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0510-CELL-01 山 喜 多 Mycophenolate mofetil 膠 囊 250 毫 克 膜 衣 錠 500 毫 克 注 射 劑 500 毫 克 Capsules 250 mg Tablets 500 mg Powder for concentrate for infusion 500 mg 1. 說 明 1.1 治 療 / 藥 理 分 類 免 疫 抑 制 劑 ;IMPDH 抑 制 劑 1.2 劑 型 口 服 : 膠 囊 和 膜 衣 錠 靜 脈 注 射 : 輸 注 溶 液 用 粉 末 之 單 次 使 用 小 瓶 1.3 使 用 途 徑 膠 囊 及 膜 衣 錠 口 服 投 予 小 瓶 以 靜 脈 注 射 方 式 投 予 1.4 組 成 及 含 量 主 成 分 : Mycophenolate mofetil (MMF). 口 服 : 每 顆 膠 囊 含 250 毫 克 mycophenolate mofetil; 每 顆 膜 衣 錠 含 500 毫 克 mycophenolate mofetil 靜 脈 注 射 : 每 小 瓶 含 500 毫 克 mycophenolate mofetil( 以 hydrochloride 鹽 類 形 式 ) 1

2. 臨 床 特 性 2.1 適 應 症 膠 囊 / 膜 衣 錠 與 cyclosporin 和 類 固 醇 合 併 使 用, 以 預 防 或 緩 解 腎 臟 移 植 之 急 性 器 官 排 斥 預 防 心 臟 和 肝 臟 移 植 之 急 性 器 官 排 斥 注 射 劑 與 cyclosporin 和 類 固 醇 合 併 使 用, 以 預 防 腎 臟 心 臟 和 肝 臟 移 植 之 器 官 排 斥 說 明 用 於 預 防 接 受 同 種 異 體 腎 臟 移 植 的 急 性 器 官 排 斥 和 頑 固 的 器 官 排 斥 的 治 療 用 於 預 防 接 受 同 種 異 體 心 臟 移 植 病 人 的 急 性 器 官 排 斥 治 療 族 群 中,MMF 可 改 善 移 植 後 第 一 年 的 存 活 率 用 於 預 防 接 受 同 種 異 體 肝 臟 移 植 的 急 性 器 官 排 斥 應 與 cyclosporin 及 皮 質 類 固 醇 同 時 使 用 注 射 劑 可 做 為 膠 囊 劑 膜 衣 錠 及 口 服 懸 浮 液 劑 的 替 代 劑 型 注 射 劑 應 於 移 植 手 術 後 24 小 時 內 給 予 注 射 劑 可 持 續 給 予 至 14 天 ; 一 旦 患 者 可 以 口 服 時, 應 立 即 改 投 予 口 服 劑 型 2.2 用 法 用 量 預 防 腎 臟 排 斥 的 標 準 劑 量 建 議 給 予 腎 臟 移 植 病 人 的 口 服 或 靜 脈 注 射 ( 注 射 2 個 小 時 以 上 ) 劑 量 為 每 天 二 次 每 次 1 克 ( 每 日 劑 量 2 克 ), 雖 然 在 臨 床 試 驗 中 證 明 使 用 每 天 二 次 每 次 1.5 克 的 劑 量 ( 每 日 劑 量 3 克 ) 安 全 而 且 有 效, 但 療 效 上 的 優 點 則 尚 未 建 立 已 證 實 病 人 每 天 服 用 2 克 的 整 體 安 全 性 比 每 天 服 用 3 克 的 病 人 好 預 防 心 臟 排 斥 的 標 準 劑 量 建 議 給 予 心 臟 移 植 病 人 的 口 服 或 靜 脈 注 射 ( 注 射 2 個 小 時 以 上 ) 劑 量 為 每 天 二 次 每 次 1.5 克 ( 每 日 劑 量 3 克 ) 預 防 肝 臟 排 斥 的 標 準 劑 量 建 議 給 予 肝 臟 移 植 病 人 的 劑 量 為 每 天 靜 脈 注 射 ( 注 射 兩 個 小 時 以 上 ) 兩 次, 每 次 1 克 ( 每 日 劑 量 2 克 ), 或 每 天 口 服 二 次 每 次 1.5 克 ( 每 日 劑 量 3 克 ) 治 療 第 一 次 或 頑 固 的 腎 臟 排 斥 的 標 準 劑 量 2

