Lecture Notes 講 課 重 溫 預 防 風 : 循 証 的 選 擇 ㆓ 零 零 ㆒ 年 七 月 十 九 日 鷹 君 酒 店 黃 震 遐 醫 生 香 港 大 學 內 外 全 科 醫 學 士 澳 洲 皇 家 內 科 醫 學 院 榮 授 院 士 星 加 坡 國 立 大 學 醫 學 碩 士 香 港 內 科 醫 學 院 院 士 香 港 醫 學 專 科 學 院 院 士 腦 神 經 科 專 科 醫 生 風 多 年 來 是 國 城 鄉 口 第 ㆓ 第 ㆔ 主 要 死 亡 原 因 發 病 率 120-180/10 萬, 每 年 發 病 數 高 達 120-260 萬, 現 存 的 風 患 者 估 計 超 過 六 百 萬 風 也 是 香 港 的 重 要 病 患 及 死 亡 原 因 這 不 但 造 成 許 多 傷 殘 及 死 亡, 而 且 大 量 消 耗 社 會 及 醫 療 資 源 風 是 多 種 危 險 因 素 所 造 成 的, 因 此, 預 防 也 必 需 是 全 方 位 多 角 度 的 本 文 將 綜 述 對 付 風 主 要 危 險 因 素 的 循 証 策 略 文 所 提 試 驗 均 指 隨 機 對 照 性 質 臨 床 試 驗 高 血 壓 高 血 壓 是 風 的 主 要 危 險 因 素 流 行 病 學 研 究 表 示 收 縮 壓 和 舒 張 壓 ㆒ 樣 重 要 SHEP,Sys-Eur 兩 項 試 驗 都 是 針 對 收 縮 期 高 血 壓 而 証 明 降 壓 有 效 減 少 風 的 機 會 療 效 尤 其 見 於 腔 隙 性 腦 梗 塞 及 腦 出 血 減 少 腦 出 血 的 療 效 在 進 行 降 血 壓 ㆒ 年 內 就 可 見 到, 預 防 缺 血 性 風 的 療 效 則 需 要 較 長 時 間 另 ㆒ 方 面,HOT 試 驗 就 針 對 高 的 舒 張 壓 而 同 樣 証 明 降 壓 可 以 減 少 風, 而 且 心 血 管 事 件 在 舒 張 壓 83 mmhg 時 最 低 目 標 舒 張 壓 <80 mmhg 組 的 風 率 比 目 標 舒 張 壓 <90 mmhg 組 更 低 30% 這 些 結 果 都 支 持 世 界 衛 生 組 織 及 國 高 血 壓 防 治 指 南 2000 的 主 張 : 降 血 壓 的 目 標 至 少 應 該 是 140/90 雖 然 社 會 存 在 ㆒ 種 相 當 普 遍 的 觀 念 : 老 年 正 常 血 壓 可 以 較 年 輕 高 因 此 毋 需 醫 治, 這 已 被 証 明 為 錯 誤 高 血 壓 群 於 50 歲 的 相 對 風 險 為 ㆕ 倍 ;70 歲 為 兩 倍 ;80 歲 為 1.4 倍 由 此 可 見, 雖 然 高 血 壓 的 重 要 性 與 年 歲 增 長 成 反 比, 至 少 在 九 十 歲 以 前, 血 壓 超 過 140/90 仍 會 增 高 風 的 機 會 對 還 沒 有 腦 血 管 疾 病 症 狀 的 高 血 壓 病 進 行 降 低 血 壓 治 療, 療 效 明 顯 以 十 五 個 ㆒ 級 預 防 性 質 的 隨 機 對 照 試 驗 進 行 的 匯 總 分 析 發 現, 降 血 壓 治 療 能 減 少 風 的 風 險 38% 而 且 療 效 在 進 行 降 低 血 壓 ㆒ 年 內 就 可 以 見 得 到 在 次 級 預 防 方 面 效 果, 先 前 有 幾 個 較 小 型 研 究 表 示 降 血 壓 治 療 能 減 少 風 的 風 險 最 近 在 會 議 更 公 佈 六 千 多 病 用 培? 