壹前言一研究動機 : 科學人雜誌曾報導美國學者詹姆斯艾利森 (James Allison) 和日本學者本庶佑 (Tasuku Honjo), 研究癌症免疫療法, 發現 T 細胞負向調節因子, 讓免疫療法從基礎邁向臨床應用, 這項令人期待的技術將成為繼開刀化療放射療法分子標靶之後,

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组赣潘
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1 投稿類別 : 生物科學類篇名 : 癌症新希望 ~ 癌症免疫療法研究作者 : 陳勻寬武陵高中高二 2 班指導老師 : 許根火老師

2 壹前言一研究動機 : 科學人雜誌曾報導美國學者詹姆斯艾利森 (James Allison) 和日本學者本庶佑 (Tasuku Honjo), 研究癌症免疫療法, 發現 T 細胞負向調節因子, 讓免疫療法從基礎邁向臨床應用, 這項令人期待的技術將成為繼開刀化療放射療法分子標靶之後, 治療癌症的第五根支柱也因此獲頒首屆唐獎生技醫藥獎小時候, 每每聽著媽媽含淚訴說我尚未出世即因肝癌過世的外公時, 在我童年的心中總會有那麼一道長長的陰影, 癌症這個可怕的病魔, 竟然就這麼不費吹灰之力的奪去一條又一條人們寶貴的生命, 而雖然抗癌鬥士的故事感人肺腑, 但真正成為抗癌鬥士的又是極少數, 歷經艱苦化療而最終失敗的病例不勝枚舉, 對生命來說, 癌症是個可怕的終結者, 有時很快就導致死亡, 但有時卻讓病人苟延殘喘承受家庭和社會的磨難, 讓人不勝唏噓, 因此, 當我讀到科學人上關於免疫療法的文章時, 我的心裡竟有著一種莫名的激動, 希望這項療法能早日發展完成, 未來造福更多更多為癌所苦的人二研究方法本篇小論文之研究方法為參閱與癌症免疫療法相關之期刊及相關網站和書籍, 並從中統整出癌症免疫療法的方法與相關問題, 進一步予以評析, 針對時下現有的療法做討論, 並就主題做一個清楚簡單的論述三研究流程廣泛閱讀相關資料確定研究主題確定研究目的統整分析資料提出架構完成小論文寫作 1

3 四研究目的 : 癌症自民國 71 年起, 即高居國人死因第一位, 在日常生活之中, 癌症正如影隨形, 面對和了解癌症已成為現代人所必備的基本常識癌症, 指的是細胞不正常增生, 且這些增生的細胞可能侵犯身體的其他部分, 癌細胞除了分裂失控外, 還會局部侵入週遭正常組織, 甚至經由體內循環系統或淋巴系統轉移到身體其他部分面對癌症許多人都會束手無策, 而此研究的目的即在於深入了解一個新興的療法, 並加以討論, 以待將來療法成熟發展時, 能有更深刻的體認貳正文一免疫療法的範圍 ( 一 ) 免疫藥物治療 : 就是我們熟悉的藥物形式, 通常是由國際大藥廠研發出新藥, 進行各種癌別的治療, 但是對其他癌別的效果則需要更多臨床的統計數據 ( 二 ) 免疫細胞治療 : 是指抽取病患自身的血液癌細胞切片後, 透過體外培養的方式, 培養免疫細胞, 然後將大量的免疫細胞回輸到癌症病患體內, 讓免疫細胞去攻擊癌細胞表一目前應用在醫學上的免疫細胞輔助型 T 細胞胞毒型 T 細胞調節型 T 細胞記憶 T 細胞負責資源補給, 幫助其他細胞活化, 幫助 B 強力殺手, 辨識專一性抗原調節免疫系統強度, 緩和戰況登錄入侵者資訊執行二次免疫反應細胞產生抗體 B 細胞自然殺手細胞巨噬細胞樹突細胞分泌抗體, 在病原體上做標記同時加以弱化最兇猛的殺手, 辨識多種入侵者清除戰場, 吞下病原體和凋亡細胞碎片 (APC) 表面呈現抗原, 將敵人碎片交與 T 細胞辨識 (APC) 抗原提呈细胞 (antigen-presenting cell, APC) 是指能夠加工處理抗原并將抗原信息提呈给 T 淋巴细胞的一類细胞, 在機體的免疫識别免疫應答與免疫調節中起重要作用二免疫療法發展史 1891 年美國紐約癌症醫院醫師 William Coley 發現受過嚴重的細菌感染的癌症病患, 腫瘤居然逐漸消失, 因此大膽提出感染可以引發身體的免疫反應進而對 2

