全球癌症治療大突破 - 免疫療法 台灣大學台成幹細胞治療中心台大醫院內科部血液科林建廷 May 14, 2016
是真的嗎? 先教你看生存曲線 活的比例 (%) 走掉一個又走掉一個 曲線不再下滑, 很多年再也沒有人走掉 = 治癒 隨著時間往前走 2
惡性腫瘤治療成績有好有壞 肝癌 不能開刀的病人沒治療 : 四個月, 最有效的標靶 : 六個月 肺癌 第三四期沒化療有治療 : 平均 1~1.5 年, 最有效標靶 : 兩年 整體存活率 (%) 沒治療 最有效的標靶藥 存活曲線無平台 整體存活率 (%) 非標靶有效族群 最有效的標靶藥 存活曲線無平台 ICRT David Wang 鳳飛飛 陳定南 文英阿姨 診斷後時間 ( 月 ) 台大鄭安理教授, 亞太族群 2009 診斷後時間 ( 月 ) 康健趨勢論壇台大楊志新教授, 2008 與癌共處 3
急性骨髓性白血病, <60 歲依染色體與分子標記預測愈後 存活曲線平台 ~70% 存活曲線平台 ~37% 存活曲線平台 ~10% 4
癌症疫苗 手術 & 電療 化療 細胞治療 癌症治療 小分子標把 免疫檢查點抑制劑 單株抗體
DC 樹突細胞 談免疫治療前, 先想一想 對抗 癌症 T 細胞 免疫細胞 癌細胞
DC 樹突細胞 談免疫治療前, 先想一想 對抗 癌症 因為免疫力低下? T 細胞 免疫細胞 補強自身免疫力 癌細胞
DC 樹突細胞 對抗 談免疫治療前, 先想一想 重新教育免疫系統認識癌細胞 免疫力正常 但癌細胞逃脫免疫系統監控? 癌症 因為免疫力低下? T 細胞 免疫細胞 補強自身免疫力 癌細胞
免疫療法分類 單株抗體 代表藥物 莫須瘤 (Mabthera) 賀癌平 (Herceptin) 爾必得舒 (Erbitux) Blincyto 美國現況 台灣現況 X 癌症疫苗 手術 & 電療 化療 免疫檢查點抑制劑 細胞治療 益伏 (Yervoy) 吉舒達 (Keytruda) 保疾伏 (pdivo) 自然殺手細胞 (NK) CIK 細胞 CART 細胞 實驗中 癌症疫苗 Provenge X X X X 細胞治療 免疫檢查點抑制劑 癌症治療 單株抗體 小分子標把
免疫治療可能會走向個人化醫療 分子標記 預後因子預測藥物敏感性預測藥物副作用
人體的免疫系統 1. 殺死入侵的細菌 病毒 2. 殺死癌細胞
免疫系統會殺死入侵的細菌 病毒
免疫系統會殺死入侵的細菌 病毒
免疫系統還會殺死癌細胞, 這就是免疫治療
免疫系統還會殺死癌細胞, 這就是免疫治療
腫瘤特異抗原 MHC+ 腫瘤特異抗原 PD-L1 DC 樹突細胞 (T 細胞的教練 ) 免疫系統的調控 淋巴結等免疫器官 癌細胞 毒殺 T 細胞 T 細胞 NK 自然殺手細胞 B 細胞 T 細胞攻擊時, 須藉助 MHC 幫忙才認得癌細胞 癌細胞通常減少 MHC 表達, 逃避 T 細胞追殺 癌細胞可能表達 PD-L1, 阻止 T 細胞追殺
免疫治療 (1): 癌症疫苗 提供病人 腫瘤細胞抗原, 經由樹突細胞 (DC) 教育 T 細胞認識癌細胞, 活化病人本身的免疫系統 如 :WT1 疫苗或 BI-822 樹突細胞 T 細胞 受教育活化 T 細胞 癌細胞 癌細胞 X 19
癌症疫苗, 目前最成功的, 不是消滅已經發生的癌症 而是利用 : - HPV 疫苗 ( 人類乳突病毒疫苗 ), 減少 / 預防子宮頸癌 - B 肝疫苗, 減少肝癌
免疫治療 (2): 單株抗體 以四大機轉殺死癌細胞 需要 NK 自然殺手細胞參與毒殺癌細胞 需要補體在細胞上打洞 直接讓癌細胞產生自殺的訊號 4 需要巨噬細胞吞掉癌細胞 21
對彌漫型大 B 細胞淋巴癌 (DLBCL) 而言, 傳統化療組合, 可以有約 59% 無事件 / 惡化存活率 化療 + 單株抗體標靶 化療 Mint Trial (18 60 year old DLBCL, first line)
對彌漫型大 B 細胞淋巴癌 (DLBCL) 而言, 莫須瘤 (Mabthera) 加到傳統化療組合裡, 可以多增加 20% 無事件 / 惡化存活率, 達到 79% 對癌症治療而言, 這是顯著的進展 化療 + 單株抗體標靶 化療 Mint Trial (18 60 year old DLBCL, first line)
91 歲的美國前總統卡特,2015 年 8 月發現黑色素細胞癌轉移到腦部 他接受放射線治療和免疫檢查點抑制劑, 以對抗癌細胞 卡特宣布 : 我這禮拜回診, 他們找不到任何癌細胞, 這是好消息 卡特說, 雖然癌細胞已消失, 他還是會繼續接受免疫療法