建 議 給 予 治 療 第 一 次 或 頑 固 的 排 斥 現 象 的 口 服 或 靜 脈 注 射 ( 至 少 2 小 時 ) 劑 量 為 每 天 二 次 每 次 1.5 克 ( 每 日 劑 量 3 克 ) 口 服 給 藥 ( 見 3.2.5 生 體 相 等 性 ) 在 腎 臟 心 臟 和 肝 臟 移 植 後 應 儘 速 給 予 的 起 始 劑 量 靜 脈 注 射 注 射 劑 乃 是 膠 囊 劑 與 膜 衣 錠 的 替 代 劑 型, 建 議 用 於 無 法 口 服 使 用 的 患 者 注 射 劑 應 於 移 植 手 術 後 24 小 時 內 投 予 注 射 劑 可 連 續 投 予 達 14 天 一 旦 患 者 在 可 接 受 口 服 藥 物 之 後, 應 立 即 改 用 口 服 用 注 射 劑 在 以 5% 右 旋 葡 萄 糖 靜 脈 輸 液 泡 製 並 稀 釋 成 6 毫 克 / 毫 升 的 濃 度 之 後, 應 以 至 少 2 小 時 以 上 的 時 間 經 由 週 邊 或 中 央 靜 脈 緩 慢 輸 注 2.2.1 特 殊 劑 量 指 示 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 的 病 人 如 果 發 生 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 ( 絕 對 嗜 中 性 白 血 球 數 低 於 1.3 x 10 3 / 微 升 ), 應 中 止 使 用 或 減 低 劑 量 ( 見 2.4 警 告 及 注 意 事 項 ) 特 殊 族 群 之 劑 量 指 示 請 見 2.5.3 老 年 人 之 使 用,2.5.4 腎 功 能 受 損 及 2.5.5 肝 功 能 受 損 2.3 禁 忌 曾 發 現 對 過 敏 的 病 例, 因 此 禁 用 於 對 mycophenolate mofetil 或 mycophenolic acid(mpa) 過 敏 的 病 人 靜 脈 注 射 劑 也 禁 用 於 已 知 對 polysorbate 80 過 敏 的 病 人 2.4 警 告 及 注 意 事 項 2.4.1 一 般 和 接 受 數 種 藥 物 的 免 疫 抑 制 療 法 的 病 患 一 樣, 接 受 作 為 免 疫 抑 制 療 法 一 部 分 的 病 人 發 生 淋 巴 瘤 或 其 他 惡 性 疾 病 - 尤 其 是 皮 膚 方 面 - 的 危 險 性 會 增 高 ( 見 2.6 不 良 反 應 ), 這 種 危 險 性 似 乎 與 免 疫 抑 制 的 強 度 及 持 續 時 間 有 關, 而 非 任 何 特 定 製 劑 的 使 用 和 罹 患 皮 膚 癌 危 險 性 高 的 病 人 一 樣, 應 藉 由 穿 著 防 護 衣 或 使 用 高 防 曬 係 數 的 防 曬 霜 以 限 制 陽 光 及 紫 外 線 下 的 暴 露 應 告 知 服 用 的 病 人 有 任 何 感 染 意 外 的 瘀 傷 流 血 或 任 何 其 他 骨 髓 抑 制 的 跡 象 應 即 刻 報 告 3

過 度 抑 制 免 疫 系 統 也 會 造 成 對 感 染 - 包 括 伺 機 性 感 染 致 命 性 感 染 及 敗 血 症 - 的 敏 感 度 增 加 ( 見 2.6 不 良 反 應 ) 這 些 感 染 包 括 潛 在 的 病 毒 再 活 化 ( 例 如 多 瘤 性 病 毒 ) 已 有 報 告 指 出 在 使 用 治 療 的 病 患 曾 發 生 JC 病 毒 引 發 的 進 行 性 多 發 性 腦 白 質 病 變 (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy,PML) 的 病 例, 有 時 候 是 致 死 性 的 這 些 病 例 大 多 數 具 有 PML 的 危 