4 抗腫瘤的觀念, 之後他嘗試將處理後的死菌注射到病人體內來引發免疫反應, 試圖延長發燒時間刺激病人自身激發免疫反應並發表了幾個成功的案例, 但由於不被正統醫學認可, 不久就沒有人繼續嘗試, 而免疫療法治療癌症也就缺乏學者繼續研究 1909 年,Paul Ehrlich 提出免疫監控假說, 認為免疫系統能隨時監控體內的細胞, 並在細胞發生癌症的早期消滅癌細胞, 經實驗證實, 大部分的不正常細胞皆在免疫系統的監控下遭到摧毀, 科學家開始投入研究, 但因為 1950 年代化療技術的成功, 還未得到突破的免疫療法又受到了冷落 1990 年代, 美國國立癌症中心的醫師 Rosenberg 嘗試將病人的血球抽出後分離 T 細胞, 然後在試管中將之活化, 再打回病人血液中, 用以治療皮膚黑色素瘤的病人, 結果有少數病人腫瘤明顯變小或消失, 但由於副作用太大, 而且有效的案例極少, 因此之後也就很少學者做此方面的研究如今, 科學家對於免疫反應機制有更深層的瞭解, 也發展出許多促進或活化免疫系統, 以對抗癌症細胞的治療策略其中一種眾所矚目的治療方法, 就是艾利森博士及本庶佑博士所研究的免疫檢查點療法 (checkpoint blockade) 癌症細胞能夠誘使免疫細胞啟動抑制免疫反應的訊息傳導, 免疫檢查點療法阻斷抑制免疫反應的傳導, 使免疫細胞在腫瘤內不利發揮功能的環境也能活化完成消滅腫瘤細胞的任務 ( 管永恕,2015) 三免疫治療的原理癌症免疫療法基本上就是利用病人本身的免疫反應機制來對抗癌細胞在我們體內的免疫細胞除了抵抗外來病毒病原菌, 平時也必須到處巡邏確保身體內我們自己的細胞沒有病變成不正常的細胞而免疫細胞擔任這種檢查哨的角色, 必須經過嚴密調控, 以防止免疫細胞不會錯亂並攻擊正常細胞, 造成正常組織損傷或誘發自體免疫疾病對免疫細胞來說, 腫瘤內的微環境通常都不太利於活化免疫細胞, 使得腫瘤內部常處在偏向免疫抑制的狀態癌症免疫療法就是希望能透過各種已知使免疫細胞反應更活躍的方法, 重新活化免疫細胞, 讓免疫細胞能成功辨識並殺死腫瘤細胞, 許多科學家嘗試利用各種方式來強化免疫系統, 使之能發揮殺死癌症, 而這些治療方法統稱為癌症的免疫療法, 醫學上有下列幾種方法 : ( 一 ) 利用藥物如干擾素白血球素 -2(Interleukin-2) 打入人體, 刺激人體的 3

5 免疫細胞達到殺死癌細胞的目的, 但缺點是只有對少數的腎臟癌及皮膚的黑色素瘤等有效 ( 二 ) 將血液中的 T 淋巴球分離之後, 在體外加入刺激物質再打回人體, 以殺死癌細胞 ( 三 ) 將病毒加以基因改造之後, 打入人體, 藉以刺激免疫系統殺死癌細胞 ( 四 ) 利用單株抗體與 T 細胞上的特殊分子 (CTLA-4 PD-1) 結合, 以去除腫瘤細胞與之牽制, 而讓 T 細胞發揮殺死癌細胞的功能, 這些藥物稱為免疫檢查點抑制劑 (checkpoint inhibitor), 這幾年免疫療法之所以成功成為熱門話題, 就是因為初步的臨床試驗發現這些免疫檢查點抑制劑可以在許多不同的癌症中發揮殺死癌細胞的功能, 比起化學療法療效更佳, 存活期更長, 成為癌症病人的新希望由於是另一種新突破, 許多國際大藥廠紛紛投入此類藥物的開發與研究 ( 五 ) 腫瘤疫苗 (tumor vaccine) 及其他免疫療法癌症疫苗包含癌細胞部分的細胞, 或是純抗原這種疫苗可以促使免疫系統對抗體內的癌細胞, 它常伴隨著其他物質或細胞佐劑去促使反應更為強烈癌症疫苗由於可以引發自體的免疫系統, 所以被視為主動免疫其專一性很高, 但常常需要一種以上的抗原作為輔助才能引發圖一抗 PD-1 抗體與抗 PD-L1 抗體的作用機制四目前癌症主要療法之比較 4

