制 剂 及 辅 料 企 业 应 对 仿 制 药 一 致 性 评 价 的 策 略 金 少 鸿 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院 顾 问 药 物 分 析 杂 志 主 编
一 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 的 内 涵 和 要 求 二 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 对 企 业 的 挑 战 三 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 给 企 业 带 来 的 机 遇 四 开 展 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 的 思 路 和 策 略
一 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 的 内 涵 和 要 求 ( 一 ) 我 国 化 学 药 品 的 概 况 我 国 化 学 药 品 95% 以 上 系 仿 制, 仅 仿 标 准, 不 仿 品 种, 品 种 结 构 不 合 理 : 集 中 为 抗 感 染 电 解 质 营 养 药 消 化 系 统 制 剂 研 究 水 平 不 高 : 简 单 的 剂 型 改 变, 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 片 :93; 盐 酸 左 氧 氟 沙 星 胶 囊 :69; 硝 苯 地 平 片 267; 硝 苯 地 平 胶 囊 23; 硝 苯 地 平 缓 释 片 :29; 硝 苯 地 平 缓 释 胶 囊 :3 某 些 品 种 重 复 申 报 重 复 批 准 很 多 : 左 氧 氟 沙 星 注 射 液 :416 注 射 用 头 孢 曲 松 钠 :340 ; 注 射 用 头 孢 他 啶 :341 临 床 上 有 国 产 仿 制 品 疗 效 不 如 原 研 品
2008 年 以 来 国 家 对 上 市 药 品 计 划 抽 验 的 要 求 发 现 合 格 的 仿 制 产 品 与 原 研 产 品 的 质 量 差 距 发 现 合 格 的 产 品 可 能 存 在 的 质 量 隐 患 发 现 现 有 质 量 标 准 或 检 验 方 法 存 在 的 不 足 以 期 通 过 国 家 计 划 抽 验, 能 促 进 生 产 企 业 健 康 发 展 --- 提 高 质 量, 确 保 上 市 药 品 安 全 有 效
( 二 ) 近 年 来 国 家 计 划 抽 验 发 现 的 问 题 1 提 出 了 剂 型 的 合 理 性 2 揭 示 了 改 进 生 产 工 艺 的 关 键 点 3 发 现 了 包 装 材 料 对 产 品 质 量 的 影 响 4. 提 示 了 处 方 的 科 学 性 5. 初 步 发 现 了 国 内 外 固 体 口 服 制 剂 的 质 量 差 异 6. 揭 示 了 部 分 不 规 范 企 业 的 违 规 行 为
1. 提 出 了 剂 型 合 理 性 探 讨 了 含 药 大 输 液 剂 型 合 理 性 1) 氢 溴 酸 高 乌 甲 素 注 射 剂 从 毛 茛 科 高 乌 头 提 取, 上 世 纪 七 十 年 代 国 内 分 离 得 到 高 乌 甲 素, 制 成 氢 溴 酸 盐, 并 制 成 注 射 剂 ( 粉 针 水 针 和 大 输 液 )
灭 菌 工 艺 对 氢 溴 酸 高 乌 甲 素 注 射 剂 中 有 关 物 质 的 影 响 100 流 通 蒸 汽 30 分 钟 杂 质 1 0.3% 总 杂 质 2.3% 灭 菌 后 杂 质 量 增 加, 主 要 为 杂 质 1 115 蒸 汽 30 分 钟 121 蒸 汽 15 分 钟 杂 质 1 4.0% 总 杂 质 4.0% 杂 质 1 4.3% 总 杂 质 4.4% 样 品 在 >115 灭 菌 条 件 下 稳 定 性 差 应 考 虑 含 药 大 输 液 剂 型 存 在 的 必 要 性