險 因 子, 包 括 接 受 免 疫 抑 制 療 法 及 免 疫 功 能 受 損 在 免 疫 功 能 被 抑 制 的 病 患 中, 當 發 生 神 經 性 症 狀 時, 醫 師 應 在 鑑 別 診 斷 中 將 PML 列 入 考 量, 且 依 臨 床 顯 示 會 診 神 經 科 專 科 醫 師 曾 觀 察 到 腎 移 植 後 使 用 的 病 患 發 生 BK 病 毒 引 發 的 腎 病 變 此 感 染 可 能 會 導 致 嚴 重 的 結 果, 有 時 會 導 致 腎 移 植 失 敗 監 測 病 患 可 以 幫 助 偵 測 出 BK 病 毒 引 發 腎 病 變 的 高 危 險 群 病 患 病 患 產 生 BK 病 毒 引 發 的 腎 病 變 時 應 考 慮 降 低 其 免 疫 抑 制 治 療 曾 有 併 用 其 他 免 疫 抑 制 劑 治 療 的 病 患 發 生 單 純 紅 血 球 再 生 不 良 (PRCA) 的 報 告 目 前 尚 未 清 楚 mycophenolate mofetil 導 致 PRCA 的 機 轉 ; 而 其 他 免 疫 抑 制 劑 及 其 在 免 疫 抑 制 療 法 的 併 用 是 否 也 會 導 致 PRCA, 目 前 也 未 明 在 某 些 案 例 中 發 現,PRCA 可 隨 著 劑 量 的 降 低 或 治 療 的 停 止 而 逆 轉 ; 可 是 在 移 植 病 患 中, 降 低 免 疫 抑 制 作 用 可 能 會 對 移 植 物 產 生 危 險 注 意 事 項 : 靜 脈 注 射 溶 液 不 可 以 靜 脈 快 速 注 射 或 靜 脈 推 注 方 式 給 予 在 治 療 期 間, 應 告 知 病 人 若 接 種 疫 苗 其 效 果 可 能 較 差 且 應 避 免 使 用 經 毒 力 減 弱 的 活 體 疫 苗 ( 見 2.4.2 與 其 他 藥 品 之 交 互 作 用 及 其 他 形 式 之 交 互 作 用 ) 接 種 流 行 性 感 冒 疫 苗 可 能 是 有 利 益 的, 醫 師 應 參 照 該 國 的 規 範 來 給 予 此 疫 苗 因 為 與 消 化 系 統 不 良 事 件, 包 括 少 見 的 消 化 道 潰 瘍 出 血 及 穿 孔 的 發 生 率 增 加 有 關, 因 此 活 動 性 消 化 系 統 疾 病 病 人 使 用 應 審 慎 因 為 是 inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) 的 抑 制 劑, 理 論 上 其 應 避 免 用 於 有 罕 見 遺 傳 性 hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase (HGPRT) 缺 陷 例 如 Lesch-Nyhan 和 Kelley-Seegmiller 症 候 群 的 病 人 建 議 不 應 與 azathioprine 併 用, 因 為 兩 者 均 有 造 成 骨 髓 抑 制 的 可 能 性 且 尚 未 有 同 時 使 用 的 研 究 由 於 cholestyramine 會 明 顯 減 少 MPA 的 AUC, 併 用 會 干 擾 腸 肝 再 循 環 的 藥 物 時, 可 能 減 低 的 療 效, 須 特 別 小 心 ( 見 2.4.2 與 其 他 藥 品 之 交 互 作 用 及 其 他 形 式 之 交 互 作 用 ) 嚴 重 慢 性 腎 受 損 且 接 受 腎 臟 移 植 的 病 人 應 避 免 服 用 每 天 二 次, 一 次 大 於 1 克 的 劑 量 ( 見 3.2 藥 物 動 力 學 特 性 及 2.2.1 特 殊 劑 量 指 示 ) 在 移 植 手 術 後 移 植 腎 臟 功 能 有 延 遲 現 象 的 病 人 建 議 不 需 調 整 劑 量, 但 應 小 心 觀 察 這 類 病 人 ( 見 3.2 藥 物 動 力 學 特 性 及 2.2.1 特 殊 劑 量 指 示 ) 目 前 沒 有 嚴 重 腎 受 損 病 人 接 受 心 臟 或 肝 臟 移 植 的 資 料 4

