得安穩膜衣錠 80 公絲衛署藥輸字第 023373 號 Diovan Film-coated Tablets 160 公絲 衛署藥輸字第 023374 號 angiotensin II 拮抗劑 (Valsartan) [ 組成 劑型 ] 主成分 : (S)-N-valeryl-N-{[2 -(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-valine (INN=valsartan) 每錠含 40 公絲, 80 公絲或 160 公絲的 valsartan 口服膜衣錠 Diovan 40 公絲 : 圓形 黃色 雙面微凸, 邊緣有斜截面 無刻痕 一面印有 DO 而另一面則印有 NVR Diovan 80 公絲 : 淡紅色 圓形 雙面微凸, 邊緣有斜截面 一面印有 D/V 而另一面則印有 NVR( 無刻痕或單面刻痕則依不同國家而定 ) Diovan 160 公絲 : 橘灰色 橢圓形 凸面 一面印有 DX/DX 而另一面則印有 NVR( 無刻痕或單面刻痕則依不同國家而定 ) 上述劑型劑量產品並非在所有國家均有上市 [ 適應症 ] 高血壓 心衰竭 (NYHA 二到四級 ) 說明 : 心衰竭 (NYHA 二到四級 ) 病患, 此類病患為已接受常用傳統之藥物治療如 : 利尿劑 毛地黃強心劑 以及 ACE ( 血管壓力素轉換酶 ) 抑制劑或乙型接受體阻斷劑之其中一種 ( 非兩種併用 ) 並非強迫性地要求使用以上所有藥物的標準治療 Diovan 可以改善這些病人的罹病率, 主要是藉由降低心衰竭病患之住院率 Diovan 同時也顯示有減緩心衰竭病程進展, 改善 NYHA 功能分級 心搏出率 心衰竭症狀和提昇生活品質 ( 詳細內容請見藥物動力學部分 ) [ 用法 用量 ] 本藥須由醫師處方使用 高血壓本藥建議使用劑量為 ( 每天一次, 每次 80 公絲 ), 不論種族 年齡 性別 開始治療後在兩週內即可見到實質的降壓療效, 而在用藥四週後可發揮最大療效 對血壓無法充分控制的病人, 則可增加劑量至每日 160 公絲, 或是可併用利尿劑 對於腎功能不全的病人, 或非膽汁性及無膽汁鬱滯的肝功能不全患者, 不需要考慮調整劑量 Diovan 可與其他抗高血壓藥一起使用 心衰竭 Diovan 建議的起始劑量是一天兩次, 每次 40 公絲 在病患所能容許的範圍內, 劑量可增高至每次 80 公絲, 最高可達 160 公絲, 一天兩次 但在併用利尿劑的情況下, 須考量減少 Diovan 的劑量 臨床試驗中, 分次給藥的單日最高劑量可達 320 公絲 針對心衰竭病患所作的評估應包括腎功能檢測 本藥對兒童的安全性及療效尚未證實 [ 禁忌 ] 已知對 Diovan 中任何成份過敏者及孕婦 ( 見懷孕及授乳 ) [ 注意事項 / 警語 ] 鈉離子及 / 或體液缺乏之病人
對於嚴重鈉離子及 / 或體液缺乏之病人, 如已服用高劑量利尿劑者, 在剛開始接受 Diovan 治療時, 有少數人會產生症狀性之低血壓, 因此接受 Diovan 治療前應先矯正鈉離子及 / 或體液缺乏情形, 例如減低利尿劑的使用劑量 若發生低血壓時, 應使病人仰臥, 並視需要靜脈輸注生理食鹽水, 待血壓穩定後可繼續接受 Diovan 治療 腎動脈狹窄對 12 位患有由單邊腎動脈狹窄造成的腎性高血壓之病人短期投予 Diovan 後, 對病人之腎血流動力情況 血清肌酸酐 (creatinine) 值或血中尿素氮值 (BUN) 皆無明顯改變 然而, 由於對於患有單邊或雙邊腎動脈狹窄的病人來說, 服用其他會影響 Renin-angiotensin-aldosterone system 的藥品, 可能會引起血清肌酸酐值或血中尿素氮值 (BUN) 增加, 故建議對此類病人應做監測 腎功能不全對腎功能不全病人不需要調整劑量 然而對於重度腎功能不全者 ( 肌酸酐清除率 creatinine clearance < 10 ml/min) 則尚未有證據證實其使用之安全性, 故此類病人使用此藥需謹慎 肝功能不全對肝功能不全的病人不須調整劑量 Valsartan 絕大部分會以原型藥由膽汁中排除, 因此, 有膽道障礙的病人使用本藥會發現有較低的 Valsartan 廓清率 ( 見 