2) 卡 络 磺 钠 注 射 剂 卡 络 磺 钠 为 一 血 管 止 血 剂, 国 外 仅 日 本 药 局 方 15 版 收 载 该 品 原 料, 国 内 已 有 注 射 用 卡 络 磺 钠 (20 40 60 80mg) 卡 络 磺 钠 注 射 液 (2ml:20mg,5ml:20mg) 卡 络 磺 钠 氯 化 钠 注 射 液 (100ml:80mg/0.9% 氯 化 钠 ) 稳 定 性 研 究 发 现 : 注 射 用 卡 络 磺 钠 > 卡 络 磺 钠 注 射 液 > 卡 络 磺 钠 氯 化 钠 注 射 液
Azithromycin A 3) 阿 奇 霉 素 大 容 量 注 射 剂 阿 奇 霉 素 是 红 霉 素 经 化 学 修 饰 后 得 到 的 半 合 成 大 环 内 酯 类 抗 生 素, 是 目 前 我 国 临 床 上 使 用 最 多 的 抗 生 素, 主 要 有 口 服 和 注 射 两 种 剂 型 我 国 已 批 准 阿 奇 霉 素 上 市 的 注 射 剂 均 系 阿 奇 霉 素 加 入 各 种 酸 后 形 成 的 各 种 阿 奇 霉 素 盐 包 括 与 盐 酸 亚 硫 氢 酸 硫 酸 磷 酸 枸 橼 酸 马 来 酸 门 冬 氨 酸 谷 氨 酸 乳 酸 乳 糖 酸 和 苹 果 酸 等 11 种 不 同 的 有 机 无 机 酸 形 成 的 盐, 既 有 粉 针 还 有 大 容 量 阿 奇 霉 素 氯 化 钠, 阿 奇 霉 素 葡 萄 糖 注 射 液 CH 3 H 3 C H 3 C HO H 3 C O N OH H 3 C O CH 3 CH 3 O OH CH 3 O O H 3 C HO H 3 C N CH 3 O CH 3 OCH 3 CH 3 OH
国 外 批 准 上 市 的 仅 有 注 射 用 枸 橼 酸 阿 奇 霉 素 一 种 粉 针
4) 氯 解 磷 定 注 射 液 氯 解 磷 定 是 国 家 基 本 药 物, 主 要 用 于 解 救 有 机 磷 酸 酯 类 杀 虫 剂 的 中 毒 USP 仅 收 载 注 射 用 氯 解 磷 定, 我 国 为 注 射 液 通 过 探 索 性 研 究 发 现 : 氯 解 磷 定 水 溶 液 很 容 易 形 成 反 式 异 构 体 并 达 到 4.5% 左 右 动 态 平 衡, 因 此 要 解 决 杂 质 含 量 过 高 的 问 题, 必 须 考 虑 我 国 水 针 剂 型 的 合 理 性 异 构 体
2. 提 示 了 改 进 生 产 工 艺 的 关 键 点 异 构 体 对 盐 酸 洛 贝 林 注 射 液 探 索 性 研 究 中, 发 现 制 剂 中 顺 式 洛 贝 林 易 于 转 化 为 反 式 洛 贝 林,MS 法 证 实 盐 酸 洛 贝 林 注 射 液 中 存 在 顺 反 式 洛 贝 林 转 换 的 问 题 ; 相 同 洛 贝 林 剂 量 下, 含 30% 反 式 洛 贝 林 注 射 液 呼 吸 兴 奋 作 用 仅 为 不 含 反 式 洛 贝 林 注 射 液 效 果 的 一 半 ; 表 明 反 式 洛 贝 林 的 呼 吸 兴 奋 作 用 明 显 低 于 顺 式 洛 贝 林 ph 是 异 构 化 的 决 定 因 素,pH 越 高 异 构 化 程 度 越 高 其 次 是 温 度, 是 异 构 化 的 加 速 因 素, 温 度 越 高 异 构 化 程 度 越 高
有 关 物 质 研 究 顺 式 洛 贝 林 对 照 品 采 用 高 效 液 相 色 谱 梯 度 洗 脱 法 色 谱 柱 :Waters SymmetryShieldT MRP18,5um,250 4.6mm; 流 动 相 : 50mmol/L 的 磷 酸 二 氢 钾 缓 冲 液 ( 磷 酸 调 ph3.0) 和 乙 腈 按 梯 度 表 进 行 洗 脱, 流 速 1.0ml/min 柱 温 30 停 止 时 间 90min 低 波 长 210 nm 处 能 检 出 更 多 杂 质 建 立 的 方 法 能 对 盐 酸 洛 贝 林 注 射 液 和 极 端 热 压 灭 菌 样 品 顺 式 洛 贝 林 和 反 式 洛 贝 林 进 行 有 效 基 线 分 离