老 年 病 人 可 能 較 年 輕 病 人 有 不 良 事 件 增 加 的 危 險 性 ( 見 2.6 不 良 反 應 ) 實 驗 室 檢 驗 監 測 服 用 的 病 人 應 檢 查 全 血 球 計 數, 在 治 療 的 第 一 個 月 每 週 一 次, 第 二 三 個 月 每 月 二 次, 在 第 一 年 內 往 後 每 月 一 次 進 一 步 來 說, 服 用 的 病 人 應 監 測 是 否 有 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 的 發 生 可 能 與 併 用 藥 物 病 毒 感 染 或 與 這 些 導 因 中 的 某 些 組 合 有 關 ( 見 2.2.1 特 殊 劑 量 指 示 ) 若 發 生 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 ( 絕 對 嗜 中 性 白 血 球 數 低 於 1.3 x10 3 / 微 升 ), 應 中 斷 使 用 或 減 低 劑 量 並 小 心 觀 察 病 人 ( 見 2.2.1 特 殊 劑 量 指 示 ) 2.4.2 與 其 他 藥 品 之 交 互 作 用 及 其 他 形 式 之 交 互 作 用 Acyclovir: 當 mycophenolate mofetil 併 用 acyclovir 比 單 一 使 用 時,MPAG(MPA 的 phenolic glucuronide) 及 acyclovir 血 漿 濃 度 較 高 因 為 在 腎 受 損 時 MPAG 的 血 漿 濃 度 會 增 加,acyclovir 也 一 樣,mycophenolate 及 acyclovir 或 其 前 驅 藥 物, 如 : valacyclovir, 可 能 會 競 爭 由 腎 小 管 排 泄 的 現 象, 因 此 進 一 步 增 加 這 兩 種 藥 物 的 濃 度 含 氧 化 鎂 及 氧 化 鋁 的 制 酸 劑 : 當 併 用 制 酸 劑 時,mycophenolate mofetil 的 吸 收 會 減 少 Cholestyramine: 在 給 予 正 常 健 康 受 試 者 單 次 劑 量 的 mycophenolate mofetil 1.5 克 治 療 之 前, 給 予 cholestyramine 4 天, 一 天 三 次, 一 次 4 克 的 劑 量 時,MPA 的 AUC 會 減 少 40% 當 併 用 時 或 給 予 其 他 會 干 擾 腸 肝 再 循 環 的 藥 物 時 應 小 心 ( 見 2.4 警 告 及 注 意 事 項 ) Cyclosporin A:Cyclosporin A(CsA) 的 藥 動 學 不 會 受 到 mycophenolate mofetil 的 影 響 不 過, 在 接 受 腎 臟 移 植 手 術 的 患 者 中, 和 合 併 使 用 sirolimus 與 類 似 劑 量 之 的 患 者 相 比 較,Cellcept 和 CsA 併 用 會 導 致 MPA 曝 藥 量 降 低 30-50% Ganciclovir : 根 據 單 次 劑 量 給 予 建 議 口 服 mycophenolate mofetil 及 靜 脈 注 射 ganciclovir 劑 量 的 研 究 結 果 及 已 知 MMF( 見 3.2 藥 物 動 力 學 及 2.4 警 告 及 注 意 事 項 ) 和 ganciclovir 的 藥 動 學 在 腎 受 損 下 所 受 的 影 響, 可 預 期 到 併 用 這 些 作 用 劑 ( 有 競 爭 由 腎 小 管 排 泄 的 現 象 ) 將 會 導 致 MPAG 及 ganciclovir 的 濃 度 增 加 預 期 MPA 的 藥 動 學 特 性 不 會 有 相 當 大 的 改 變, 所 以 不 需 要 調 整 MMF 的 劑 量 腎 受 損 的 