药剂学 Ⅱ 绪论
方晓玲主编 药剂学 人民卫生出版社 崔福德主编 人民卫生出版社 陆彬主编 人民卫生出版社 参考书 药剂学 第六版 药物新剂型与新技术 第二版
研究对象 药物剂型 制剂技术 药用辅料 体内过程 分支学科 工业药剂学 物理药剂学 生物药剂学 药剂学
药剂学 Ⅱ 新型药物递送系统与制剂新技术 增加难溶性药物生物利用度技术 固体分散体 环糊精包合物 微乳 靶向递送 脂质体 乳剂 纳米粒 缓控释制剂与长效制剂 蛋白多肽递送系统 经皮制剂 天然药物新剂型
我国医药产业发展现状 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 218 单位 : 亿美元 1000 3490 4441 6130 7000 1970 1985 2000 2002 2004 2006 全球医药工业生产总值及增长趋势
日本 13% 其他 14% 欧洲 37% 全球医药产业概况 美国 36% 中国 4.3% 日本 11% 其他 9.7% 欧洲 36% 美国 39% 2002 年 2004 年 全球医药工业生产总值及增长趋势 单位 : 亿美元 美国 2401 日本 662 德国 285 法国 451 英国 308 中国 266
我国当前医药市场形势 仿制为主, 鼓励创新却不能突破受发达国家尤其是美国影响太深重大新药创制项目制剂工业落后新型药物递送系统也是创制新药的主要内容研发具有自主知识产权的药物递送系统, 发展民族特色, 或可是一种捷径
药物新剂型研发的重要意义 显著改善药物的体内外性质, 提高疗效和依从性, 减少毒副作用 许多跨国公司也将药物递送系统作为主要发展方向 递送系统药物制剂年销售额增长 20% 投资少 见效快 可获得自主知识产权 可形成技术标准壁垒
口服速释和高效药物递送系统 口腔崩解, 方便给药口腔崩解, 舌下快速吸收分散或溶解于水中服用提高溶解度和溶解速度, 增加吸收与生物利用度
口腔崩解片 Orally Disintegrating Tablet 适应于有吞咽的病人 口腔吸收有利于急救用药 在难以取得水时方便服药 新剂型带来新商机 生产工艺 : 冷冻干燥法 ( 谢勒公司 ) 改良压片法
药品名称英文名称商品名生产厂家 氯雷他丁 Loratadine Claritin Rapitabs Scjeromg-Plough 法莫替丁 Famotidine Pepcid RPD Merck 昂丹司琼 Ondansetron Zofran ODT Glaxo Wellcome 佐米曲普坦 Zolmitriptan Zomig-ZMT Astra-Zeneca 利扎曲普坦 Rizatriptan Maxalt-MLT Merck 奥兰扎平 Olanzapine Zyprexa Zydis Eli Lilly 巴氯芬 Baclofen Kemstro Schwarz 卡立普多 国外典型口腔崩解片产品一览表 Carispprodol 兰索拉唑 Lansoprazole Prevacid SoluTab TAP 米那普利 mirtazapine Remeron Soltab Barr 卡比多巴 / 左旋多巴 Carbidopa/Levodopa Sinemet Bristol Myers Squibb
国产口腔崩解片 氯雷他定 利培酮 盐酸氨溴索 阿立哌唑 布洛芬 消旋卡多曲 琥乙红霉素 沙丁胺醇 盐酸格拉司琼 氨苄西林丙磺舒 盐酸吡咯列酮 硫酸沙丁胺醇 进口 : 对乙基氨基酚 药品注册受理 :200 余条记录 批准临床研究 :100 余条记录 压片法
冻干片 将辅料和药物溶液装在模具中, 冻干而得 惠氏公司首先提出 谢勒公司发展了工业化生产方法 多数在仿制谢勒公司, 但无法规避专利
冻干法和压片法口崩片的性能对比 对比项目 冻干法 压片法 崩解时间 ( 口腔内 ) <15 秒 <60 秒 机械强度 小 大 口感 佳 不佳, 或有沙砾感 制备工艺 复杂 简便 成本 高 低
口腔崩解片应用前景及存在问题 基于其应用特点, 将来在临床应用中必将占有一定地位 研究目标 : 新型崩解机制, 减小崩解时间, 提高片剂强度, 改善口味, 遮味技术 避免盲目开发 注意组方的合理性
生物药剂学分类系统 Biopharmaceutal Classification System BCS I: 易溶, 易穿透 BCS II: 难溶, 易穿透 BCS III: 易溶, 难穿透 BCS IV: 难溶, 难穿透 Gordon L. Amidon University of Michigan
微粉化 Micronization 吸附物 Adsorbents 固体分散体 Solid Dispersion 环糊精包合物 Cyclodextrin Inclusion Compound
固体分散体现存问题 工业化生产困难 物理稳定性较差 载药量小, 制剂体积较大
热融法 溶剂法 机械法 固体分散体生产技术 Drug and polymer Heating assembly Melted mixture Dripping nozzle Cooling tank Liquid paraffin, vegetable oil Congealed pills Valve 热融法 热融 - 挤出法 热融 - 喷雾冷凝 热融 - 喷雾包衣 热融 - 制粒法 滴丸制备示意图 落伍的生产工艺 质量难以控制 产品缺陷, 次品率高 放大生产困难