藥物動力學 ), 故此類病人使用此藥需相當謹慎 心臟衰竭一般而言, 以 Diovan 治療後, 心衰竭病患之血壓會達到某種程度的降低 但如果依照指示的劑量服用, 卻出現了持續性低血壓的症狀時, 通常不須要停藥 ; 需留心服藥之初病人的反應 ( 見 用法用量 ) 因為藥理作用抑制了腎素 - 血管壓力素 - 醛固酮 (renin-angiotensin-aldosterone) 系統, 所以可以預期在某些病患身上會發現腎臟功能的改變 嚴重心衰竭病患的腎功能需要依賴腎素 - 血管壓力素 - 醛固酮 (renin-angiotensin-aldosterone) 系統, 因此以血管脢阻斷劑 (ACEI) 及血管壓力素接受器拮抗劑來治療此類患者可能與寡尿及 / 或尿毒症的發生有關, 且在極少的例子會出現急性腎衰竭, 甚至死亡 針對心衰竭病患所作的評估應包括腎功能檢測 對於心衰竭病患採用合併 ACE inhibitor, 乙型接受體阻斷劑 (beta-blocker) 及 ARB(angiotensin II 接受體阻斷劑 ) 的三合一療法時, 不建議使用 valsartan( 請見 藥動學 ) [ 交互作用 ] 曾與下列成分進行臨床試驗證實, 並未有臨床上明顯藥物交互作用, 包括 : cimetidine, warfarin, furosemide, digoxin, atenolol, indomethacin, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide 因為 Diovan 並不會代謝成衍生物, 所以不會發生對經由 cytochrome P-450 系統抑制或增強而產生的藥物間交互作用 雖然 Valsartan 有很高的蛋白結合率, 但在體外實驗中發現並未與其他亦為高蛋白結合率的藥物, 如 :diclofenac furosemide warfarin 有藥物交互作用 同時使用保鉀利尿劑, 如 :spironolactone, triamterene, amiloride, 或鉀離子補充劑或其他含鉀離子之代鹽類, 可能會使患者體內血清鉀離子濃度及心衰竭患者的血清肌酸酐值升高 若有必要同時使用這些藥物, 應特別小心 [ 懷孕 / 授乳 ] 從已知 angiotensin II 拮抗劑的作用來推斷, 對於胎兒可能造成的影響仍是不容忽視的 在對懷孕 4-9 個月的孕婦使用 ACE 抑制劑的經驗裏, 曾有胎兒傷害或死亡的報告 ; 因此, 對於所有亦直接作用於 Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) 的藥物皆不應使用於懷孕婦女 若在用藥期間發現患者懷孕, 應立即停藥
Valsartan 尚未知是否會分泌至人類乳汁中, 但已知 Valsartan 會分泌至大白鼠乳汁中 因此, 授乳期間不建議使用 Diovan [ 駕車及操作機器的影響 ] 如同其他抗高血壓藥物, 患者用藥期間於開車或操作機器時, 應特別小心 [ 不良反應 ] 在安慰劑對照組的實驗中, 共有 2316 位病人使用 Diovan, 其結果顯示在整體副作用發生率方面, 兩組相當 下表所列的副作用是根據十個包含安慰劑對照組的實驗結果所列, 其中病人給予不同劑量的 Diovan (10-320 公絲 ) 治療至少 12 週 在 2361 病人中,1281 及 660 位病人分別服用 80 公絲及 160 公絲 Diovan, 所有副作用發生機率與病人使用劑量 給藥時間無關, 故將服用不同劑量產生的副作 用資料一併分析 ; 此外副作用發生率顯示與用藥者的性別 年齡 種族無關, 以下表格列出發生頻率大 於等於 1 % 的副作用 Diovan 安慰劑 N=2316 N=888 % % 頭痛 9.8 13.5 暈眩 3.6 3.5 病毒感染 3.1 1.9 上呼吸道感染 2.5 2.4 咳嗽 2.3 1.5 腹瀉 2.1 1.8 疲勞 2.1 1.2 鼻炎 2.0 2.3 竇炎 1.9 1.6 背痛 1.6 1.4 腹痛 1.6 1.0 噁心 1.5 2.0 咽炎 1.2 0.7 關節痛 1.0 1.0 其他發生頻率小於 1 % 的副作用包括水腫 衰弱 失眠 紅疹 