普 利 perindopril 和 引 噠 帕 胺 indapamide 的 試 驗 結 果,4 年 以 來 再 風 機 會 減 少 28% ALLHAT 試 驗 發 現 α 阻 滯 劑 Doxazosin 會 增 高 風 的 機 會, 因 此 不 適 宜 作 為 首 選 藥 物 其 他 降 血 壓 藥 在 預 防 風 方 面 療 效 又 會 不 會 有 差 別? 現 在 還 沒 有 答 案 如 果 只 匯 總 分 析 五 個 比 較 鈣 通 道 阻 滯 劑 和 β 阻 滯 劑 及 利 尿 劑 療 效 的 試 驗, 則 鈣 通 道 阻 滯 劑 組 的 風 減 13% 相 對 風 險 (0.87) 雖 然 達 到 顯 著 統 計 意 義, 但 由 於 置 信 區 間 廣 寬 (0.77-
0.98), 優 勢 的 真 正 程 度 難 以 確 定 在 沒 有 資 料 顯 示 較 新 降 壓 藥 物 佔 優 勢 的 情 形, 利 尿 劑 及 β 阻 滯 劑 既 然 較 價 廉 而 同 樣 有 效, 理 應 是 降 壓 的 首 選 糖 尿 病 糖 尿 病 也 同 樣 會 引 起 風, 排 除 高 血 壓 等 其 它 危 險 因 素 之 後 仍 會 使 缺 血 性 風 倍 增 但 英 國 ㆒ 項 前 瞻 性 研 究 歷 經 九 年 觀 察 之 後 証 明 嚴 謹 控 制 血 糖 可 以 減 少 微 血 管 併 發 症, 卻 不 能 夠 降 低 風 的 發 病 率 多 項 研 究 証 明 要 減 少 糖 尿 病 風 的 風 險, 控 制 血 壓 最 為 有 效 嚴 謹 控 制 血 壓 至 平 均 144/82 的 病 組 竟 比 平 均 達 154/87 的 病 組 少 44% 風 率 但 大 部 份 有 糖 尿 病 的 高 血 壓 病 需 要 多 過 ㆒ 種 藥 物 才 能 抵 達 目 標 血 壓 像 其 他 ㆒ 樣, 糖 尿 病 在 HOT 試 驗 除 降 血 壓 之 外 再 加 服 阿 士 匹 靈 75 mg 卻 並 不 能 進 ㆒ 步 降 低 風 率 參 加 試 驗 的 口 整 體 風 率 偏 低, 每 年 只 有 0.4%, 可 能 是 療 效 難 獲 証 實 的 ㆒ 個 原 因 生 活 方 式 飲 酒 和 高 鹽 膳 食 是 國 口 高 血 壓 的 主 要 原 因 而 飲 酒 每 超 過 60 g 也 是 腦 出 血 的 危 險 因 素 有 研 究 認 為 停 止 飲 酒 ㆒ 星 期 後, 腦 出 血 危 險 性 已 降 流 行 病 學 觀 察 幾 乎 ㆒ 致 表 明 多 攝 新 鮮 蔬 菜 及 水 果 和 較 低 風 率 有 關 吸 煙 是 引 起 風 的 另 外 ㆒ 個 重 要 危 險 因 素 無 論 男 性 或 女 性, 吸 煙 會 增 加 風 的 機 會 兩 倍 停 止 吸 煙 之 後 風 險 會 逐 步 降, 數 年 後 和 ㆒ 般 無 異 膽 固 醇 以 非 他 汀 類 降 膽 固 醇 藥 物 進 行 治 療,㆒ 般 對 減 少 風 並 無 作 為 如 果 用 普 伐 他 汀 pravastatin, 辛 伐 他 汀 simvastatin, 洛 伐 他 汀 Lovastatin 之 他 汀 類 HMG-CoA 還 原? 