固体分散体生产技术 溶剂法 喷雾干燥法 冷冻干燥法 流化包衣法 在较高温度操作 防爆问题 得率较低 产品为粉末状中间体 Buchi-191 型喷雾干燥器 ( 实验室型 )
固体分散体生产技术 流化包衣原理与设备 流化包衣法 一步成型 低温操作 需有机溶剂 防爆操作
固体分散体生产技术 水飞蓟素 /PVP(1/4) 固体分散体小丸 SEM 及溶出曲线图 Cumulative percent dissolved (%) 100 80 60 powder PM (4/1) PM (6/1) 40 SD (2/1) SD (3/1) SD (4/1) SD (5/1) SD (6/1) 20 0 0 10 20 30 40 50 60 Time (min) N. Sun, W Wu, et al. Powd Tech, 2008,182:72-80 N. Sun, W Wu, et al. Plant Med, 2008,74: 126-132
速释高效制剂发展前景 临床疗效上的提高非常显著可提高产品质量, 形成技术标准壁垒可获得自主知识产权辅料及生产过程相对简单, 易于推广是仿制药的出路之一
缓控释药物递送系统 Sustained-release and Controlled-release Drug Delivery Systems 减少血药浓度峰谷波动 减少服药次数
缓控释药物递送系统 主要类型 亲水凝胶骨架缓释片 渗透泵片 缓释包衣微丸胶囊剂 透皮给药系统 微粒和纳米给药系统 植入式长效给药系统
恒速释放 平稳的血药浓度 关键是激光打孔技术 F. Theeuwes, J. Pharm. Sci., 1987, 64 (2): 1987-1991) R. Cortese, et al. U.S. patent no. 4, 327, 725 单室和双室渗透泵片示意图
传递体 (transferrosome) 眼部离子导入 可溶性微针阵列 无针粉末注射器
DepoFoam S. Mantripragada. Progress in Lipid Research 41 (2002) 392 406
靶向给药系统 未来的发展方向, 制剂的终极目标 目前仍未取得突破性进展 研究者众多, 成功例少, 关键问题在于质量的不可控制与体内行为的不可预测性
靶向给药系统主要类型 被动靶向型 : 脂质体 长循环被动靶向型 : 长循环脂质体 主动靶向型 : 接叶酸配体 抗体等靶向头基 物理化学靶向 :ph 敏感 热敏感 磁定位等
Doxil Caelyx
口服蛋白多肽给药系统 以胰岛素为代表, 已有多家申报 生物利用度普遍较低 大多数的吸收机制不明确 因全球尚未批准胰岛素的口服制剂, 局势极不明朗
蛋白多肽药物口服存在的吸收障碍 胃酸降解 酶降解 大分子难穿透生物膜 制剂的不稳定性
天然药物 ( 中药 ) 递送系统 成分的复杂性和不确定性是制约其递送系统发展的关键因素 建立于单一化学组分基础上的药物递送系统理论, 并不一定适用于天然药物 天然药物物质基础研究是其递送系统发展的基础
成功例 : 雷公藤缓释双层片 上市的第 1 个中药缓释制剂 研发者 : 湖北省中医药研究院 销售商 : 湖北新思维医药有限公司 普通制剂 : 雷公藤多苷片 由速释和缓释两部分组成 ( 药物比 7:3) 缓释部分 :PEG6000 糊精 丙烯酸树脂 II 号 中国药业,2005,14(8):45-46
其它 灯盏花素缓释片 银杏叶提取物缓释胶囊剂 ( 小丸 )
天然药物 或 中药 的定义 天然药物 由多组分构成, 组分间的比例是决定了 天然药物 的本质 该比例若发生大的变化, 其药理作用亦将发生变化, 原来的 药物 不复存在 例 : 银杏提取物 24+6 规则 例 : 指纹图谱制订的依据
同步释放 Synchronized release
水飞蓟素 /GMS 缓释给药系统 HO HO OH OH O O O O OH OH OH O O Silybin (SB) O CH 2 OH OCH 3 OH OH CH 2 OH OCH 3 HO O HO OH O O O OH O OH Isoilybin (ISB) O O CH 2 OH OH OCH 3 O HO O OH OH OH O OCH 3 OH OH Silychristin (SC) Silydianin (SD) Taxifolin (TF) HO OH
B% 40 35 30 25 20 A: methanol B: 90% water+10% dioxane 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Time(min) Percent released (%) 50 40 30 20 10 taxifolin silydianin silycristin isosilybin silybin 0 0 2 4 6 8 10 12 14 Time (h)
Percent released (%) 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 Time (h) 水飞蓟素自 GMS/PEG 骨架的释放 taxifolin silycristin silydianin isosilybin silybin erosion
高端药物递送系统发展前景 技术标准壁垒优势显著 附加值高, 市场前景看好 开发周期较长 投资较大 前期基础研究贮备十分重要
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