性慾減低 眩暈 無法得知這些副作用的發生是否與投藥相關 從上市後監測的資料得知造成血管性水腫 紅疹 搔癢症及其他過敏反應包括血清病及血管炎的比例極低 且造成腎功能不良的報告也極少 在心衰竭之短期雙盲試驗中, 包括以 Valsartan 治療心衰竭的臨床試驗 (Val-HeFT) 之最初四個月, 觀察到下列發生率超過 1% 的藥物不良反應, 在試驗組的發生頻率高於對照組 : 頭暈 ( 不包括眩暈 ) 低血壓 姿勢性暈眩 姿勢性低血壓 虛弱 腹瀉 頭痛 噁心 腎功能不全 高血鉀及眩暈 所有參與試驗的患者均接受心衰竭的標準治療, 其中大部份為利尿劑 強心劑 乙型阻斷劑或 ACE 抑制劑之幾種藥物的合併治療 從 Valsartan 治療心衰竭臨床試驗 (Val-HeFT) 的長期資料中, 並沒有發現比短期治療多出任何新的藥物不良反應 實驗室檢查結果極少數例子發現服用 Diovan 可能與血紅素及血球容積降低有相關 在一些臨床實驗中顯示分別有 0.8% 及 0.4% 服用 Diovan 的患者發生血球容積及血紅素明顯降低 (>20%) 使用安慰劑的患者則只有 0.1% 發生此種情形 比較使用 Diovan 及使用 ACE 抑制劑患者發生嗜中性白血球減少之機率, 分別為 1.9% 與 1.6%
另一些臨床實驗顯示 : 服用 Diovan 的患者分別有 0.8% 4.4% 6% 發生血漿肌酸酐 鉀離子及膽紅素上升, 相較於使用 ACE 抑制劑的患者 ; 發生率則為 1.6% 6.4% 12.9% 偶有患者使用 Diovan 有肝功能檢驗值上升的現象發生 對於使用 Diovan 的本態性高血壓患者, 並不需要針對各項實驗室檢驗值做特別監測 受試者當中, 以 Diovan 治療的患者有 3.9% 發生血清肌酸酐增加超過 50% 的情況, 以安慰劑治療的患者則有 0.9% 而 Diovan 治療組及安慰劑治療組分別有 10% 和 5.1% 的患者發生血鉀增加超過 20% 的現象 以 Valsartan 治療心衰竭的病患有 16.6% 發生血尿素氮值 (BUN) 增加超過 50% 的狀況, 而服用安慰劑的患者則有 6.3% 的比例 [ 過量 ] 雖然 Diovan 尚未有過量的經驗, 但主要徵兆可能是產生明顯的低血壓症狀 若剛服用, 應立即施予催吐 ; 若非剛服用, 一般建議靜脈輸注生理食鹽水 Valsartan 不太可能以血液透析法除去 [ 藥效學 ] 藥物治療分類為 Angiotensin II 接受體阻斷劑 (valsartan) Angiotensin II 是一種屬於 RAAS 的活性荷爾蒙, 是經由 ACE 將 Angiotensin I 轉化而生成的 Angiotensin II 會與存在於各個不同組織的細胞膜上的特殊受體結合, 而造成各種不同的生理反應, 包括對於血壓調節機制直接和間接的影響 Angiotensin II 為一種強力的血管收縮素, 可直接使血壓上升 ; 此外, 也會促使鈉滯留及刺激 aldosterone 分泌 Diovan 為口服有效強力具專一性 Angiotensin II 接受體阻斷劑 其選擇性作用於 AT 1 受體, 而 AT 1 受體與已知 Angiotensin II 所產生的作用有關 當 Valsartan 拮抗 AT 1 受體, 造成 Angiotensin II 在血漿的濃度上升, 會刺激未被拮抗的 AT 2 受體, 而對 AT 1 受體產生平衡作用 Valsartan 對 AT 1 受體 不具有部分致效的作用, 且其對 AT 1 受體的高親和力約為對 AT₂ 受體親和力的 20,000 倍 Diovan 不會抑制 ACE( 即會將 Ang I 轉化為 Ang II 並降解 bradykinin 的 Kininase II) 因此不會影響 bradykinin 及 substance P 的生成代謝, 故 Angiotensin II 接受體阻斷劑不太可能引起咳嗽 臨床實驗顯示, 使用 ACE 抑制劑的患者乾咳的發生比率為 7.9%, 明顯 (p<0.05) 高過服用 Diovan 的患者, 其乾咳的發生比率為 2.6% 在另一臨床實驗中, 參與試驗者為一群曾使用 ACE 抑制劑而有乾咳病史的高血壓患者 