THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷第 2 期臨床藥學 多囊性卵巢症候群與胰島素增敏劑的治療 為恭紀念醫院藥劑部藥師吳菁洳 楊雅雯 壹 前言多囊性卵巢症候群 (Polycystic Ovary Syndrome, 簡稱 PCOS), 最早是在 1935 年由 Stein 與 Leventhal 提出, 所以又叫 Stein-Leventhal Syndrome 1 是常見的生殖內分泌系統異常疾病之一, 影響 5-10% 的生育年齡女性, 經常始於青春期, 臨床表現有慢性無排卵 (chronic oligo-ovulation) 不排卵(anovulation) 而導致月經不規則 ; 不孕或反覆流產 ; 高雄性素血症 (hyperandrogenism), 包括多毛症 (hirsutism) 痤瘡 禿頭及肥胖; 及多囊性卵巢 (polycystic ovaries) 內分泌檢查可發現雄激素與黃體促素 (luteining hormone, LH) 的濃度增加 1,2 目前的研究皆顯示, 過量的胰島素在 PCOS 的發展上扮演重要的角色, 在美國有 PCOS 患者有第二型糖尿病的為正常女性的 10 倍 ; 約 30-50% 合併肥胖的患者在 30 歲時發生葡萄糖耐糖試驗異常或糖尿病, 約 20% 提早 20 年出現代謝症候群, 比正常女性高出 2-3 倍 2 長期而言還合併其 他問題, 例如肥胖 心血管疾病以及子宮內膜癌等 1,2 貳 臨床症狀一 多囊性卵巢卵巢上的卵泡因過多的雄激素刺激而無法成熟排卵, 造成多個小濾泡累積在卵巢周圍, 在超音波檢查時, 可發現退化性濾泡大小約 2~8mm, 散怖於卵巢核心基質的周圍, 數目經常大於 10 顆以上 ; 而有 23% 正常排卵的女性在超音波下也可發現多囊性卵巢, 所以不是由它來診斷疾病 1,3,5 二 慢性不排卵與不孕症 (Anovulation and Infertility) 由於濾泡的萎縮和慢性不排卵導致子宮內膜長期處於動情素的單向刺激, 而無黃體素的制衡, 發生子宮內膜增生甚至子宮內膜癌的機率會增高 ; 不排卵或排出尚未成熟的卵細胞, 所以受孕困難, 即使懷孕也較容易流產 1,3,5,9 72
多囊性卵巢症候群與胰島素增敏劑的治療 三 雄性素過多 (Hyperandrogenemia) ( ) 主要是與周邊毛囊組織中的 5α- 還原酶 (5α-reductase) 的活性增加有關, 5α- 還原酶將睪固酮轉變為更具活性的 DHT(dihydrotestosterone), 粗毛在雄激素作用區, 如 : 腮下 上唇 乳暈 胸部 下腹中部和大腿長出, 西方人較東方人明顯 1,3,5 ( ) 油性皮膚主要發生在臉部 恥骨聯合上方 胸部 大腿內側與會陰部 1,3,5 ( ) 在全身 腋下 胯下, 或有皺摺的皮膚處, 呈現過度色素沈著 (hyperpigmentation) 的現象 1,3,5 四 代謝異常約有 30~60% 患者合併肥胖 (BMI>25 kg/m 2 ), 尤其是上半身, 會惡化內分泌的異常,80% 的患者有胰島素抗性, 及合併的脂質異常包括 : 增加低密度脂蛋白膽固醇和三酸甘油脂及降低高密度脂蛋白膽固醇 1,3,5 參 致病機轉目前尚未了解整個病態生理架構, 它的致病機轉可能有幾個說法 ( 如圖一 ) 1,3,5 :(1) 卵巢本身的問題 : 因為卵巢本身製造太多的雄性素 (2) 腎上腺的問題 : 因為腎上腺分泌過多的雄性素, 而造 成高雄性素血症 (3) 下視丘 - 腦下垂體的功能有問題 (hypothalamic-pituitary dysfunction): 也就是因為性腺刺激素釋放激素 (gonadotropin releasing hormone, GnRH) 製造過多, 而使得黃體生成素 (LH) 分泌過多 (4) 身體組織產生代償性高胰島素血症 (compensatory hyperinsulinemia) 