成 盐 完 全 性 : 注 射 用 甘 草 酸 二 铵 主 要 用 于 伴 有 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 升 高 的 急 慢 性 病 毒 性 肝 炎, 系 将 甘 草 酸 单 铵 继 续 氨 化 成 二 铵 盐, 其 临 床 疗 效 较 单 铵 盐 更 优, 但 各 注 册 标 准 无 该 方 面 的 控 制 指 标, 通 过 对 铵 含 量 的 研 究 检 验, 发 现 均 低 于 100% 理 论 铵 含 量 仅 为 (34%~90%) 经 对 投 料 原 料 及 生 产 工 艺 分 析 发 现 : 1 原 料 的 铵 含 量 在 49.5%~74.9% 2 某 厂 用 74.2% 的 原 料 投 料, 但 成 品 中 铵 含 量 仅 为 34.2% 表 明 : 生 产 企 业 应 对 进 厂 原 料 的 铵 含 量 进 行 检 查, 同 时 要 对 生 产 工 艺 过 程 监 测, 防 止 铵 盐 游 离 挥 发
辅 料 的 选 用 布 洛 芬 软 胶 囊 ( 国 内 外 处 方 不 同 ) 美 国 A 公 司 处 方 1 主 药 布 洛 芬 200mg, 辅 料 为 明 胶 聚 乙 二 醇 山 梨 醇 和 山 梨 醇 酐 采 用 医 药 墨 水 作 为 增 色 剂 国 外 均 不 含 甘 油 国 外 软 胶 囊 处 方 2 主 药 布 洛 芬 200mg, 辅 料 为 明 胶 甘 露 醇 聚 乙 二 醇 山 梨 醇 和 维 生 素 E 采 用 Bl ue#1 作 为 增 色 剂
国 内 布 洛 芬 软 胶 囊 HPLC 色 谱 图 布 洛 芬 与 辅 料 甘 油 反 应 形 成 杂 质 S,T OH O OH + HO OH OH - H2O O O OH 206.2( 布 洛 芬 ) 92.2( 甘 油 ) 280.1( 杂 质 S) 2 O OH 206.2( 布 洛 芬 ) + HO OH OH 92.2( 甘 油 ) -2 H2O OH O O O O 447.1( 杂 质 T) 国 外 布 洛 芬 软 胶 囊 杂 质 T 此 研 究 结 果 表 明 国 内 生 产 布 洛 芬 软 胶 囊 必 须 革 除 甘 油 杂 质 S 国 内 布 洛 芬 软 胶 囊 仿 制 品
3. 发 现 了 包 装 材 料 对 产 品 质 量 的 影 响 ( 双 氯 芬 酸 钠 ( 钾 ) 固 体 口 服 制 剂 研 究 ) 双 氯 芬 酸 易 受 水 分 光 照 等 影 响 而 发 生 氧 化 降 解, 形 成 高 毒 性 降 解 杂 质 A B C 各 厂 家 原 料 有 关 物 质 均 在 0.02% 以 下 但 制 剂 在 0.05-0.5%
注 射 用 青 蒿 琥 酯 随 附 溶 剂 : 碳 酸 氢 钠 注 射 液 (1ml:50mg) 于 低 硼 硅 安 瓿 主 药 : 注 射 用 青 蒿 琥 酯 均 符 合 规 定 但 随 附 溶 剂 碳 酸 氢 钠 注 射 液 的 可 见 异 物 检 查 中 发 现 有 玻 璃 屑 分 析 : 碳 酸 氢 钠 注 射 液 的 ph 为 偏 碱 性 (7.5~8.5) 而 使 用 的 包 装 材 料 为 低 硼 硅 玻 璃, 化 学 稳 定 性 差, 在 碱 性 条 件 下, 放 置 一 定 时 间 后 玻 璃 中 碱 性 物 质 极 易 析 出, 进 一 步 引 发 玻 璃 内 表 面 的 脱 落, 形 成 玻 屑 甚 至 脱 片 因 此 对 于 注 射 剂 生 产 企 业, 不 仅 关 注 主 药 的 质 量, 同 时 也 要 注 意 包 装 材 料 的 使 用 对 于 直 接 接 触 药 品 的 玻 璃 材 质, 建 议 采 用 国 际 通 用 的 优 质 中 性 硼 硅 玻 璃