抑 制 劑, 則 可 大 幅 降 低 膽 固 醇 28% 不 但 頸 動 脈 血 管 硬 化 進 度 可 緩 延, 而 且 風 的 機 會 也 減 低 23% 其, 普 伐 他 汀 的 樣 本 最 大, 參 加 數 達 19,768,600 多 宗 風 事 件, 很 確 實 說 明 他 汀 能 預 防 缺 血 性 風, 而 且 效 果 可 能 在 治 療 ㆒ 年 後 就 見 到 最 近 更 証 明 阿 伐 他 汀 atorvastatin 用 於 急 性 冠 心 病 症, 減 少 風 的 效 果 在 十 六 星 期 內 已 可 出 現 其 實, 除 了 減 少 低 密 度 膽 固 醇 之 外, 他 汀 類 藥 物 還 有 抗 炎 及 抗 血 栓 形 成 作 用 因 此, 療 效 可 能 是 透 過 穩 定 粥 樣 硬 化 班 塊, 因 為 班 塊 破 裂 極 可 能 是 導 致 風 的 病 理 機 制 另 ㆒ 方 面, 儘 管 對 低 密 度 膽 固 醇 濃 度 無 影 響, 而 只 提 升 高 密 度 膽 固 醇 6% 及 降 低 甘 油 ㆔ 脂 31%, 苯 氧 酸 類 的 吉 非 貝 齊 (gemfibrozil) 在 冠 心 病 患 者 卻 也 能 減 少 短 暫 缺 血 打 擊 59%, 風 25%, 以 及 頸 動 脈 內 膜 切 除 手 術 65% 這 說 明 調 節 脂 肪 藥 物 可 以 透 過 幾 個 不 同 機 制 來 產 生 療 效, 治 療 對 象 不 應 只 局 限 於 低 密 度 膽 固 醇 過 去 數 十 年 間, 西 方 不 斷 調 低 膽 固 醇 過 高 的 定 義, 目 前 認 為 如 果 少 於 兩 項 其 它 危 險 因 素, 膳 食 改 良 半 年 後 低 密 度 膽 固 醇 仍 >190 mg/dl 才 需 要 服 藥 將 水 平 降 至 <160 mg/dl; 多 於 兩 項 其 它 危 險 因 素, 膳 食 改 良 半 年 後 低 密 度 膽 固 醇 仍 >160 mg/dl 才 需 要 服 藥 將 水 平 降 至 <130 mg/dl; 而 已 有 心 血 管 病 或 其 它 血 管 硬 化 疾 病, 低 密 度 膽 固 醇 仍 >130 mg/dl 才 需 要 服 藥 將 水 平 降 至 <100 mg/dl 標 準 相 信 日 後 可 能 還 會 向 調 整, 而 且 需 要 考 慮 甘 油 ㆔ 脂 及 高 密 度 膽 固 醇 同 型 半 胱 氨 酸
近 年 來 已 有 不 少 流 行 病 學 資 料 顯 示 同 型 半 胱 氨 酸 過 高 和 血 管 硬 化 及 缺 血 性 腦 血 管 疾 病 有 關 但 同 型 半 胱 氨 酸 水 平 和 風 險 成 正 比 而 尚 未 能 確 定 有 明 顯 閾 值 ㆒ 般 西 方 研 究 將 >16 μmol/l 定 為 健 康 水 平 與 否 的 分 水 嶺, 只 能 算 是 暫 時 看 法 因 此, 雖 然 葉 酸 及 B6 可 以 使 濃 度 降 低, 目 前 也 已 進 行 試 驗 看 調 低 同 型 半 胱 氨 酸 水 平 能 否 減 少 風 機 會, 目 標 水 平 應 該 多 少 卻 暫 未 有 充 實 及 可 靠 根 據 來 定 心 房 纖 顫 心 房 纖 顫 會 引 起 腦 栓 塞 伴 同 風 濕 性 ㆓ 尖 瓣 狹 窄 的 心 房 纖 顫 極 容 易 引 起 腦 栓 塞 年 輕 的 非 瓣 膜 病 心 房 纖 顫 出 現 腦 栓 塞 的 危 險 性 卻 不 高 但 年 老 高 血 壓 糖 尿 病 左 心 室 功 能 不 全 及 風 史 都 會 提 升 非 瓣 膜 病 心 房 纖 顫 的 危 險 性 有 五 項 安 慰 劑 對 照 試 驗 研 究 華 法 令 對 非 瓣 膜 病 心 房 纖 顫 的 ㆒ 級 預 防 作 用 抗 凝 目 標 都 是 國 際 標 準 化 比 率 (INR)2-3 但 年 幼 於 65 歲 者 由 於 風 