製 稀釋 在冰箱中保存到輸注結束的全部時間不可超過 24 小時 含有 acid 的溶液單次以靜脈輸注方式給藥應不少於 15 分鐘 於使用 acid 之前應評估病人身體的含水狀態以確定他們體內含有充足的水分 對玻璃瓶和各式由聚氯乙烯 聚乙烯和聚丙烯所製造的輸注袋和輸注管 ( 先裝滿重量 / 體積百分比為 0.9% 的氯化鈉溶液或重量 / 體積百分比為 5% 的葡萄糖溶液 ) 所進行的研究並未顯示出對 acid 有藥物不相容性 由於缺乏 acid 與其他靜派注射成分之間相容性的相關數據資料, acid 不應與其他藥品 / 成分混合且應使用不同之輸注管給藥 [ 包裝 ] 4 毫克玻璃小瓶裝 100 支以下盒裝, 附加等支數 5 毫升小瓶裝注射用水 [ 儲存 ] 25 以下儲存 [ 製造廠 ] 台灣東洋藥品工業股份有限公司 [ 廠址 ] 台北市行善路 124 號 5 樓 5 樓之 1 5 樓之 2 5 樓之 3 [ 藥商 ] 台灣東洋藥品工業股份有限公司 [ 地址 ] 台北市南港區園區街 3-1 號 3 樓 [ 電話 ] 0800086288 2014.05.28-7-