而胰島素抗性 (insulin resistance) 是近年研究中最重要的致病因素 患者身體組織或細胞對胰島素的敏感性不足, 反應下降, 迫使體內必須分泌更多的胰島素, 才能維持血糖的正常, 如此代償性加強分泌胰島素, 造成高胰島素血症 胰島素會刺激卵巢中的 homologous receptor, 促使卵巢產生雄激素 ; 而由肝臟所合成的性激素結合球蛋白 (sex hormone-binding globulin,shbg), 具有結合雄激素, 降低血液中游離的雄激素的功能, 高胰島素血症會抑制 SHBG, 致使具有生物活性的游離睪固酮濃度增加, 造成雄性素過多的各種症狀 2-4 另一方面, 高胰島素血症也會抑制肝臟製造似胰島素生長因子結合蛋白 -1(insulin-like growth factor-binding protein-1,igfbp-1), 相對地提高了似胰島素生長因子 -1(insulin-like growth factor-1,igf-1) 的濃度, 胰島素和 IGF-1 皆可增強 LH 對卵巢鞘膜細胞之作用, 進而增加睪固酮與 androstenedione 等的製造 而最後, 胰島素直接的影響卵巢中濾泡的發展, 間接的增加卵巢內雄激素的濃度及改變促性腺素的分泌 進一步推論降 藥學雜誌 99 期 73
THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷第 2 期臨床藥學 低循環中胰島素的濃度, 應能幫助增加排 卵及月經的次數及降低血清中的睪固酮, 恢復生育的功能 3,4,5,8 圖一 PCOS 的致病機轉 John E. Nestler, M.D Metformin for the Treatment of the Polycystic Ovary Syndrome. N Engl J Med. 2008 358:47-54 肆 診斷 2003 年在荷蘭鹿特丹開會, 定出標 準, 以下三項至少合乎二項 1,3,5 :(1) 排卵 次數減少或不排卵 ( 即月經週期 >35 天或 一年 <6 個月經週期或無月經 ) (2) 臨床 上和 / 或生化上有雄性素過高的現象 ( 包括 testosterone dehydroepiandrosterone 或 androstenedione 值升高 ) (3) 超音波 發現在多囊性卵巢, 並排除其它的病因, 如 : 先天性腎上腺增生 分泌雄性素的腫 瘤 高泌乳素症 腎上腺腫瘤 與庫欣氏 症候群 (Cushing,s syndrome) 除此之外, 也應排除是否由藥物引起 的多毛症, 如 :phenytoin valproic acid cyclosporine cortisone danazol 等 伍 治療減重與運動絕對是治療 PCOS 的第一步, 經過適當的減重 5-10% 後, 得以改善排卵異常及恢復月經規則, 降低胰島素抗性, 減少藥物的使用 3-5 Clomiphene citrate(cc) 為誘導排卵的主要藥物, 促進腦下垂體分泌 FSH 及 LH, 使濾泡成熟及排卵, 服用方式為自月經週期第五天開始連服五天, 一天一次 (50-250mg), 通常給藥後 5-10 天會排卵, 若是不考慮生育, 口服的避孕藥, 目的是恢復正常的月經, 使子宮內膜定期剝落, 減少子宮內膜的增生, 或具抗雄激素特性的 Spironolactone Cyproterone, 用來改善多毛症及青春痘, 而醣皮素, 除非有腎上腺雄激素過多的證據, 不建議長期使用 1,3,4,5 PCOS 的治療方式綜合比較如表一 陸 胰島素致敏劑一 Metformin 屬雙胍類 (biguanide), 主要的機制是抑制肝臟葡萄糖的新生作用, 及增加週邊組織對葡萄糖的使用能力, 改善胰島素敏感度 ; 其它作用尚有增加腸道利用葡萄糖和減少脂肪酸的氧化作用等 Metformin 是增加細胞胰島素接受器的數目, 而不會增加血清胰島素濃度, 因此在正常血糖患者, 不會產生低血糖症 1,2 ( ) 單獨使用, 大約有 50% 的患者會改善月經週期的規律性,46% 可以恢復排卵 3,6,7 2003 年, 一個 meta-analysis 收 74