的 危 險 性 每 年 僅 1%, 故 此 難 以 獲 益 陣 發 性 心 房 纖 顫 也 可 因 華 法 令 抗 凝 而 獲 益 幾 個 試 驗 說 明 達 不 到 ㆒ 定 抗 凝 程 度 的 治 療 或 325 mg 阿 司 匹 林 療 效 不 佳 至 於 適 抗 凝 (INR2-3) 加 阿 司 匹 林 能 否 使 治 療 更 為 有 效 則 暫 時 未 知 有 六 個 隨 機 對 照 試 驗 調 查 阿 司 匹 林 (50-1200 mg) 的 療 效 結 果 顯 示 相 對 風 險 可 降 低 22% 但 置 信 區 間 (2-38%) 廣 寬 表 示 療 效 不 大 而 且 主 要 在 減 少 非 瓣 膜 病 心 房 纖 顫 患 者 的 非 栓 塞 性 風 但 劑 量 是 否 足 夠 是 這 些 試 驗 未 完 善 處 理 好 的 問 題 直 接 比 較 華 法 令 和 阿 司 匹 林 的 試 驗 則 未 能 証 明 兩 者 在 ㆒ 級 預 防 方 面 有 顯 著 差 異 在 ㆓ 級 預 防 方 面, 非 瓣 膜 病 心 房 纖 顫 患 者 經 歷 短 暫 缺 血 打 擊 或 缺 血 性 風 之 後, 風 發 病 率 大 為 增 高 華 法 令 將 年 風 率 從 12% 降 至 4%, 而 阿 司 匹 林 300 mg 則 與 安 慰 劑 療 效 並 無 差 異 但 在 75 歲 以 的 非 瓣 膜 病 心 房 纖 顫 患 者 進 行 的 比 較 試 驗 卻 並 不 能 顯 示 抗 凝 和 阿 司 匹 林 的 療 效 有 差 異 華 法 令 的 抗 凝 效 果 比 阿 司 匹 林 的 療 效 証 據 較 為 充 實 然 而 抗 凝 引 起 的 出 血 性 副 作 用 遠 多 於 阿 司 匹 林, 所 需 資 源 亦 較 大 另 ㆒ 關 鍵 性 問 題 是 亞 州 的 合 理 抗 凝 範 圍 仍 屬 未 知 之 數 經 驗 不 少 亞 洲 會 在 INR3 之 出 血, 日 本 ㆒ 項 比 較 INR1.5-2.1 與 INR2.2-3.5 研 究 最 近 亦 因 太 多 在 此 情 形 出 血 而 提 前 結 束 明 顯 得 很, 亞 洲 如 何 使 用 華 法 令 仍 然 缺 乏 實 証 可 援 因 此, 以 較 高 劑 量 的 阿 司 匹 林, 或 合 用 數 抗 血 小 板 藥 物 和 抗 凝 的 療 效 作 優 劣 比 較 是 需 要 的 心 瓣 異 常 心 瓣 異 常 尤 其 是 風 濕 性 ㆓ 尖 瓣 狹 窄 常 會 造 成 腦 栓 塞 即 使 心 律 正 常, 超 聲 心 動 圖 也 常 發 現 左 心 房 血 栓 成 形 手 術 不 能 減 少 風 險 不 難 明 白, 合 併 風 濕 性 ㆓ 尖 瓣 狹 窄 的 心 房 纖 顫 危 險 性 比 非 瓣 膜 病 心 房 纖 顫 會 更 為 高 因 此,㆒ 般 認 為 除 非 孕 婦 或 出 血 高 危 病 則 應 使 用 抗 凝 防 治 血 小 板 及 血 栓 形 成 阿 司 匹 林 廣 泛 用 於 心 血 管 及 腦 血 管 缺 血 性 疾 病 的 ㆒ ㆓ 級 預 防 雖 然 在 ㆓ 級 預 防 試 驗, 阿 司 匹 林 無 疑 能 減 少 缺 血 性 風, 但 在 HOT 試 驗, 儘 管 阿 司 匹 林 75 mg 能 降 低 心 肌 梗 死 率 36%, 對 風 率 卻 並 無 影 響 Hart 等 最 近 對 五 項 ㆒ 級 預 防 性 隨 機 對