病 人 併 用 MMF 及 ganciclovir 或 其 前 驅 藥 物, 如 :valganciclovir 時, 應 該 小 心 地 監 測 病 人 的 狀 況 口 服 避 孕 藥 : 併 用 並 不 影 響 口 服 避 孕 藥 的 藥 動 學 在 18 位 有 牛 皮 癬 的 女 性 進 行 (1 克 每 天 二 次 ) 併 用 口 服 避 孕 藥 含 ethinylestradiol (0.02-0.04 毫 克 ) 和 levonorgestrel (0.05-0.20 毫 克 ) desogestrel (0.15 毫 克 ) 或 gestodene (0.05-0.10 毫 克 ) 的 研 究, 研 究 期 間 為 期 3 個 月 經 週 期, 其 結 果 顯 示 對 血 清 黃 體 激 素 LH 和 FSH 沒 有 臨 床 上 有 意 義 的 影 響, 因 此 指 出 對 口 服 避 孕 藥 的 抑 制 排 卵 作 用 沒 有 影 響 ( 見 2.5.1 懷 孕 ) 5

Rifampicin: 曾 在 一 位 合 併 使 用 rifampicin 的 心 肺 移 植 患 者 身 上 發 現, 依 劑 量 進 行 校 正 之 後,MPA 曝 藥 量 (AUC 0-12 ) 降 低 了 70% 因 此, 同 時 使 用 這 兩 種 藥 物 時, 建 議 應 監 視 MPA 曝 藥 量, 並 依 監 視 結 果 調 整 的 劑 量, 藉 以 維 持 其 臨 床 療 效 Tacrolimus: 在 接 受 肝 臟 移 植 的 患 者 中, 將 tacrolimus 和 合 併 投 予 並 不 會 對 MPA 的 AUC 或 C max 造 成 任 何 影 響 在 新 近 一 項 針 對 接 受 腎 臟 移 植 之 患 者 所 進 行 的 研 究 中 也 有 類 似 的 發 現 在 腎 臟 移 植 病 人 中, 顯 示 似 乎 不 會 改 變 tacrolimus 濃 度 然 而, 在 穩 定 的 肝 臟 移 植 病 人 中, 當 給 予 服 用 tacrolimus 的 病 人 多 次 (1.5 克 每 天 二 次 ) 時, 發 現 tacrolimus 的 AUC 約 增 加 20% Trimethoprim/sulphamethoxazole norfloxacin 和 metronidazole: 將 和 任 何 個 別 抗 生 素 同 時 投 予 並 不 會 對 MPA 的 全 身 曝 藥 量 造 成 任 何 影 響 但 在 單 劑 合 併 使 用 norfloxacin 與 metronidazole 後, 則 會 使 MPA 的 AUC 0-48 降 低 30% Ciprofloxacin 及 amoxicillin 加 上 clavulanic acid: 曾 有 腎 移 植 病 患 一 開 始 使 用 口 服 ciprofloxacin 或 amoxicillin 加 上 clavulanic acid 幾 天 後,MPA 給 藥 前 濃 度 ( 波 谷 ) 降 低 54% 的 報 告 ; 此 作 用 有 隨 著 抗 生 素 持 續 使 用 而 減 低 的 傾 向, 並 在 停 用 抗 生 素 後 停 止 給 藥 前 濃 度 的 改 變 可 能 無 法 確 切 地 表 示 MPA 整 體 曝 藥 量 的 改 變, 因 此, 此 項 發 現 的 臨 床 意 義 尚 未 清 楚 其 他 交 互 作 用 : 在 猴 子 併 用 mycophenolate mofetil 及 probenecid 時, 血 漿 MPAG 的 AUC 值 增 加 三 倍, 因 此 其 他 已 知 由 腎 小 管 分 泌 的 藥 物 可 能 與 MPAG 競 爭, 而 使 MPAG 或 其 他 由 腎 小 管 分 泌 的 藥 物 的 血 漿 濃 度 升 高 在 成 人 及 小 兒 病 患 中, 將 sevelamer 與 合 併 投 予 會 使 MPA 