結果使用 Diovan 發生乾咳者有 19.5%; 使用 thiazide 利尿劑發生乾咳者有 19.0%; 而使用 ACE 抑制劑發生乾咳者則高達 68.5% (P<0.05) Valsartan 不會阻斷其他的荷爾蒙受體作用或與之結合, 亦不影響與心血管系統調節有關的離子通道 一般高血壓患者使用 Diovan 後會降低血壓, 但不影響心搏速率 對大部份高血壓患者, 在投與單次口服劑量後的二個小時內即可見抗高血壓的效果,4-6 小時內達到尖峰降壓效果 抗高血壓的療效可持續 24 小時以上 無論服用何種劑量, 於重複投藥 2-4 週內即可達到最大降壓效果, 並隨服藥期間增長而維持 若與 hydrochlorothiazide 合用則可增加降血壓效果 突然中斷投予 Diovan 並不會伴隨引起反彈性血壓上升或其他副作用 於多重劑量投予的研究顯示 : 高血壓患者使用 Diovan 對體內膽固醇及飯前三甘油酯或飯前血糖 尿酸等數值, 沒有明顯的影響 心衰竭血流動力學和神經性賀爾蒙在兩個短期的慢性治療研究當中, 測量 NYHA 二到四級心衰竭病患併有肺微血管分壓大於等於 15mmHg 的病患其血流動力學及血漿中的神經性賀爾蒙含量 其中一個研究病患皆為長期投與 ACE 抑制劑, 單劑或多劑之 Valsartan 加上 ACE 抑制劑的合併治療 其結果顯示對血流動力學, 包括 : 肺微血管分壓 (PCWP) 肺動脈舒張壓 (PAD) 及收縮壓 (SBP) 皆有改善 在治療 28 天後, 觀察血漿中的 aldosteron (PA) 及 norepinephrine (PNE) 有降低現象
而另一個試驗, 則是以在參與試驗之前至少 6 個月未使用 ACE 抑制劑的病患為受試者 以 Valsartan 治療 28 天後, 其肺微血管分壓 (PCWP) 全身血管阻力 (SVR) 心輸出量 (CO) 及收縮壓 (SBP) 皆有明顯的改善 在長期的 Valsartan 治療心衰竭臨床試驗 (Val-HeFT) 中亦顯示血漿正腎上腺素和 BNP 的濃度也較安慰劑組為低 罹病率與致死率 VALSARTAN 心衰竭試驗是一隨機 對照且多中心的臨床試驗, 目的在於將 VALSARTAN 與安慰劑在罹病率及致死率上作一比較 以左心室噴射功能 (LVEF) 小於 40% 及左心室舒張內徑 (LVIDD) 大於 2.9cm/m 2 且為 NYHA 二級 ( 佔 62%) 三級 ( 佔 36%) 和四級 ( 佔 2%) 的患者為受試對象 整個研究包括 16 個國家 5010 位患者, 隨機分配接受 VALSARTAN 及安慰劑的治療, 再加上其他適當的藥物, 如 :ACE 抑制劑 (93%) 利尿劑 (86%) 毛地黃 (67%) 和乙型阻斷劑 (36%) 追蹤的平均時間為 2 年, DIOVAN 每日的平均劑量為 254 公絲 本試驗包含兩個主要療效指標 : 任何原因造成的死亡 ( 從試驗開始到死亡的時間 ) 及心衰竭病發 ( 從試驗開始到第一次發作事件的時間 ), 此二者各被定義為 : 死亡 瀕死被救回 因心衰竭而住院治療 雖未住院但以靜脈注射強心劑或舒張劑超過 4 小時 在死亡的比較上, 服用 VALSARTAN 的結果類似服用安慰劑的組別 在發病率上, 使用 VALSARTAN 的結果相對於安慰劑有 13.2% 的顯著下降 最主要的利益在於降低 27.5% 之心衰竭住院率 在未使用 ACE 抑制劑及 / 或乙型阻斷劑的病患可以得到最好的治療利益, 但是相對於使用三種藥物合併治療 ( 如乙型阻斷劑 ACE 抑制劑, 和 angiotensin II 接受體阻斷劑 -VALSARTAN) 的患者, 服用安慰劑的受試者反而有較低的風險比數 在此試驗中很難去解釋子群分析, 而且分析的結果亦難以斷定是真正存有差異還是偶然的事件 運動耐力和運動容積在運動耐力的試驗上, 使用改良的 Naughton Protocol 來評估左心室功能障礙 (LVEF 40%) 之 NYHA 二至四級的心衰竭患者在服用 VALSARTAN 加上一般心衰竭藥物的效果, 試驗的結果發現所有的組別之運動時間皆有提昇, 雖然沒有達到統計上的意義, 但是使用 VALSARTAN 的組別相較於安慰劑組有較大的平均值變化 