照 試 驗 進 行 匯 總 分 析, 得 出 的 結 論 是 阿 司 匹 林 (75-650 mg) 能 有 效 減 少 心 肌 梗 死 ( 相 對 風 險 0.74) 而 未 能 減 少 風 ( 相 對 風 險 1.08,95% 置 信 區 間 0.95-1.24) 這 可 能 ㆒ 方 面 是 風 率 低, 另 ㆒ 方 面, 阿 司 匹 林 又 會 增 加 腦 出 血, 利 弊 於 是 相 抵 然 而, 更 根 本 性 問 題 是 阿 司 匹 林 的 適 當 劑 量 早 期 研 究 都 以 為 心 血 管 和 腦 血 管 疾 病 大 同 小 異, 因 此 將 兩 類 事 件 數 字 合 併 計 算 近 年 資 料 卻 明 顯 表 示 不 同 的 血 管 區 域 對 治 療 反 應 不 ㆒ 小 劑 量 的 阿 司 匹 林 對 心 肌 梗 死 有 防 治 功 效, 但 是 否 亦 對 預 防 風 具 足 夠 及 最 佳 功 效? 直 接 比 較 大 小 劑 量 的 試 驗 沒 有 發 現 差 異, 但 置 信 區 間 廣 寬, 並 不 能 夠 完 全 排 除 重 要 差 別 存 在 目 前 來 說, 用 小 劑 量 阿 司 匹 林 的 最 大 理 由 是 較 少 腸 胃 出 血, 但 就 是 普 通 阿 司 匹 林 75 mg 也 會 增 加 這 副 作 用 雖 然 阿 司 匹 林 未 必 可 以 起 ㆒ 級 預 防 作 用, 減 少 風 率, 有 前 瞻 性 調 查 表 示 預 先 服 用 阿 司 匹 林 的 病 風 後 ㆕ 週 內 死 亡 率 較 低 抗 血 小 板 聚 集 機 制 不 同 的 噻 氯 匹 定 Ticlopidine, 氯? 格 雷 clopidogril 在 ㆕ 個 試 驗 比 阿 司 匹 林 更 為 有 效 12% 雙 嘧 達 莫 dipyridamole 在 15 次 試 驗 都 無 法 証 明 比 安 慰 劑 更 有 效 ESP-2 表 示 400 mg 長 效 雙 嘧 達 莫 及 50 mg 阿 司 匹 林 勝 於 50 mg 阿 司 匹 林 但 究 竟 結 果 是 否 因 為 阿 司 匹 林 的 劑 量 太 低, 需 要 雙 嘧 達 莫 協 助, 還 是 因 為 長 效 雙 嘧 達 莫 效 果 不 同 就 眾 說 紛 紜 頸 內 動 脈 歐 美 資 料 表 示 出 現 症 狀 之 後, 頸 內 動 脈 狹 窄 度 >70% 患 者 每 年 風 率 高 達 8.8% 但 風 險 會 隨 時 間 遞 減,㆔ 年 後 和 輕 度 狹 窄 者 ㆒ 樣 隨 機 對 照 試 驗 証 明 如 果 這 些 患 者 剛 呈 症 狀 不 久 便 進 行 內 膜 切 除 則 可 望 從 手 術 獲 益 但 倒 過 來 看, 病 七 成 其 實 本 來 就 不 會 風, 手 術 是 不 必 要 的 況 且 ㆓ 成 左 右 風 是 腦 栓 塞 或 腔 隙 性 腦 梗 塞 造 成 的 因 此, 如 何 篩 選 出 真 正 需 要 手 術 的 高 危 群 是 當 前 的 重 要 課 題 少 於 60% 狹 窄 度 每 年 風 率 則 只 有 2.2% 圍 手 術 風 險 3-10% 意 味 內 膜 切 除 對 這 些 患 者 並 無 好 處 <60% 狹 窄 度 而 沒 有 症 狀 者 每 年 也 只 有 1.6% 風 率 無 症 狀 的 頸 內 動 脈 60-90% 狹 窄 患 者 風 率 3.2%, 但 其 ㆕ 成 是 腔 隙 性 腦 梗 塞 和 腦 栓 塞, 內 膜 切 除 不 會 有 太 大 俾 益 兩 項 大 規 模 隨 機 對 照 試 驗 表 示 頸 內 動 脈 高 狹 窄 度 