多囊性卵巢症候群與胰島素增敏劑的治療 1,3-5 表一 PCOS 的治療方式綜合比較 / 1. 2. 1. 2. 3. SHBG 4. 1. 2. 3. 1. 2. 1.5 - 酶 2. clomiphene citrate rfsh metformin metformin thiazolidinediones finadteride cyproterone spironolactone prednisone dexamethasone rfsh recombinant follicle stimulating hormone 集了 13 個臨床試驗結果包括 543 位使用 metformin 治療病人, 結果顯示增加了排卵率 (OR 3.88;95% confidence interval 2.25 to 6.69) 2,6,7 CC 為 PCOS 的第一線用藥, 誘導排卵的機率約為 70~85%, 成功懷孕的機會只有 30~40%, 可能是因為 CC 在子宮頸黏膜及子宮內膜具有抗雌激素的作用 ; 若對於 CC 治療失敗產生耐受性, 合併使用 metformin 可以增加自然排卵和懷孕率, 優於單獨使用 CC 的效果 (60.4% vs. 49.0%,P=0.003), 改善排卵率達到 76%, 且幾乎沒有多胞胎的危險性,metformin 與 CC 的併用, 效果似乎是加成的 2,6 ( ) 一般人懷孕後的自然流產率保守估計約為 1 5 %, P C O S 的婦女則約為 25%~60%, 確定懷孕後可以停藥或續用至第三個月 ; 也可以在整個懷孕過程中繼續給予 metformin, 這樣做可以降低流產率及減少妊娠糖尿病的發生 ;metformin 為懷孕 B 級用藥, 無致畸胎性, 於懷孕期間可安全使用 9 ( ) 在使用時需合併採取減輕體重, 可降低 BMI 約 4% 及雄激素濃度約 20%, 改善肚圍及臀圍比例, 降低胰島素的濃度, 恢復排卵功能, 改善 fasting insulin levels 血壓及低密度脂蛋白膽固醇及多毛症 1,2 藥學雜誌 99 期 75
THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷第 2 期臨床藥學 對肥胖及非肥胖的患者, 都可以降低卵巢由來的雄激素, 並增加肝臟產生的 SHBG 的濃度 8 ( ) 在一項回溯性研究 50 位 PCOS 婦女, 平均服用 43 個月, 有 11 位, 佔 22% 產生葡萄糖耐性不良, 但沒有任何人發展為糖尿病 2 ; 具有胰島素抗性者, 將來變成糖尿病的比正常人增加 5-10 倍, 若加強運動及飲食控制, 葡萄糖耐性不良變成糖尿病的機率可減少 58%, 使用 metformin 則減少 31% ( ) 初期治療時, 不應使用口服避孕藥, 或抗雄激素的藥品, 以免影響月經週期及血液中雄激素的濃度 而為了減少副作用, 以低起始劑量開始療程且隨餐併服, 一般劑量由 500mg/ 天漸增至 1500mg/ 天, 必要時可增加至 2000-2500mg/ 天 ; 通常, 要連續治療 2~4 個月才可能改善月經規則性與排卵率, 需告知病患要花一段時間來治療, 避免過早期待發生改善 ; 長期的服用可能造成維它命 B12 缺乏, 最好同時補充葉酸和維它命 B12 1,2,5 ( ) 乳酸中毒是致命性的副作用, 但發生機率是很低的, 常見的副作用為腸胃道的噁心 嘔吐 腹瀉症狀或喪失食慾, 解決方法為維持使用 500mg/ 天, 二至四週, 直到症狀減輕 有肝腎功能不全 肌酐酸 >1.4mg/dL 慢性心肺功能不全 酗酒者不宜使用 2-5 二 Thiazolidinedions(TZD) 透過活化許多組織中的過氧化體增殖劑活化受器 -γ(perixisome