的 C max 與 AUC 0-12 分 別 降 低 30% 與 25 % 此 數 據 顯 示, 在 服 用 之 後, 最 好 間 隔 2 小 時 再 使 用 sevelamer 及 其 它 的 無 鈣 磷 酸 鹽 結 合 物, 以 減 低 對 MPA 吸 收 的 影 響 活 體 疫 苗 : 免 疫 反 應 受 損 的 病 人 不 應 給 予 活 體 疫 苗 對 其 他 疫 苗 的 抗 體 反 應 可 能 減 弱 ( 見 2.4 警 告 及 注 意 事 項 ) 2.5 特 殊 族 群 之 使 用 2.5.1 懷 孕 懷 孕 分 級 D 當 懷 孕 的 大 鼠 及 兔 在 胎 兒 器 官 發 展 時 用 藥 會 發 生 與 胎 兒 發 展 有 關 ( 包 括 畸 形 ) 的 不 良 影 響, 在 發 生 這 些 影 響 時 的 劑 量 相 較 於 對 母 親 具 毒 性 的 劑 量 低, 且 發 生 這 些 影 響 時 的 劑 量 低 於 建 議 用 於 腎 臟 心 臟 或 肝 臟 移 植 的 臨 床 劑 量 在 孕 婦 沒 有 適 當 且 控 制 良 好 的 研 究 然 而, 因 已 在 動 物 顯 示 出 有 致 畸 胎 作 用, 當 給 予 孕 婦 時 其 可 6

能 造 成 胎 兒 傷 害 因 此 除 非 潛 在 效 益 超 過 對 胎 兒 潛 在 的 危 險 性, 否 則 應 避 免 用 於 孕 婦 有 懷 孕 可 能 的 婦 女 在 開 始 治 療 前 的 1 星 期 內 其 血 清 或 尿 液 懷 孕 檢 驗 結 果 應 為 陰 性, 其 檢 驗 的 敏 感 度 至 少 50 毫 國 際 單 位 / 毫 升 建 議 醫 師 不 應 開 始 之 治 療, 除 非 有 懷 孕 檢 驗 結 果 為 陰 性 的 報 告 開 始 治 療 前, 治 療 中 以 及 停 止 治 療 後 6 週 內 應 採 用 有 效 的 避 孕 方 式, 即 使 有 不 孕 史 也 應 採 用 有 效 的 避 孕 方 式, 除 非 是 因 為 子 宮 切 除 應 同 時 使 用 2 個 可 靠 的 避 孕 方 式, 除 非 選 擇 禁 慾 的 方 式 ( 見 2.4.2 與 其 他 藥 品 之 交 互 作 用 及 其 他 形 式 之 交 互 作 用 ) 如 在 治 療 期 間 發 現 懷 孕, 醫 師 和 病 人 應 討 論 是 否 繼 續 懷 孕 婦 女 於 懷 孕 初 期 服 用, 可 能 會 導 致 流 產 有 些 患 有 自 體 免 疫 疾 病 ( 全 身 性 紅 斑 狼 瘡 /SLE 或 多 型 性 紅 斑 /erythema multiforme) 之 婦 女 可 能 於 懷 孕 前 開 始 服 用, 而 且 持 續 到 懷 孕 的 前 3 個 月 或 者 到 被 檢 驗 出 懷 孕 為 止, 也 一 樣 有 增 加 胎 兒 發 生 先 天 性 畸 形 的 風 險 2.5.2 授 乳 母 親 在 大 鼠 的 研 究 顯 示 mycophenolate mofetil 會 排 出 至 乳 汁 中, 關 於 此 藥 是 否 排 出 至 人 類 乳 汁 中 仍 未 知, 由 於 很 多 藥 物 會 排 出 至 乳 汁 中, 再 加 上 mycophenolate mofetil 可 能 對 接 受 哺 乳 的 幼 兒 造 成 嚴 重 不 良 反 應, 所 以 應 決 定 是 否 停 止 授 乳 或 停 藥, 但 要 包 括 考 量 該 藥 品 對 該 母 親 的 重 要 性 2.5.3 老 年 人 之 使 用 接 受 腎 臟 移 植 的 老 年 病 人 其 建 議 口 服 劑 量 為 每 天 二 次, 每 次 1 克, 接 受 心 臟 或 肝 臟 移 植 的 老 年 病 人 其 建 議 口 服 劑 量 為 每 天 二 次, 每 次 1.5 克 ( 見 2.4 警 告 及 注 意 事 項 ) 2.5.4 腎 功 能 受 損 嚴 重 腎 受 損 病 人 嚴 