6 表二目前目前癌症主要療法優缺點與應用範圍比較表優點缺點應用範圍開刀較為直接, 針對較 1. 醫師只能就眼睛所見的利用外科手術直接切除遭癌細胞大的區塊進行局部病變部位摘除, 難以用侵襲之組織, 通常為化療的前的切除肉眼判斷的部分則無法置作業, 也可就大面積的區切除乾淨塊做直接切除, 可減少使用 2. 癌細胞容易因手術造成副作用較多的化療的次數擴散, 因此部分癌症手術後根據復發之危險度而給予輔助性治療化學利用藥物的方式進 1. 在化療的過程中, 正常細胞為現今癌症治療的主要療治療入人體直接和間接也會受到藥物的刺激干擾, 法, 通常會配合開刀放射消滅癌細胞, 目前醫而遭受破壞, 帶來風險療法等方式進行 ( 雞尾酒療院對付癌症的一大利器, 較能有效的消滅癌細胞 2. 化療可能會引發副作用, 例如 : 掉髮噁心嘔吐腹瀉口腔內部疼痛腸胃道法 ), 而再強調健康養生的現代社會之中, 更有中西醫合璧雙管齊下的治療方式粘膜損傷等 3. 在化療過渡期間, 白血球大幅下降患者會有抵抗力下滑的情況, 導致遭受細菌病毒感染的機會相對提高放射利用放射線的方式 1. 放射療法可能引發一系醫師會在放射線治療以外搭配全療法殺死癌細胞組織或列的副作用, 例如 : 口腔身性的治療, 像是化學藥物治阻止它們的成長及增黏膜炎口乾皮膚反應療生物製劑治療等, 用來加強殖, 屬於局部的治療, 淋巴水腫腹瀉頻尿等療效也經常與手術併用以治療只影響身體特定部位的癌細胞, 相對於化療, 對身體的風險稍小 2. 放射線高能量的特性有可能造成體內細胞的變異增加風險癌症, 放射線治療也常用在手術後進行, 以阻止殘留的癌細胞繼續生長 3. 治療副作用的發生與接 5

7 受放射線照射部位及照射的劑量有關, 而在放射區域周圍正常組織也多少會受損分子在術前就已選擇好目 1. 價格過於昂貴, 一年的藥費目前的標靶藥物治療將逐漸走向標靶標細胞, 利用分子標靶動輒新台幣數十萬低毒性低副作用以及長期服用可殺死癌細胞但對正常細胞並不會造成傷害 2. 不同的標靶藥物仍有其個別的副作用, 有些藥物可能副作用極低, 有些卻很顯著之治療趨勢愈來愈多的研究報告顯示, 標靶藥物可與傳統化學治療藥物在第一線共同使用, 甚至在第一線單獨使用, 儼然成為新世代對付癌症的一項利器免疫癌症免疫療法是一種 1. 免疫療法尚未成熟, 在很多目前癌症免疫療法仍非醫師對療法以病患本人細胞活化國家都還未被允許應用在臨抗癌症的主流, 許多與癌症免疫的方式殺死腫瘤細床醫療上仍處於試驗階段療法有關的醫療技術仍在開發胞, 可降低排斥力減少副作用的產生 2. 免疫細胞被活化之後, 是否會將正常細胞一起消滅仍有待觀察中, 雖然在動物實驗之中獲得初步的成功, 但應用在人身上畢竟是一門大學問, 相信這種藉由自然殺手細胞 (T 細胞 ) 的癌症免 3. 不同的免疫細胞對癌細胞的疫療法, 將會是未來炙手可熱的對抗性不同, 免疫細胞並非重要課題萬能, 有可能會受到比自身更強的癌細胞的破壞, 如此一來, 療效就會降低 ( 此表格由作者整理 ) 五免疫檢查點抑制劑的原理 T 細胞在免疫系統扮演重要角色, 然而它仰賴抗原呈現細胞或其他分子將外來或有害的抗原消化並且重新呈現成 T 細胞可以識別的抗原型態才得以活化此過程受到許 6