免疫治療 (3): 免疫檢查點抑制劑 癌細胞 B7 CTLA-4 免疫細胞 ( 殺手 T 細胞 ) 癌細胞逃脫免疫細胞監視, 產生免疫耐受性, 治療無效 阻斷 PD-1 PD-L1 或 CTLA- 4, 也就是拔掉剎車 ( 未涉及基因改造 ), 恢復免疫細胞功能, 攻擊癌細胞, 治療有效
癌細胞 T 細胞 排 D 檔 開電門 剎車 排 D 檔 開電門
復發之非小細胞肺癌 ( 麟狀細胞癌 ) 免疫檢查點抑制劑 vs 化療 新診斷之黑色素細胞癌免疫檢查點抑制劑 : 併用 vs 單用 無惡化存活率 免疫檢查點抑制劑 併用 存活曲線平台 ~50% 單用存活曲線平台 ~20% 存活曲線平台 ~20% 化療 月 28 月
未改造 NK 自然殺手細胞 DC 樹突細胞 細胞治療類型多樣, 安全性 療效 費用差異極大 細胞治療 治療安全性高 療效較低 T 細胞 ( 含 CIK) 在美國,CART TCRT 尚未獲得 FDA 批准 醫院須設有 GTP 實驗室才能進行細胞治療 基因改造 治療危險性較高 療效較好 CART TCRT 國內目前沒有任何 CART TCRT 的臨床試驗
免疫治療 (4): 未基改細胞治療 提供未改裝的免疫細胞 (T 細胞 NK 自然殺手細胞 或 DC 樹突細胞 ) 來殺死癌細胞 治療型蓮見疫苗 刺激 30
免疫細胞的質與量, 孰輕孰重??
免疫細胞的質與量, 孰輕孰重? 質
艾蜜莉 (Emily Whitehead) 的故事 33
嵌合抗原受體 (Chimeric antigen receptor) 抗體 ( 來自 B 細胞 ) T 細胞受體
嵌合抗原受體 (Chimeric antigen receptor) 完全是無中生有, 自然界不存在的結構
T 細胞 CAR 實務上, 這個改造過程更為複雜, 是透過類似 HIV 病毒 (Lentivector 慢病毒 ) 將改裝基因帶入免疫細胞中, 概念上就像基改 T 細胞 T 細胞已被成功改造為 CART, 擁有神奇的力量, 像是加裝 turbo 引擎的車 普通 T 細胞 CART 細胞 康健趨勢論壇病人不會因此得到 HIV 與癌共處感染
抽血取出體內的 T 細胞
將 T 細胞武裝特別設計能辨認癌細胞的蛋白質 稱為 CART
在體外將 CART 培養 增加數量 回輸病人體內
CART 是活的細胞, 不但在體外可以擴增, 在體內也可以擴增, 甚至達 1000 倍 CART 一旦認出癌細胞, 就會發動攻擊, 消滅癌細胞 但是萬一誤傷正常細胞, 後果也很嚴重
免疫治療 (5): 基改 T 細胞 CART 提供改裝過的免疫細胞 (CART) 來殺死癌細胞 復發與難治型 B 細胞急性淋巴性白血病 整體存活率 存活曲線平台 ~78% 42 月
免疫治療 (6): 基改 T 細胞 TCRT 提供改裝過的免疫細胞 (TCRT) 來殺死癌細胞 CART 挑病人 ( 須有特定 HLA) 挑癌細胞種類挑癌細胞特定抗原 已知對多發性骨髓瘤 子宮頸癌 食道癌 泌尿道癌患者可能有效 癌細胞 TCRT 43
免疫治療 (7): 特殊設計單株抗體 BiTE 復發與難治型 B 細胞急性淋巴性白血病 存活曲線平台 ~70% X 44
高凌風 白血球過高 (12 萬 ) 貧血, 友人力勸放棄治療, 選擇另類治療, 喝抗癌飲品 2012-11 診斷 : 急性骨髓性白血病 接受化療 2013-12 赴深圳進行 免疫細胞療法, 移植女兒的免疫細胞, 花費 500 萬台幣 2014-2 病逝 45
魏則西 2014-4 診斷 : 滑液膜肉瘤 手術 化療 電療 2015-9 自體 DC 樹突細胞 CIK( 細胞激素誘發殺手細胞 ) 免疫療法 *4 次 2015-11 肺轉移 2016-4 病逝
現階段免疫治療不是人人有效
併用免疫治療可以幫助更多人
免疫療法分類 代表藥物 免疫治療 美國現況 台灣現況 錢是個問題不過有些治療有錢也買不到 單株抗體 莫須瘤 (Mabthera) 賀癌平 (Herceptin) 爾必得舒 (Erbitux) Blincyto X X 免疫檢查點抑制劑 益伏 (Yervoy) 吉舒達 (Keytruda) 保疾伏 (pdivo) 細胞治療 自然殺手細胞 (NK) CIK 細胞 CART 細胞 實驗中 X X X X 癌症疫苗 Provenge X X 49
2016-3 新聞 2015-12 新聞
結論 : 免疫療法 已展現強大的治療潛力 未來看好, 但現在不是萬靈丹 不是每種癌症都適用 不是每個病人都適用 不是想用就用 區分 : 呼嚨提升免疫力? 吹噓神奇自癒力? 療效? 不要病急亂投醫 費用高昂, 接受治療前多想想