维 生 素 K 1 注 射 液 维 生 素 K 1 见 光 极 易 降 解, 注 射 液 在 900Lx 日 光 灯 光 照 下 含 量 呈 直 线 下 降 光 照 0.5 小 时 杂 质 总 量 已 超 过 限 度 (2.0%) 维 生 素 K 1 注 射 液 静 脉 滴 注 时, 若 不 避 光 杂 质 可 增 加 1 倍 以 上, 因 此 在 生 产 和 使 用 过 程 中 未 采 取 必 要 的 避 光 措 施, 药 品 包 装 盒 也 要 采 用 避 光 层 国 产 与 进 口 维 生 素 K 1 注 射 液 样 品 注 射 液 外 包 装 纸 盒 材 料 的 遮 光 效 果
醋 酸 可 的 松 滴 眼 液 塑 料 包 材 对 抑 菌 剂 的 吸 附 小 试 样 品 装 在 聚 乙 烯 瓶 和 棕 色 玻 璃 瓶 内, 同 时 放 置 一 个 月 后, 分 别 测 定 样 品 和 包 材 中 抑 菌 剂 的 含 量 包 材 棕 色 玻 璃 瓶 聚 乙 烯 瓶 滴 眼 液 (µg/3ml) 滴 眼 液 (µg/3ml) 聚 乙 烯 包 材 (µg/ 瓶 ) 醋 酸 苯 汞 含 量 24 14 15 聚 乙 烯 包 装 材 料 对 有 机 汞 类 抑 菌 剂 有 明 显 的 吸 附 作 用
4. 初 步 发 现 了 国 内 外 固 体 口 服 制 剂 的 质 量 差 异 1) 活 性 成 分 上 差 异 甲 状 腺 片 为 甲 状 腺 激 素 药, 内 含 多 种 含 碘 化 合 物, 有 效 成 分 是 甲 状 腺 素 (T4), 和 三 碘 甲 状 腺 原 氨 酸 (T3) NH 2 I I HOOC O OH NH 2 I I HOOC O OH I I C 15 H 11 I 4 NO 4 I C 15 H 12 I 3 NO 4 三 碘 甲 状 腺 原 氨 酸 (3, 5, 3'-triiodothyronine,T3) 甲 状 腺 素 ( 3,5, 3, 5 -tetraiodothyronine,t4) 临 床 上 : 患 者 曾 反 映 服 用 不 同 厂 家 生 产 的 甲 状 腺 片 后 治 疗 效 果 有 差 异
2) 体 外 溶 出 曲 线 上 差 异 A. 兰 索 拉 唑 肠 溶 片 : 兰 索 拉 唑 系 水 难 溶 性 药 物, 其 口 服 制 剂 的 关 键 是 生 物 利 用 度, 因 此 提 高 制 剂 的 溶 出 度 是 生 产 工 艺 的 关 键, 国 外 原 研 厂 及 部 分 国 内 好 的 仿 制 品 在 PH6.8 的 缓 冲 液 中,20 分 钟 内 平 均 释 放 度 达 到 80% 以 上 的 快 速 释 放 型, 但 也 有 一 些 仿 制 品, 尽 管 符 合 标 准 要 求 的 45 分 钟 达 到 标 示 量 的 75% 但 15 分 钟 前 基 本 上 为 零 释 放, 由 此 可 能 造 成 临 床 上 疗 效 的 差 异
B. 国 内 外 红 霉 素 肠 溶 制 剂 溶 出 行 为 的 差 异 国 外 参 比 红 霉 素 肠 溶 片 在 ph6.8 磷 酸 盐 缓 冲 液 中 的 释 放 曲 线 属 于 突 释 类 型,25 分 钟 已 完 全 释 放, 与 国 内 产 品 不 相 似, 由 此 可 以 推 断 此 乃 是 国 产 品 的 临 床 疗 效 不 如 进 口 品 的 主 要 原 因 之 一 120.00% 100.00% 80.00% 60.00% 40.00% 20.00% 0.00% 120.00% 100.00% 80.00% 60.00% 40.00% 20.00% 0.00% 120.00% 100.00% 80.00% 60.00% 40.00% 20.00% 红 霉 素 肠 溶 片 ( 国 内 1) 5min 10min 15min 20min 25min 30min 35min 40min 45min 50min 60min 红 霉 素 肠 溶 片 ( 国 外 参 比 品 ) 5min 10min 15min 20min 25min 30min 35min 40min 45min 50min 60min 红 霉 素 肠 溶 胶 囊 ( 国 内 2) 0.00% 5min 10min 15min 20min 25min 30min 35min 40min 45min 50min 60min
