殺鼠劑 (Rodenticides) 殺螺劑(Molluscicides) 除蟎劑(Miticides) 中毒職業疾病認定參考指引 ( 修訂 ) 撰寫者 : 鄭凱文醫師一 導論依據台灣農藥管理法, 農藥是指用於防除農林作物或其產物之病蟲鼠害 雜草者, 或用於調節農林作物生長或影響其生理作用者, 或用於調節有益昆蟲生長者 ; 而國際上農藥依防治對象可概分為殺菌劑 (Fungicides) 殺蟲劑(Insecticides) 除草劑(Herbicides) 除蟎劑 (Miticides) 殺鼠劑(Rodenticides) 殺線蟲劑(Nematocides) 植物生長調節劑 (Plant Growth Regulators) 殺螺劑 1,2 (Molluscicides) 除藻劑(Algicides) 等 殺菌劑 (Fungicides): 用以防除真菌病害 ( 包括露菌病 晚疫病 銹病 白粉病等 ) 殺蟲劑 (Insecticides): 用以防除昆蟲及其他節肢動物 除草劑 (Herbicides): 用以防除雜草或其他不欲種植之植物 除蟎劑 (Miticides): 防除寄食植物及動物之蟎類 ( 紅蜘蛛 ) 殺鼠劑 (Rodenticides): 防除農田之野鼠 殺線蟲劑 (Nematocides): 防除線蟲 ( 極微小 軟蟲狀生物體, 需於顯微鏡下鑑定, 寄食於植物根部為主 ) 植物生長調節劑 (Plant Growth Regulators): 促進植物之生長 開花 或再生 殺螺劑 (Molluscicides): 防除農田之福壽螺 蝸牛等 除藻劑 (Algicides): 防除灌溉水溝 河川 湖泊之藻類 1,2 本文主要探討以下三種 : ( 一 ) 殺鼠劑 (Rodenticides) 1. 高毒性 :(DANGER, LD50 < 50 mg/kg) Thallium, Sodium monofluoroacetate (SMFA, compound 1080), Sodium 1
fluoroacetamide (compound 1081), Strychnine, Zinc phosphide, Elemental phosphorus, Arsenic trioxide, Barium, PNU, Tetramine 等 2. 中毒性 :(WARNING, LD50 : 50-500 mg/kg) α-naphthylthiourea (ANTU), Cholecalciferol 等 3. 低毒性 :(CAUTION, LD50 : 500-5000 mg/kg) Red squill, Norbormide (dicarboximide), Bromethalin 等 4. 抗凝血劑型 (Anticogulants) 抗凝血劑相對於其他殺鼠劑, 也屬於低毒性殺鼠劑, 但因作用機轉與其他低毒性殺鼠劑不同, 因此特別分出一類 ; 抗凝血劑型殺鼠藥包含所謂第一代抗凝血劑的 Warfarin ( 殺鼠靈, 較為短效 ) Chlorphacinone ( 可伐鼠 ) Diphacinone ( 得伐鼠 ) 等, 以及第二代抗凝血劑如 BRODIFACOUM ( 可滅鼠 ) FLOCOUMAFEN ( 伏滅鼠 ) DIFENTHIALONE ( 達滅鼠 ) BROMADIOLONE ( 撲滅鼠 ) 等 目前台灣農委會登記許可製造使用的殺鼠藥有 7 種, 皆為抗凝血劑 ( 包含第一代以及第二代 ), 第二代劑型一般而言毒性相對較高, 在美國甚至限制特殊專業人員才可使用第二代劑型 1-4 農委會登記核准殺鼠劑 ( 民國 102 年資料 ): 2