8 多分子精密的調節近年來科學家發現人體的免疫系統不能殺死癌細胞, 是因為癌細胞巧妙發展了與免疫細胞握手言和 (handshake) 的方法在正常情況下免疫細胞 (T 細胞 ) 對於不是自己的分子都會趕盡殺絕, 而癌症細胞會突變, 在癌細胞的表面上長了可以與這些受體結合的蛋白質 ( 配體,ligand), 剛好可以嵌住 T 細胞表面的特殊蛋白質, 因此 T 細胞就不會對癌細胞發動攻擊有的分子會促進 T 細胞活化, 以確保免疫系統足以對抗入侵的病原體有的分子則扮演抑制的功能, 防止免疫系統過度活化 T 細胞上有一群參與調節的蛋白質, 被命名為 CD28 受體家族家族內的輔助受體分為兩大類, 一類是負責傳遞刺激訊號的活化性受體而另一類是傳遞抑制訊號的抑制性受體在抗原呈現細胞上, 則存在其對應的配體分子隸屬於 B7 家族 T 細胞的抑制性受體當中最受矚目的兩個受體是細胞毒性 T 淋巴細胞抗原 4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4, CTLA-4) 和計畫性死亡 -1 (Programmed cell death protein 1, PD-1) 而在抗原呈現細胞上, 其對應的配體分別為 B7-1/B7-2 和 PD-L1/PD-L2 這些分子如今被稱為免疫檢查點受體和配體 ( 一 ) 免疫抑制因子 CTLA-4: 1980 年代, 科學家發現 T 細胞會和抗原呈現細胞有交互作用並引發一連串的反應, 並由 Peter Linsley 在抗原呈現細胞上找到 CD28 的配體, 確立訊號活化 T 細胞的現象 1987 年 CTLA-4 在毒殺型 T 細胞 (cytotoxic T lymphocyte, CTL) 的 cdna 基因庫中被複製出來而和 CD28 不同的是它只會表現在被活化過的 T 細胞上, 未活化過的 T 細胞則不表現 1990 年代, 美國的科學家開發了 T 細胞上的 CTLA-4 受體的單株抗體, 可以與 CTLA-4 受體結合, 因此,T 細胞不會被癌細胞綁架, 從而發揮功能, 讓腫瘤縮小甚至消失, 其療效比化學治療還好 1995 年艾利森 (James P. Allison) 的實驗室終於確立 CTLA-4 負向調控 T 細胞的角色他們主要的證據是發現 CTLA-4 的單株抗體會抑制 CD3 和 CD28 抗體共同作用所引起 T 細胞的複製和 IL-2 的產生這個發現有一個重要的意義有些共同刺激分子反而會抑制活化事實上,CTLA-4 是第一個被發現的 T 細胞活化的負調控分子直到五年後,T 細胞上的第二個具有抑制功能的共同刺激分子 PD-1 才確立這些抑制活化的分子又 7

9 稱免疫檢查點 (immune checkpoint), 因為它們的主要功能在避免 T 細胞的過度活化而產生自體免疫疾病 ( 二 ) 免疫抑制因子 PD-1: 而在同一時期, 日本京都大學的研究者本庶佑發現幾個 T 和 B 細胞株在細胞凋亡時, 會誘發一種蛋白的表現, 這種蛋白被稱為另一種檢查點抑制劑 PD-1 單株抗體, 也同樣具有殺死癌細胞的功能, 不僅副作用較少, 療效更好, 而且對許多不同癌症都有效後來證實 PD-1 會表現在 B 細胞自然殺手細胞和 T 細胞的表面, 本庶佑教授著重在 PD-1 的作用機制, 發現當缺乏 PD-1 基因時, 小鼠會表現許多發炎症狀, 但這些小鼠卻對病毒有比較強的抵抗能力, 因此他開始思考 PD-1 是否跟免疫機制有關在發現 PD-1 的七年之後,PD-1 的配體 PD-L1 也被發現, 這時抑制 T 細胞免疫反應的新機制也更加明朗 PD-L1 會與 T 細胞表面的 PD-1 結合, 抑制 T 細胞的活化在淋巴結中接觸過抗原的 T 細胞會被活化而在表面表現出 PD-1, 當這些 T 細胞與周邊細胞的 PD-L1 結合時,T 細胞的活化就會被抑制, 避免 T 細胞活化對組織的傷害可說 PD-1 是 T 細胞的一個煞車裝置, 而 PD-L1 就是啟動煞車的開關圖二 CTLA-4 受體結合 T 細胞的作用機制 8