C. 阿 奇 霉 素 片 国 内 外 产 品 溶 出 度 比 较 国 内 仿 制 品 国 内 仿 制 品 2 10min 时 71% 的 国 产 品 溶 出 度 在 75-90%, 而 辉 瑞 的 阿 奇 霉 素 片 的 溶 出 度 均 在 40-60 % 左 右 ; 国 产 阿 奇 霉 素 片 的 溶 出 速 率 远 大 于 原 研 产 品 国 产 阿 奇 霉 素 片 与 原 研 产 品 溶 出 曲 线 的 比 较
5. 提 示 了 处 方 的 科 学 性 马 来 酸 噻 吗 洛 尔 滴 眼 液 中 抑 菌 剂 马 来 酸 噻 吗 洛 尔 系 β- 受 体 阻 滞 剂, 其 滴 眼 液 具 有 降 眼 压 作 用 主 要 用 于 治 疗 青 光 眼, 临 床 上 不 良 反 应 主 要 有 眼 烧 灼 感 及 刺 痛, 偶 有 视 网 膜 脱 落 等, 但 这 不 是 马 来 酸 噻 吗 洛 尔 的 药 理 作 用 已 上 市 的 马 来 酸 噻 吗 洛 尔 滴 眼 液 的 处 方 中 加 有 羟 苯 乙 酯 苯 扎 溴 铵 硫 柳 汞 醋 酸 苯 汞 等 抑 菌 剂, 通 过 细 胞 毒 性 研 究 发 现 羟 苯 乙 酯 < 苯 扎 溴 铵 < 硫 柳 汞 而 目 前 国 产 不 同 厂 家 产 品 分 别 加 有 羟 苯 乙 酯 苯 扎 溴 铵 硫 柳 汞 提 示 : 应 选 择 合 适 种 类 与 适 当 浓 度 的 抑 菌 剂 以 提 高 处 方 的 科 学 性
( 三 ) 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作 的 内 涵 和 要 求 鉴 于 我 国 化 学 药 品 中 95% 以 上 系 仿 制 药, 但 仅 仿 标 准, 不 仿 品 种, 在 临 床 上 有 国 产 药 的 疗 效 不 如 原 研 药 之 说, 而 且 我 国 药 品 生 产 企 业 和 品 种 数 量 极 大, 在 基 本 药 物 中,570 个 化 药 品 种 就 涉 及 到 3.3 万 个 批 准 文 号,2400 余 家 药 品 生 产 企 业, 在 国 家 药 品 计 划 抽 验 中 确 实 发 现 有 些 国 产 药 的 质 量 与 原 研 厂 产 品 存 在 差 异, 为 此 国 家 药 品 安 全 十 二 五 规 划 明 确 提 出 :
对 于 2007 年 以 前 批 准 上 市 的 仿 制 药, 将 分 期 分 批 与 被 仿 制 药 进 行 质 量 一 致 性 评 价, 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作, 就 是 要 求 仿 制 药 达 到 与 被 仿 制 药 的 一 致 性 : 不 仅 化 学 等 效, 而 且 生 物 等 效, 治 疗 等 效 也 就 是 让 仿 制 药 能 担 当 起 替 代 原 创 药 的 责 任 和 义 务, 要 替 代, 不 要 替 身 此 项 任 务 实 质 上 是 要 通 过 一 致 性 评 价, 调 整 产 品 结 构 促 进 产 业 升 级 促 进 我 国 仿 制 药 质 量 提 高 的 一 个 重 大 举 措, 要 达 到 保 留 有 效 的 合 格 药, 让 合 格 的 无 效 药 撤 出 市 场, 既 是 对 公 众 用 药 安 全 负 责, 也 是 对 药 品 生 产 企 业 提 供 质 量 安 全 有 效 产 品 负 责, 是 利 国 利 民 利 企 的 好 事 实 事
二 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 对 企 业 的 挑 战 仿 制 药 一 致 性 评 价 实 际 上 是 要 求 企 业 重 新 审 定 产 品 科 学 性 与 合 理 性 重 新 设 计 产 品 质 量 重 新 确 定 产 品 的 原 料 辅 料 包 装 材 料 和 储 存 条 件 重 新 考 察 生 产 工 艺 重 新 了 解 临 床 疗 效 重 新 核 准 市 场 价 值 重 新 定 位 市 场 趋 向 是 一 个 仿 制 药 行 业 优 胜 劣 汰 的 过 程 同 时 也 是 一 个 企 业 自 我 评 价 自 我 改 进, 与 药 品 监 管 部 门 互 动 和 有 机 结 合 的 过 程