( 二 ) 殺螺劑 (Molluscicides) 福壽螺 (Pomacea canaliculata Lamarck) 為臺灣水生作物的 重要害物, 常嚴重影響水稻幼苗之生長及造成產量降低 福壽螺 原產於南美洲亞馬遜河流域, 約於 70 年代被引進臺灣, 大量飼養 做為食材之用, 後因市場接受度低, 經棄養或由溝渠釋出, 目前 遍佈池塘 湖泊 稻田等水域 福壽螺繁殖力極強, 擴散速度快, 常造成秧苗被食斷 生育緩慢, 以及水稻減產約 10-40% 等問題, 已成為多種水生經濟作物的重要有害生物 目前防治福壽螺的方法以化學防治為主, 過去三苯醋鍚殺螺 劑對福壽螺有良好毒殺效果, 但對水生生物毒性較強, 容易造成 農作生態系的嚴重衝擊, 且具有致畸胎性, 此外農民施用三苯醋 鍚時對皮膚及視力均易傷害, 此藥劑台灣已於 1999 年 1 月 1 日起公 告禁用 現有主要殺螺劑有四種,70% 耐克螺 (Niclosamide) 可 濕性粉劑 80% 聚乙醛 (Metaldehyde) 可濕性粉劑 6% 聚乙醛餌 劑及 3.25% 聚乙醛餌劑 4 種殺螺劑 耐克螺已是幾十年的老藥, 原本是用在人體的抗絛蟲藥物, 也是獸醫用在貓狗等動物的蛔蟲用藥,2003 年台灣國家衛生研究 院還發現可以拿來抗 SARS, 最近則有相關研究發現可以抑制卵巢 癌 乳癌 ; 用於殺螺的原理, 則是可以迅速奪取水中氧氣, 導致 水中缺氧, 對生物發揮窒息功效, 對於魚蝦等水生生物毒性較 強, 但是因其毒性在水中衰退極快, 施藥後一天後即可放置魚苗, 所以被廣泛使用 聚乙酸 (Metaldehyde) 則是種低毒性的乙酸 (Acetaldehyde) 化合物, 目前在臺灣被廣泛地使用於誘殺蝸牛 上, 此物質一般被製作成餌劑 ( 粒劑 ) 及可濕性粉劑兩種劑型, 1-3, 5, 6, 16-17 而在歐洲也常被用來製成燃料 農委會登記核准殺螺劑 ( 民國 102 年資料 ): 3
( 三 ) 除蟎劑 (Miticides) 在台灣的有害蟎類俗稱紅蜘蛛, 其實並不是指單一種生物, 還是好幾種, 它們包括了 Tetranychus urticae, T. kanzawai, T. cinnabarinus, T. citri... 等等, 在台灣主要危害的經濟作物包括了草莓, 木瓜, 茶葉, 玫瑰, 楊桃, 大部分的豆科植物以及瓜果類, 無論是觀賞用的還是食用的作物幾乎都難逃其魔掌 目前台灣農委會登記許可製造使用的除蟎劑有 29 種, 種類繁多且作用機轉不盡相同, 這是因為蟎類容易產生抗藥性, 常常需更換藥劑使用 ; 藥劑種類包含有機磷殺蟲劑 氨基甲酸鹽類 除蟲菊精 ( 如阿納寧 ) 抑制氯離子通道及阻斷 GABA 受體相關神經傳導的殺蟲劑 ( 如密滅汀 ) 有機氯除蟎劑 有機氟除蟎劑 有機溴除蟎劑 有機錫除蟎劑... 等等種類繁多, 有機磷殺蟲劑 氨基甲酸鹽類 除蟲菊精可見其他參考指引, 本文挑出兩種除蟎劑探討 1-3, 7 1. 密滅汀 (Milbemectin) 密滅汀是由放射菌素 Streptomyces hygroscopicus 發酵而成, 屬於 Avermectin 類藥物, 此類藥物用於防治節肢動物類的寄生蟲 例如塗抹的 Ivermectin 可拿來治療頭蝨 (head lice), 口服 Ivermectin 治療糞線蟲症 (strongyloidiasis) 以及蟠尾絲蟲症 (oncocerciasis), 密滅汀則是用來當作除蟎劑以及殺蟲劑 21 2. 三亞蟎 (Amitraz) 三亞蟎為甲咪類 (formamidine) 藥物, 有兩大用途, 一方面可用作防治果樹蟎類的農藥, 另外也用作治療寄生於狗 牛 羊身上蜱類的獸醫用藥 藥理機轉主要是刺激中樞的 α2-adrenergic receptors, 也會作用在周邊的 α1-adrenergic receptors 及 α 4