重 的 慢 性 腎 功 能 受 損 病 人 ( 腎 小 球 過 濾 速 率 低 於 25 毫 升 / 分 /1.73 平 方 公 尺 ) 接 受 腎 臟 移 植, 除 了 剛 完 成 移 植 手 術 的 期 間 或 在 治 療 急 性 或 頑 固 的 排 斥 現 象 後 以 外, 應 避 免 給 予 每 天 二 次, 每 次 高 於 1 克 的 劑 量 ( 見 2.4 警 告 及 注 意 事 項 ) 沒 有 嚴 重 慢 性 腎 受 損 病 人 接 受 心 臟 或 肝 臟 移 植 的 資 料 移 植 手 術 後 移 植 腎 臟 功 能 有 延 遲 現 象 的 病 人 在 移 植 手 術 後 移 植 腎 臟 功 能 有 延 遲 現 象 的 病 人 不 需 調 整 劑 量 ( 見 3.2 藥 物 動 力 學 ) 2.5.5 肝 功 能 受 損 患 有 嚴 重 肝 實 質 疾 病 的 腎 臟 移 植 病 人 不 需 調 整 劑 量 ( 見 3.2 藥 物 動 力 學 ) 沒 有 嚴 重 肝 實 質 疾 病 的 病 人 接 受 心 臟 移 植 的 資 料 7

2.6 不 良 反 應 由 於 潛 在 疾 病 的 存 在 以 及 併 用 許 多 其 他 藥 品, 使 用 免 疫 抑 制 劑 的 副 作 用 通 常 難 以 確 立 2.6.1 臨 床 試 驗 預 防 腎 臟 心 臟 和 肝 臟 移 植 後 器 官 排 斥 的 併 用 cyclosporin 及 皮 質 類 固 醇 時 主 要 的 不 良 反 應 包 括 腹 瀉 白 血 球 減 少 症 敗 血 症 及 嘔 吐, 並 有 證 據 顯 示 某 些 類 型 的 感 染 如 伺 機 性 感 染, 發 生 率 較 高 ( 見 2.4 警 告 及 注 意 事 項 ) 靜 脈 注 射 劑 相 關 的 不 良 事 件 資 料 已 顯 示 與 口 服 劑 型 相 似 用 於 治 療 頑 固 的 腎 臟 移 植 排 斥 的 安 全 性 與 在 三 個 控 制 研 究 中 觀 察 到 以 每 天 3 克 的 劑 量 預 防 腎 臟 排 斥 的 安 全 性 相 似 腹 瀉 及 白 血 球 減 少 症, 及 次 要 的 貧 血 噁 心 腹 部 疼 痛 敗 血 症 噁 心 及 嘔 吐 和 消 化 不 良 是 服 用 的 病 人 比 使 用 靜 脈 注 射 類 固 醇 常 出 現 的 主 要 副 作 用 惡 性 腫 瘤 和 接 受 數 種 藥 物 併 用 的 免 疫 抑 制 療 法 的 病 患 一 樣, 以 作 為 免 疫 抑 制 療 法 一 部 份 的 病 人 發 生 淋 巴 瘤 或 其 他 惡 性 腫 瘤 - 尤 其 是 皮 膚 方 面 - 的 危 險 性 增 高 ( 見 2.4 警 告 及 注 意 事 項 ) 在 腎 臟 心 臟 和 肝 臟 移 植 的 控 制 性 臨 床 試 驗 中, 病 人 接 受 ( 每 天 2 克 或 3 克 ) 併 用 其 他 免 疫 抑 制 劑, 在 移 植 手 術 後 追 蹤 至 少 一 年, 發 現 0.4% 至 1% 的 病 人 有 淋 巴 增 生 疾 病 或 淋 巴 瘤 1.6% 至 3.2% 的 病 人 發 現 有 非 黑 色 素 瘤 皮 膚 癌 ;0.7% 至 2.1% 的 病 人 發 現 有 其 他 種 類 的 惡 性 腫 瘤 在 腎 臟 和 心 臟 移 植 病 人 追 蹤 三 年 的 安 全 性 資 料 顯 示 惡 性 腫 瘤 的 發 生 率 與 一 年 的 資 料 相 比 沒 有 任 何 非 預 期 的 改 變 追 蹤 肝 臟 移 植 病 人 至 少 一 年, 但 少 於 三 年 在 治 療 頑 固 的 腎 臟 排 斥 的 控 制 性 臨 床 試 驗 中, 平 均 追 蹤 42 個 月, 發 現 淋 巴 瘤 的 發 生 率 為 3.9% 伺 機 性 感 染 所 有 接 受 移 植 病 人 發 生 伺 機 感 染 的 危 險 性 升 高, 且 隨 使 用 的 全 部 免 疫 抑 