要 求 仿 制 药 企 业 加 大 成 本 投 入 -- 需 要 资 金 加 大 科 技 投 入 -- 需 要 技 术 组 织 专 门 团 队 -- 需 要 人 员 与 国 家 要 求 同 步 -- 需 要 时 间
要 求 辅 料 企 业 1. 加 强 对 现 有 产 品 的 生 产 过 程 管 理, 确 保 不 同 厂 家 生 产 的 同 名 称 的 辅 料 质 量 一 致 2012 年 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院 包 装 材 料 与 药 用 辅 料 检 定 所 选 取 了 7 个 厂 家 共 18 个 批 次 的 聚 山 梨 酯 80, 进 行 质 量 研 究, 发 现 不 同 厂 家 生 产 的 聚 山 梨 酯 80 的 质 量 参 差 不 齐, 在 环 氧 乙 烷 二 氧 六 环 等 有 关 物 质 的 检 查 结 果 上 的 差 别 较 大, 特 别 需 要 指 出 的 是 同 一 厂 家 生 产 的 聚 山 梨 酯 80 不 同 批 次 之 间 也 存 在 着 较 大 的 质 量 差 异, 有 的 批 次 符 合 规 定, 有 的 批 次 则 超 出 标 准 限 度
不 同 企 业 产 品 的 UV 吸 收 图 不 同 企 业 产 品 的 分 子 量 分 布 图
2. 根 据 仿 制 药 一 致 性 评 价 的 要 求 加 大 科 技 投 入 -- 研 究 新 型 辅 料 并 制 定 相 应 的 质 量 标 准 组 织 专 门 团 队 -- 研 究 生 产 符 合 要 求 的 辅 料 的 新 工 艺 建 立 信 息 平 台 -- 交 流 有 关 辅 料 的 科 研 成 果, 有 关 辅 料 产 品 的 生 产 信 息 和 与 仿 制 药 企 业 互 动 的 需 求 信 息 平 台
三 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 给 企 业 带 来 的 机 遇 技 术 与 管 理 上 可 以 建 立 与 国 际 接 轨 的 研 发 体 系 可 以 建 立 与 国 际 接 轨 的 生 产 体 系 可 以 建 立 与 临 床 密 切 联 系 的 信 息 体 系 可 以 建 立 与 政 府 监 管 部 门 有 效 沟 通 的 渠 道
效 益 与 发 展 上 可 以 跻 身 于 国 内 品 牌 药 目 录 可 以 重 新 制 定 价 格 可 以 在 国 内 市 场 上 占 有 一 定 份 额 可 以 进 军 国 际 市 场
四 开 展 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 的 思 路 和 策 略 1 充 分 了 解 药 品 质 量 一 致 性 评 价 工 作 的 特 点 a. 与 临 床 紧 密 结 合, 有 具 体 目 标, 有 参 照 物 b. 研 究 对 象 明 确 : 与 原 研 品 具 有 相 同 化 学 结 构 的 活 性 物 质 (API) 相 同 的 剂 型 相 同 的 规 格
c. 生 产 企 业 是 开 展 药 品 一 致 性 评 价 的 主 体, 应 与 药 品 检 验 机 构 临 床 应 用 机 构 以 及 医 药 工 业 研 究 单 位 共 同 参 与 项 目 的 全 过 程 d. 根 据 QbD 原 理, 在 开 展 研 究 评 价 前, 必 须 先 制 定 出 达 到 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 目 标 的 实 施 方 案