尤其是子群分析中, 使用 VALSARTAN 但不加 ACE 抑制劑的組別之運動時間是使用安慰劑組的兩倍以上 在運動能力上, 以左心室搏出率小於等於 45% 之 NYHA 二至三級心衰竭患者作六分鐘步行試驗來比較,VALSARTAN 和 ENALAPRIL 的效果, 受試者在試驗開始之前至少服用三個月以上之 ACE 抑制劑, 並維持病情穩定後直接轉藥為 VALSARTAN 和 ENALAPRIL, 其結果發現 VALSARTAN 一天一次, 每次 80 公絲至 160 公絲的效果相等於 ENALAPRIL 一天兩次, 每次 5 公絲至 10 公絲 NYHA 分級, 徵兆及症狀, 生活品質, 心搏出率在 VALSARTAN 心衰竭試驗裡, 以 VALSARTAN 治療的患者在 NYHA 的分級 心衰竭的徵兆及症狀, ( 包括 : 呼吸困難 虛弱 水腫和胸腔囉音等 ) 都較安慰劑組有明顯的改善 藉由 Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life 評量分數相對於基線的改變, 可以顯示使用 VALSARTAN 組的病患較使用安慰劑組有較好的生活品質 Valsartan 治療組的病患相對於對照組, 其心搏出率為有意義的增加和 LVIDD 能有意義的減少 [ 藥物動力學 ] 口服 Diovan 後吸收相當迅速, 雖然吸收量的各體差異很大 其絕對生體可用率平均為 23% 半衰期呈多指數的變化 (t ½ <1 小時 and t ½ 約 9 小時 ) 於測試的劑量範圍內, Valsartan 具線性的藥物動力學, 重複投藥不會改變其動力學, 且一天服用一次 Diovan, 少有蓄積情形 男性與女性服用後的藥物血中濃度並無差異 本藥會與血中蛋白質高度結合 (94%-97%), 主要是血清白蛋白 達穩定血中濃度時的擬似分佈體積很低 ( 約 17L) 相較於肝血流速率 ( 約 30L/h) 其血漿廓清率 ( 約 2 L/h) 較低 本藥吸收進入人體的藥量中, 主要以原型藥型態 70% 由糞便排出, 30% 由尿中排出 Diovan 與食物併服, 其血中濃度曲線下面積會減少 48%, 雖進食中投藥與未進食前投藥 8 小時後, 測得兩組患者藥物血中濃度相同
血中濃度曲線下面積減少並不會明顯地減低本藥臨床上的療效, 因此本藥可在進食中或兩餐間投與 VALSARTAN 在心衰竭患者體內到達最高血中濃度的平均時間和排除半衰期皆與健康自願者相似, 其 AUC 和 Cmax 值在超過臨床劑量 ( 一天兩次, 每次 40 至 160 公絲 ) 後隨劑量的增加呈線性變化, 平均蓄積指數為 1.7, 清除率大約是 4.5L/h, 年紀並不影響心衰竭病患之清除率 - 特殊病患 - 老年患者少數年老患者比年輕患者對本藥的感受性要高, 但沒有臨床上顯著的差異 腎功能不全本藥的腎廓清率只為血漿廓清率總值的 30%, 沒有任何證據顯示本藥會影響腎功能 故腎功能不全患者投予本藥不需做劑量調整 未曾有報告研究對正在進行血液透析的患者投予本藥 然而由於本藥與血中蛋白質高度結合的關係, 使用血液透析法不太可能除去本藥 肝功能不全約 70% 被吸收的藥品, 主要以原型藥由膽汁排除 本藥不需經廣泛生物轉化, 故肝臟的功能好壞與本藥並無相互關係 對非膽汁性及無膽汁鬱滯的肝功能不全患者不須作劑量調整 患有膽汁性肝硬化或膽道阻塞的患者給予本藥時, 其血中濃度曲線下面積會增加約達平常的兩倍 ( 見 注意事項 / 警語 ) [ 配伍禁忌 ] 尚未發現任何配伍禁忌 [ 貯藏 ] 30 C 以下於原包裝中儲存 在 EXP 日期之後不應使用本藥 本藥應置於兒童不及之處 [ 包裝 ] 2-1000 顆鋁箔盒裝 製造廠 : Novartis Pharma Stein AG 廠址 : (P) Schaffhauserstrasse CH-4332, Stein, Switzerland (O)Lichtstrasse 35, CH-4002, Basle, Switzerland 藥商 : 台灣諾華股份有限公司地址 : 台北市仁愛路二段 99 號 11 樓電話 : (02) 2341-6580 IPL issued: March 2002