2-adrenergic receptors 27-30 此農藥中毒, 雖沒有特定解毒劑使 31 用, 但是經過積極的重症照護支持, 絕多數中毒患者都會痊癒 農委會登記核准除蟎劑 ( 民國 102 年資料 ): 5
具潛在性暴露之職業 : 這三類農藥, 包含種類繁多且用途廣泛, 甚至日常生活中, 一般人也有可能接觸到殺鼠劑而誤食, 尤其小孩風險更大, 可能會接觸到這些 4, 8-12 物質的行業有 : 1. 農藥調配員 (formulator) 2. 農藥製造工廠的生產線員工 3. 包裝農藥之人員 4. 運送原料 裝貨及運送農藥人員 5. 混和農藥人員 6. 噴灑農藥人員 ( 農夫 園藝工作者 ) 7. 協助 監督噴灑農藥之人員 8. 農作收成 ( 茶葉 稻米 水果等 ) 採摘分裝之人員 二 醫學評估與鑑別診斷 ( 一 ) 殺鼠劑 (Rodenticides) 6
台灣目前農委會和環保署核准的殺鼠劑, 以低毒性的抗凝血劑為 主, 主要藉由阻斷 Vitamin K 的還原作用和干擾凝血因子 FactorⅡ Ⅶ Ⅸ Ⅹ 在肝臟中的活化, 來達到抗凝血的效果 毒性作用則還 是以誤食為主, 若以服用後作用時間來分, 則可分為短效 (short-acting) 及長效 (long-acting) 抗凝血劑 ; 短效抗凝血劑以 warfarin 為代表, 食入後約 12-24 小時開始出現影響, 而根據研究, 食用的劑量須達到 0.25mg/Kg 才會達到中毒劑量, 以目前市面上 warfarin 殺鼠劑的劑型 (0.025% 餌劑 0.5% 粉劑 10% 粉劑 ) 為例,10Kg 的小朋友須誤食 2.5mg warfarin 也就是 10g 的殺鼠劑 ( 以 0.025% 餌劑 為例 ) 才會中毒 其他長效抗凝血劑型殺鼠劑, 誤食後開始作用時 1-4, 13 間則為數天後, 影響時間則為數周甚至數月 1. 急性作用 (1) 吸入 : 吸入蒸氣可能造成黏膜不適, 也會加劇原有的呼吸道症狀 ; 但不應該被當作主要暴露途徑, 不過如果大劑量最嚴重仍可能致 命 (2) 皮膚 : 有如輕微過敏源, 造成皮膚輕微不適 ; 但是不應被當作主 要暴露途徑, 不過如果大劑量吸收或是經由傷口吸收, 最嚴重仍 可能致命 (3) 眼睛 : 可造成暫時性結膜發紅 (4) 食入 : 引起出血反應, 流鼻血 牙齦出血 身體瘀青 腸胃道出 血 血尿 腹內出血 顱內出血等 2. 慢性作用 除了一樣會有出血的作用以外, 還會有致畸胎性 3. 鑑別診斷 (1)Primary Hemostasis 問題 : 血小板低下 (thrombocytopenia) 血 小板功能異常 ( 如 von Willebrand disease 尿毒症 肝病併發 症 抗血小板藥物影響等 ) (2)Secondary Hemostasis 問題 :Coagulation disorder: 造成的可 能原因有肝病 尿毒症 其他藥物的影響 凝血因子缺乏 血友 7