10 六免疫療法的明日由於免疫檢查點抑制劑對於許多癌症大都具有療效, 可以說是對癌症治療的新突破, 為原來沒有希望的癌症病患帶來一線生機因此, 晚近國內外媒體紛紛大幅報導, 而台灣設立的唐獎也頒給開發 CTLA-4 及 PD-1 藥物的兩位學者 - 艾利森及本庶佑, 他們發現人體藉由 CTLA-4 及 PD-1 啟動免疫反應的煞車機制, 並採取阻斷煞車器功能, 讓免疫反應加速, 進而殺死腫瘤細胞 ( 林慧珍,2014), 而這項試驗在近年的臨床試驗當中大獲成功, 成為人類抗癌戰役當中的第四項武器目前的問題是還需要更多的臨床試驗才能全盤了解其優點及缺點, 許多問題還得更進一步研究, 例如為何有些病人有效, 有些病人無效, 有效的真正原理在哪, 如何找出有效的病人加以治療等等此外, 藥物昂貴也會讓許多病人望之卻步由此看來, 距離癌症免疫療法真正上市仍尚有好一段路要走, 如何改良和推廣正是現今科學家努力不懈的課題參結論隨著免疫學的發展, 癌症開始被視為免疫疾病, 傳統的療法注重摧毀癌細胞, 而免疫療法卻是由免疫細胞摧毀癌細胞 ( 繆希椿,2015), 癌症可說是人類潛在的敵人, 人體的免疫系統對於癌症有一套作用機制以對付癌症, 唯有當此一機制失靈的時候才可能發展成癌症, 由此免疫專家的論點可知, 提升病患的免疫力和避免癌症是存在一種正相關的, 於是轉念思考, 癌症的引發和環境荷爾蒙或許有一定的相關, 在我們生活的環境之中其實充斥著許許多多的致癌物, 而我們卻絕少加以理會, 我們日常生活的食衣住行, 都有可能間接使我們接觸致癌因子, 假如能結合環境化學和癌症療法這兩方面的研究, 相信對未來對抗癌症會有所助益常說科技始終來自於人性, 便利的生活和便捷的醫療資源是現代人所追求的, 癌症免疫療法仍然有許多的困難急需克服, 也並不是所有的癌症都可以接受免疫療法的治療, 正是因為這是一項新興的科技才更需要科學家去投入研究去探索, 相信只要科學家們有更深入的研究, 讓這項科技更趨完備, 許多受化療所苦的病人都將受益 9

11 肆引註資料潘懷宗 (2015) 自體免疫細胞療法, 有效清除癌細胞臺北市 : 天下文化林慧珍 (2014) 免疫煞車癌症新解科學人, 153,40-45 管永恕 (2015) 癌症免疫治療 2014 年第一屆唐獎生技醫藥類獎科學月刊, 549, 李柏諺繆希椿 (2015) 本庶佑教授發現的免疫煞車裝置 ~ 抗 PD-1 抗體的免疫療法科學月刊,549, 李建國 (2015) 艾利森教授發現的免疫煞車裝置 ~ 癌症治療的新希望, 阻斷 CTLA-4 科學月刊,549, Ahmedin Jemal(2011). Global Cancer Statistics. a cancer journal for clinicians 61 (2), 癌症治療的最新進展 - 免疫檢查點療法擷取日期 :2016 年 2 月 1 日, 取自網址 : 科學 Online- 科技部高瞻自然科學教育平台擷取日期 :2016 年 2 月 1 日, 取自網址 : Investigator-Biosciences Honor Society Taiwan 擷取日期 : 2016 年 2 月 1 日, 取自網址 : 10

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