2 充 分 发 挥 临 床 医 药 工 作 者 在 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 中 的 作 用 a. 通 过 对 常 用 药 品 风 险 评 估 的 回 顾 性 分 析, 提 供 准 确 的 临 床 医 学 药 学 信 息 b. 参 与 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 的 实 验 方 案 的 审 定 ( 目 标 明 确 是 疗 效 ADR 药 学 方 面 : 如 如 头 孢 曲 松 临 床 起 效 慢 头 孢 他 啶 不 好 溶 阿 米 卡 星 肌 注 疼 痛 有 结 节 注 射 剂 稳 定 性 差, 要 求 低 温 储 存 ---)
c. 对 于 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 的 实 验 结 果 进 行 评 述 和 验 收 d. 对 于 已 通 过 质 量 一 致 性 评 价 后 的 仿 制 药, 继 续 进 行 风 险 评 估, 以 检 验 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 的 成 果
3 药 品 生 产 检 验 机 构 开 展 一 致 性 评 价 工 作 的 策 略 A. 科 学 地 分 析 品 种 1) 对 再 评 价 品 种 的 属 性 应 明 确 : a 是 真 正 仿 制 ( 必 须 三 同 ), 还 是 貌 似 例 : 注 射 用 阿 奇 霉 素 国 外 仅 批 准 注 射 用 枸 橼 酸 阿 奇 霉 素 一 种, 而 我 国 批 准 的 有 盐 酸 亚 硫 氢 酸 硫 酸 磷 酸 枸 橼 酸 马 来 酸 门 冬 氨 酸 谷 氨 酸 乳 酸 乳 糖 酸 和 苹 果 酸 等 11 种 不 同 的 有 机 无 机 酸 形 成 的 盐, 既 有 粉 针 又 有 大 容 量 注 射 液 和 小 水 针, 因 此 必 须 对 品 种 是 否 真 正 的 仿 制 要 进 行 调 研, 确 证
2) 与 临 床 结 合, 了 解 差 异 所 在 临 床 调 查 疗 效 不 一 致 ADR 原 因 : 质 量 问 题? 使 用 问 题? 例 : 头 孢 曲 松 起 效 慢 问 题 ---- 质 量 问 题 ( 成 盐 是 否 完 全 ) 例 : 头 孢 拉 定 血 尿 ( 国 外 无 报 道 )-- 国 内 质 量 和 使 用 都 可 能 存 在 问 题
3) 进 行 生 产 工 艺 过 程 调 研 首 先 查 阅 文 献 资 料, 掌 握 该 品 种 的 理 化 特 性 和 药 学 特 性 国 内 生 产 概 况, 然 后 与 原 研 厂 仿 制 企 业 以 及 医 药 工 业 研 究 单 位 座 谈 调 研, 了 解 生 产 工 艺 有 无 关 键 点 : 口 服 固 体 制 剂 粒 度 --- 微 粉 化 晶 型 --- 转 成 无 定 型, 有 利 吸 收, 如 头 孢 呋 辛 酯 湿 度 --- 干 法 制 粒 温 度 --- 反 应 温 度 储 存 温 度 酸 碱 度 --- 对 P H 控 制 特 殊 辅 料 包 衣 多 层 片
注 射 剂 -- 重 点 了 解 注 射 液 : 配 液 温 度 ph 控 制 助 溶 剂 稳 定 剂 灭 菌 工 艺 包 装 材 料 储 存 条 件 注 射 用 粉 针 : 晶 型 成 盐 粒 度 晶 体 形 状 冷 干 条 件
B 目 标 明 确 地 设 计 方 案 选 定 对 照 药 品 -- 原 研 药 或 经 专 家 审 定 有 关 部 门 批 准 临 床 确 证 有 效 的 品 牌 药 承 担 该 品 种 的 部 门 根 据 收 集 到 的 临 床 ADR 信 息, 临 床 疗 效 差 异 信 息, 生 产 工 艺 信 息 和 现 行 质 量 标 准 信 息, 首 先 设 计 出 该 品 种 的 一 致 性 评 价 的 重 点 研 究 项 目 实 验 方 案 和 预 期 目 标 ---(QbD) 理 念 的 实 际 运 用