患 者 即 使 未 有 症 狀 也 可 從 手 術 得 益 但 益 處 不 大 雖 然 風 險 比 OR 減 少 29% 但 置 信 區 間 極 寬 由 於 這 組 風 率 本 來 已 低, 每 做 ㆒ 百 個 手 術 ㆔ 年 內 便 只 減 ㆒ 個 會 致 殘 的 風 過 去 十 年 來, 不 少 試 圖 用 導 管 為 顱 內 外 腦 動 脈 狹 窄 病 進 行 經 皮 腔 內 血 管 成 形 及 支 架 植 入 手 術 最 近 有 兩 個 隨 機 對 照 試 驗 報 導 ㆒ 個 將 218 名 呈 症 狀 而 頸 內 動 脈 >60% 狹 窄 度 患 者 分 為 兩 組, 進 行 內 膜 切 除 或 經 皮 腔 內 血 管 成 形 及 支 架 結 果 顯 示 支 架 組 ㆔ 十 日 圍 手 術 期 併 發 症 12.1%, 而 內 膜 切 除 組 則 4.5%(p<0.049),㆒ 年 同 側 風 或 死 亡 亦 顯 著 有 別, 分 別 為 12.1% 及 3.6% 1 由 於 差 異 極 大, 試 驗 在 未 招 募 完 700 病 已 要 提 前 結 束 剛 剛 發 表 的 CAVITAS 試 驗 內 膜 切 除 手 術 血 管 成 形 及 支 架 手 術 兩 組 分 別 為 253 和 251 試 驗 發 現 兩 組 圍 手 術 併 發 症 相 同 ㆒ 年 後, 頸 內 動 脈 組 較 少 嚴 重 狹 窄 度 之 外, 風 及 死 亡 後 果 也 等 同 然 而, 血 管 成 形 及 支 架 手 術 圍 手 術 期 死 亡 的 7 全 都 是 因 為 腦 梗 塞 死 亡 而 內 膜 切 除 手 術 ㆒ 組 4 死 亡 只 1 是 腦 梗 塞 而 且 兩 組 圍 手 術 併 發 症 相 同 是 因 為 試 驗 內 膜 切 除 手 術 組 比 ㆒ 般 為 高 因 此, 經 皮 腔 內 血 管 成 形 及 支 1 Alberts MJ: results of a multicenter prospective randomized trial of carotid artery stenting vs. carotid endarterectomy Stroke 2000 132:325
架 手 術 目 前 只 適 用 於 極 高 風 險 而 不 可 進 行 內 膜 切 除 手 術 者 對 於 自 然 風 率 低 的 無 症 狀 頸 內 動 脈 狹 窄 患 者, 經 皮 腔 內 血 管 成 形 及 支 架 手 術 的 風 險 過 高, 不 值 得 推 薦 但 亞 洲 腦 動 脈 狹 窄 其 實 往 往 位 於 顱 內 而 非 位 於 頸 部 亞 洲 腦 動 脈 及 頸 內 動 脈 的 預 後 亦 缺 乏 資 料 因 此, 述 內 膜 切 除 試 驗 結 果 未 必 全 可 適 用 於 亞 洲 口 對 於 如 何 治 療 顱 內 腦 動 脈 狹 窄 更 有 需 要 進 ㆒ 步 研 究 總 結 在 風 的 ㆒ 級 預 防 方 面, 控 制 高 血 壓 戒 煙 勿 過 量 飲 酒 以 及 降 低 膽 固 醇 都 是 有 效 措 施 已 有 缺 血 性 腦 血 管 疾 病 症 狀 者, 有 效 的 ㆓ 級 預 防 除 述 措 施 之 外 更 包 括 抗 血 栓 形 成 藥 物 倘 如 外 科 單 位 的 圍 手 術 併 合 率 <6% 則 頸 內 動 脈 狹 窄 度 >70% 患 者 可 能 值 得 做 內 膜 切 除 手 術 心 房 纖 顫 患 者 應 按 風 險 程 度 選 用 阿 司 匹 林 或 華 法 令