病 (hemophilia) 溶血 彌散性血管內凝血 (disseminated 1-4, 13 intravascular coagulation, DIC) 環保署核准的環境用藥則另外有 Vitamin D3 成分的殺鼠劑,Vitamin D3 對老鼠的毒性遠大於對人類的毒性, 人類的中毒個案, 都是因長 期超量服用含 Vitamin D3, 所引起的高鈣血症及神經病變, 少有因 4, 14 急性服用大量的 Vitamin D3 殺鼠劑而產生症狀 ( 二 ) 殺螺劑 (Molluscicides) 目前本國殺螺劑主要有兩大類成分, 第一類為耐克螺 (Niclosamide), 另一類為聚乙醛 (Metaldehyde) 1. 耐克螺 (Niclosamide) 15, 17, 26 : 由於耐克螺本身就是人體用藥, 所 以對於人體的毒性相對較低 (1) 急性作用 1 吸入 : 由於該物質屬於非揮發性自然生成物, 通常不會造成吸入 危害 但是若吸入粉塵除了會造成上呼吸道不適, 加劇原本的呼 吸道病症外, 也有可能造成相關危害 2 皮膚 : 若長期暴露或長時間重複暴露該粉塵可能造成皮膚不適 3 眼睛 : 粉塵可能造成眼睛高度不適, 且可能引起結膜暫時性發紅 暫時性視力損傷或其他短暫性的潰瘍 4 食入 : 可能造成口部刺激 嘴裡留有難聞味道 發燒 出汗 頭 痛 背痛 困倦 暈眩 虛弱 易怒 心悸 噁心 嘔吐 腹瀉 或便秘 腹部疼痛 直腸出血 皮膚起疹子 蕁麻疹 禿頭症 手臂水腫 (2) 慢性作用 長期毒性可能會影響生殖 15-16, 22 2. 聚乙醛 (Metaldehyde) 常見的中毒途徑包括誤食 蓄意服食自殺 吸入或皮膚接觸等 大多數的中毒病例在適當處置之後, 都能完全復原 ; 但過去也曾 有因中毒而死亡的病例被發表過 (1) 急性作用 8
輕微中毒會出現噁心嘔吐 腹痛 流涎 腹瀉及肌肉痙攣等症狀, 嚴重一點則會造成心跳加速 呼吸衰竭 昏迷等 ; 主要的毒 性作用在於中樞神經系統毒性和造成酸血症 (acidosis) 至於 表皮和眼睛的接觸, 則會有刺激感 (2) 慢性作用 長期接觸可能造成皮膚炎 結膜炎甚至出現與急性暴露相同的症 狀 ( 三 ) 除蟎劑 (Miticides) 1. 密滅汀 (Milbemectin) 主要作用機轉是抑制氯離子通道及阻斷 GABA 受體相關神經傳導, 對 人體及家畜的毒性, 相對較低 中毒可藉由食入 吸入或是皮膚接 觸 目前文獻上並無此一除蟎劑的人類中毒報告, 但與其相同作用 機轉的另一個農藥 ( 阿巴汀,abamectin, 此一農藥在台灣被農委會 歸類為殺蟲劑使用 ), 則有很多篇文獻報導 文獻上, 人類急性阿巴汀食入中毒, 會有皮疹 噁心 嘔吐 腹痛 腹瀉 頭暈 頭痛 心悸等現象 ; 但若大量食入, 則可能會造成 癲癇 昏迷 吸入性肺炎 代謝性酸中毒 呼吸衰竭以及低血壓的 可能性 吸入或皮膚接觸, 都會造成輕微刺激感, 眼睛接觸蒸氣或 15, 21 液體也會造成刺激感或發炎潰瘍現象 但是關於人類急性密滅汀中毒, 目前仍無相關文獻探討 但根據歐 盟在 2005 年的相關報告 32 指出, 密滅汀不會造成皮膚及眼睛的刺激, 大鼠食入的 LD50 為 456 mg/kg, 皮膚接觸的 LD50 為 >5000 mg/kg, 吸入的 LC50 則為 <3 mg/l, (4h, whole body) 動物實驗中可發 現, 急性中毒時, 狗的肝臟會腫大, 兔子的腎上腺會受到影響, 大 鼠的造血功能上升增加紅血球, 另外狗會出現嘔心及神經毒性的症 狀 ; 動物實驗中也可發現, 慢性中毒會影響大鼠的肝 腎 腎上腺 及子宮, 甚至增加大鼠子宮癌病變的機率 ; 也會影響生殖, 動物實 驗中發現會造成小狗胚胎縮小 體重減輕 存活指數下降等 ; 在實 驗室裡的研究則發現對中樞神經系統以及神經肌肉間的傳導, 皆有 9