几 个 供 参 考 的 建 议 大 容 量 注 射 液 和 小 水 针 : 根 据 品 种 的 特 点, 重 点 选 定 对 注 射 液 的 澄 清 度 ph 颜 色 不 溶 性 微 粒 渗 透 压 摩 尔 浓 度 有 机 杂 质 谱 残 留 重 金 属 离 子 抗 氧 剂 助 溶 剂 粘 度 辅 料 包 装 材 料 等 某 一 个 或 几 个 项 目 与 原 研 品 或 对 照 药 进 行 一 致 性 比 较, 找 到 差 异 所 在
注 射 用 粉 针 除 了 上 述 澄 清 度 ph 颜 色 不 溶 性 微 粒 有 机 杂 质 谱 残 留 重 金 属 离 子 抗 氧 剂 助 溶 剂 辅 料 包 装 材 料 等 项 目 以 外, 还 可 再 增 加 对 溶 解 速 率 晶 型 成 盐 程 度 粒 度 分 布 晶 体 形 状 水 分, 特 别 是 储 存 温 度 与 原 研 厂 产 品 的 区 别, 以 考 察 仿 制 药 与 原 研 厂 产 品 内 在 质 量 上 的 差 别
对 于 固 体 口 服 制 剂 按 照 (BCS) 分 类 原 则, 除 了 对 溶 出 度 进 行 详 细 比 较 外, 还 应 考 虑 几 个 与 疗 效 相 关 的 因 素 粒 度 分 布 功 能 性 辅 料 包 衣 过 程 中 残 留 的 有 机 溶 剂 含 量 均 匀 度 杂 质 谱 与 包 装 材 料 相 容 性 储 存 条 件 胶 囊 壳 中 的 重 金 属 残 留
C 几 个 需 注 意 的 问 题 1) 对 于 建 立 或 选 用 的 检 测 方 法 一 定 要 有 区 分 力, 不 要 局 限 于 国 外 药 典 或 原 研 厂 已 公 布 的 质 量 标 准 2) 必 要 时 对 仿 制 品 种 的 原 料 与 原 研 厂 的 原 料 进 行 有 针 对 性 的 分 析 比 较 3) 药 品 质 量 一 致 性 评 价 的 全 过 程 必 须 有 生 产 企 业 药 品 检 验 和 临 床 机 构 参 加, 对 发 现 的 与 原 研 品 差 异 点, 经 过 各 方 专 家 的 确 认, 达 成 共 识 后, 进 行 工 艺 改 进 4) 与 临 床 ( 临 床 医 师 临 床 药 师 临 床 护 士 药 品 不 良 反 应 检 测 机 构 ) 保 持 信 息 沟 通, 才 能 使 最 终 一 致 性 评 价 的 结 果 得 到 广 大 医 药 工 作 者 的 认 可
4) 可 以 参 考 借 鉴 国 际 上 已 有 的 经 验 ( 美 国 1971 年, 英 国 1975 对 1968 年 药 品 法 出 台 之 前 上 市 且 没 有 经 受 任 何 独 立 的 药 品 安 全 性 和 有 效 性 资 料 审 查 药 品 进 行 再 评 价, 日 本 1997 年 启 动 了 药 品 再 评 价 工 作, 至 今 完 成 了 约 730 个 品 种 ), 但 对 于 我 国 即 将 开 展 的 仿 制 药 质 量 再 评 价 工 作, 必 须 根 据 中 国 的 实 际 国 情, 特 别 是 要 从 近 年 来 国 家 评 价 性 抽 验 的 研 究 检 验 中, 总 结 提 取 已 有 的 信 息 和 经 验, 一 个 一 个 品 种, 扎 扎 实 实 地 有 根 有 据 地 开 展 深 入 的 研 究 检 验 工 作, 以 真 正 提 高 我 国 仿 制 药 的 质 量, 确 保 临 床 用 药 安 全 有 效
D 按 照 设 计 好 的 方 案 认 真 落 实 原 料 的 质 量 要 求 -- 供 应 商 选 择 功 能 辅 料 的 要 求 -- 供 应 商 选 择 包 装 材 料 的 要 求 -- 供 应 商 选 择 生 产 工 艺 的 全 面 改 进 稳 定 性 考 核 -- 储 存 运 输 条 件 的 确 定 最 终 将 改 进 后 的 试 制 品 与 原 研 品 或 对 照 品 按 照 新 修 定 的 质 量 标 准 进 行 质 量 一 致 性 比 对 检 验, 最 终 还 要 由 临 床 机 构 在 临 床 实 际 应 用 中 予 以 证 实