proliferatorsactivated receptor,ppar-γ), 增加胰島素在肝臟 骨骼肌及脂肪組織的敏感度, 並減少肝臟製造葡萄糖 1,3,10 因為嚴重肝毒性而被市場中撤除的 troglitazone(rezulin), 可以改善胰臟 β 細胞的功能 降低 PAI-1(plasminogenactivator inhibitor type 1) 濃度, 恢復排卵功能, 降低游離的睪固酮及 SHBG, 而衍生物 pioglitazone(actos) rosiglitazone(avandia) 較不具肝毒性, 但使用的第一年須每二個月測驗肝功能, 之後定期檢查 Rosiglitazone 4mg 每天一次或二次的臨床效益類似 metformin,pioglitazone 每天 45mg 對於使用 metformin 反應不好的病患, 可能有效 ; 但 metformin 與 TZD 合併治療效益沒有比各自單獨使用來得好 孕婦使用之安全性尚未確定, 目前仍不建議使用於孕婦上 1,3,10 柒 結論 PCOS 是相當常見婦女生殖異常的疾病, 也涉及到遺傳 內分泌 免疫 代謝等多個方面, 首要的就是改善生活作息, 包括良好的飲食習慣與適量的運動及減重, 必要時可再搭配藥物和手術, 幾乎都已能夠有效地治療相關的症狀 而新的治療中, 加入胰島素致敏劑, metformin 是第一線的藥物,thiazolidinedions 類可能考慮在 metformin 沒有效果 76
多囊性卵巢症候群與胰島素增敏劑的治療 或耐受性不佳時使用 Metformin 已被證明能增進排卵藥物誘發排卵的效果, 且能增進胚胎著床及減少流產比率, 長期使用也許可以預防及延緩罹患心血管疾病 糖尿病 子宮內膜癌, 雖然目前臨床上的結論令人鼓舞, 但仍是需要大規模前瞻性的研究來證實 參考資料 : 1. David A.Ehrmann.:Polycystic Ovary Syndrome. N Engl J Med 2005;352:1223-36. 2. John E. Nestler, M.D:Metformin for the Treatment of the Polycystic Ovary Syndrome. N Engl J Med. 2008;358:47-54. 3. 陳建良 何志聰 石光中 郭台生 : 多囊性卵巢症新觀念 內科學誌 2007;18:78-87. 4. 巫玉萍 林綺珊 : 多囊性卵巢症症候群 藥學雜誌,2005;21-1:86-93. 5. 許維邦 蕭培靜 李佳容 : 多囊性卵巢症候群 基層醫學,2006;21-1:16-22. 6. Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, Witkop CT:Use of metformin in polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2008;111(4):959-68. 7. Jonathan M Lord, Ingrid H K Flight, Robert J Norman:Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and metaanalysis. BMJ 2003; 327:951-3. 8. 歐名哲 詹錦全 余堅忍 : 胰島素敏感化藥物治療多囊性卵巢症症候群 北市醫學雜誌,2006;3(4):319-321. 9. 姜禮盟 : 多囊性卵巢症症候群與流產 北市醫學雜誌,2006;3(4):331-338. 10. Renato Pasquali, Alessandra Gambiner: Insulin-sensitizing agents in polycystic ovary syndrome. Eur J of Endocrinol 2006; 154(6): 763-75. 藥學雜誌 99 期 77