影響 15, 27-31 2. 三亞蟎 (Amitraz) 中毒可藉由食入 吸入或是皮膚接觸, 大鼠食入的 LD50 為 400 mg/kg, 皮膚接觸的 LD50 為 >1600 mg/kg, 吸入的 LC50 則為 65 gm/m3/6h, 藥理機轉主要是刺激 α2-adrenergic receptors, 急性食入中毒 會造成心跳減緩 低體溫 低血壓 ( 少部分會出現高血壓 ) 高血 糖 中樞抑制 意識不清 癲癇 呼吸抑制 呼吸衰竭 縮瞳或散 瞳等 吸入或是皮膚接觸, 除了會造成局部刺激及呼吸不適以外, 若吸收了也會發生像食入的中毒症狀 三 流行病學證據 ( 一 ) 殺鼠劑 (Rodenticides) 美國 2007 年和 2008 年的統計, 平均每年約有 15,000 名殺鼠劑暴露患 者, 其中超過八成是年紀小於 6 歲的兒童, 案例雖多, 但是實際死亡 案例, 只有兩位在 2007 年中毒死亡 4 2003 年到 2007 年間的統計, 有 11 位因殺鼠劑中毒死亡患者, 其中五位是使用抗凝血劑, 一位使用 4 Strychnine, 一位使用 Zinc Phosphide, 另外有三位不明 所以目 4 前合法使用的殺鼠劑, 對人體的致死率很低 另外根據美國中毒管制中心的統計,2005 年到 2007 年間, 共有 10,508 4 位 warfarin 中毒者, 其中只有 8 位死亡, 致死率相當低 ( 二 ) 殺螺劑 (Molluscicides) 1. 耐克螺 (Niclosamide): 根據美國的研究, 耐克螺的口服 LD50 > 1000 mg/kg (Toxicity Category III), 皮膚 LD50> 2000 mg/kg (Toxicity 15, 17 Category III), 毒性低且因用量極少, 所以幾乎不會造成中毒 2. 聚乙醛 (Metaldehyde): 早在 1982 年就有國外學者發表有關 Metaldehyde 的口服中毒案例, 提出人類口服可能的致死劑量為 400mg/Kg 23, 而 1985 年也發表過相關的 review 24 台北榮總毒藥物諮詢中心, 曾以回朔性的研究分析於 1991 年到 1994 年間, 收集到的的 12 個聚乙醛中毒電話諮詢個案, 發現致死率不高, 10
且症狀都相對輕微, 多數的患者無症狀或屬於輕度中毒 ; 但是其中 有兩位患者同時合併喝酒, 則相當嚴重, 且都有癲癇發作的現象, 甚至一位患者最終死亡, 所以患者若同時合併有喝酒, 則中毒的臨 床表現會比較嚴重, 甚至因而致死 16 另外 5 個中毒小孩中, 在誤食 聚乙醛後, 全部沒有症狀 (5/5) 16 另外英國學者曾在 2008 年發表一篇 case report, 病患服用非常大劑 量的聚乙醛 (600mg/Kg), 出現癲癇發作 代謝性酸中毒 呼吸衰竭 25 等現象, 不過病患經過積極救治, 只留下短暫失憶的後遺症 但是目前為止, 並沒有因職業暴露而造成中毒的相關研究 ( 三 ) 除蟎劑 (Miticides) 1. 密滅汀 (Milbemectin): 至目前為止 (2013 年 ), 仍無密滅汀實際人類 中毒的相關臨床報告發表 2. 三亞蟎 (Amitraz): 從 1983 年開始, 就陸陸續續有些 Amitraz 中毒的 case report 發表, 不過都是食入導致中毒 ( 小孩多以意外為主, 而 大人則以自殺為主 ), 鮮少有其他途徑吸收造成中毒的 case report 發表 ; 近幾年的文獻報告可以發現,Amitraz 中毒的案例, 只要除汙 做得好, 配合即時的生命監測和重症照護, 預後都非常好, 不僅沒 27-31 有人因此死亡, 也幾乎不會留下什麼後遺症 2006 年, 土耳其發 表的回朔性分析, 蒐集了大學附屬醫院裡的 45 個口服 Amitraz 中毒案 例加以分析, 有 44% 出現呼吸抑制, 有 42% 須插管使用人工呼吸器, 百分之一百都須使用 atropin 或是 dopamin 維持心跳或血壓, 但是所 有中毒的人都存活, 沒有死亡 31 四 暴露證據收集之方法 ( 一 ) 取得工作環境中所使用之物質資料 ( 二 ) 個人工作史 工作時間 作業環境控制情形 ( 通風設施 環境衛生 個人防護設備 ) 作業流程 ( 三 ) 作業環境檢定 : 作業環境中, 物質濃度之空氣檢測 暴露容許濃度 18-20 : 11
1. Warfarin: (1) 我國 : 依據民國 99 年修訂的 勞工作業環境空氣中有害物容許濃度標準, 空氣中最高容許濃度為 0.1 mg/m 3 TWA (2) 美國 : 美國職業安全衛生署 (OSHA):0.1 mg/m 3 TWA 美國政府工業衛生師協會 (ACGIH):0.1 mg/m3 TWA 美國職業安全衛生研究所 (NIOSH):0.1 mg/m3 TWA 2. 其餘目前國內外仍無明確標準 ( 四 ) 生物監測 1. 抗凝血劑型的殺鼠劑 : 檢驗暴露者血液的 PT/INR 數值 2. 其餘目前國內無相關檢測五 結論 ( 一 ) 殺鼠劑 1. 主要基準 : (1) 職業上的暴露史 (2) 產生殺鼠劑中毒的症狀 (3) 符合相關中毒症狀及職業暴露的時序性 (4) 排除其他可能造成凝血功能異常的疾病 2. 輔助基準 : (1) 其他工作人員也出現相似的症狀 (2) 血液 PT/INR 數值上升 (3) 作業環境中 warfarin 濃度的空氣採樣超過容許濃度 (0.1 mg/m 3 TWA) ( 二 ) 殺螺劑 1. 主要基準 : (1) 職業上的暴露史 (2) 產生殺螺劑中毒的症狀 (3) 符合相關中毒症狀及職業暴露的時序性 12
2. 輔助基準 : (1) 其他工作人員也出現相似的症狀 ( 三 ) 除蟎劑 1. 主要基準 : (1) 職業上的暴露史 (2) 產生殺螺劑中毒的症狀 (3) 符合相關中毒症狀及職業暴露的時序性 2. 輔助基準 : (1) 其他工作人員也出現相似的症狀 五 參考文獻 ( 一 ) 行政院農業委員會農業藥物毒物試驗所 : http://www.tactri.gov.tw/ ( 二 ) 行政院農業委員會動植物防疫檢疫局, 農藥資訊服務網 : http://pesticide.baphiq.gov.tw/web/insecticides_menuitem1. aspx? ( 三 ) 行政院農業委員會動植物防疫檢疫局, 農藥資訊服務網, 登記農藥查詢 : http://pesticide.baphiq.gov.tw/web/insecticides_menuitem5_ 3.aspx ( 四 )Lewis S. Nelson (2011). Goldfrank's Toxicologic Emergencies, 9th edition ( 五 ) 陳昇寬 黃榮作 李兆彬 (2007) 福壽螺之生態及藥劑防治現況 台南區農業專訊,62 期,2007 年 12 月 ( 六 ) 袁秋英 謝玉貞 林芳妘 林李昌 蔣慕琰 (2011) 草本植物作為殺螺劑之潛力 中華民國雜草會刊 32:77-86 台北: 農委會農業藥物毒物試驗所公害防治組 ( 七 ) 王文哲 劉達修 (1993) 常用殺蟎劑對神澤氏葉蟎(Tetranychus kanzawai Kishida) 之防治效果 臺中區農業改良場研究彙報 40:1-8 13
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