制 劑 量 升 高 ( 見 2.4 警 告 及 注 意 事 項 ) 在 腎 臟 ( 服 用 2 克 的 數 據 ) 心 臟 和 肝 臟 移 植 的 控 制 性 臨 床 試 驗 中, 病 人 接 受 ( 每 天 2 克 或 3 克 ) 和 其 他 免 疫 抑 制 劑, 在 移 植 手 術 後 追 蹤 至 少 一 年, 發 現 常 見 的 伺 機 性 感 染 有 皮 膚 黏 膜 念 珠 菌 CMV 病 毒 血 症 / 症 候 群 和 單 純 皰 疹 13.5% 的 病 人 發 生 CMV 病 毒 血 症 / 症 候 群 老 年 患 者 ( 65 歲 ) 老 年 患 者, 特 別 是 以 作 為 免 疫 抑 制 療 法 的 一 部 份 者, 可 能 發 生 某 些 感 染 ( 包 括 CMV 組 織 侵 害 疾 病 ) 及 可 能 腸 胃 出 血 及 肺 水 腫 的 危 險 性 較 年 輕 人 高 ( 見 2.4 警 告 及 注 意 事 項 ) 口 服 後 的 安 全 性 8

在 預 防 腎 臟 移 植 排 斥 的 控 制 試 驗 ( 三 個 試 驗, 服 用 2 克 及 3 克 的 數 據 ), 一 個 心 臟 移 植 控 制 的 試 驗, 和 一 個 肝 臟 移 植 控 制 的 試 驗 中, 將 10% 和 3-<10% 以 治 療 的 病 人 所 報 告 的 副 作 用 列 於 下 表 靜 脈 注 射 的 安 全 性 資 料 投 予 靜 脈 注 射 劑 之 後 的 不 良 事 件 概 況 已 證 實 和 口 服 投 予 之 後 所 見 大 致 相 同 可 歸 因 於 週 邊 靜 脈 輸 注 的 不 良 事 件 為 靜 脈 炎 與 血 栓 症, 兩 者 在 使 用 靜 脈 注 射 劑 治 療 之 患 者 中 的 發 生 率 為 4% 以 併 用 cyclosporine 和 類 固 醇 治 療 成 年 病 人 的 臨 床 試 驗 中, 通 報 率 10% 和 3-<10% 的 副 作 用 身 體 系 統 腎 臟 移 植 病 人 所 報 告 的 副 作 用 (n = 991)* 全 身 性 10% 無 力 發 燒 頭 痛 感 染 疼 痛 ( 包 括 腹 背 及 胸 ), 水 腫 敗 血 症 血 液 及 淋 巴 3 <10% 囊 腫 ( 包 括 淋 巴 囊 腫 及 水 囊 腫 ) 腹 部 腫 大 臉 部 水 腫 流 行 性 感 冒 症 狀 出 血 疝 氣 身 體 不 適 骨 盆 疼 痛 10% 貧 血 ( 包 括 低 著 色 貧 血 ) 白 血 球 過 多 症 白 血 球 減 少 症 血 小 板 減 少 症 3 <10% 瘀 血 紅 血 球 增 多 症 心 臟 移 植 病 人 所 報 告 的 副 作 用 (n = 289)** 無 力 發 燒 冷 顫 頭 痛 感 染 疼 痛 ( 包 括 腹 背 及 胸 ) 水 腫 敗 血 症 蜂 窩 組 織 炎 囊 腫 ( 包 括 淋 巴 囊 腫 及 水 囊 腫 ) 腹 部 腫 大 臉 部 水 腫 流 行 性 感 冒 症 狀 出 血 疝 氣 身 體 不 適 頸 痛 臉 色 蒼 白 骨 盆 疼 痛 貧 血 ( 包 括 低 著 色 貧 血 ) 瘀 血 白 血 球 過 多 症 白 血 球 減 少 症 血 小 板 減 少 症 瘀 點 凝 血 酶 原 時 間 增 加, 凝 血 激 素 時 間 增 加 肝 臟 移 植 病 人 所 報 告 的 副 作 用 (n = 277)*** 腹 水 無 力 冷 顫 腹 部 腫 大 發 燒 頭 痛 疝 氣 感 染 疼 痛 ( 包 括 腹 背 及 胸 ) 水 腫 腹 膜 炎 敗 血 症 膿 腫 蜂 窩 組 織 炎 囊 腫 ( 包 括 淋 巴 囊 腫 及 水 囊 腫 ) 流 行 性 感 冒 症 狀 出 血 身 體 不 適 頸 痛 貧 血 ( 包 括 低 著 色 貧 血 ) 白 血 球 過 多 症 白 血 球 減 少 症 血 小 板 減 少 症 瘀 血 全 部 血 球 減 少 症 凝 血 酶 原 時 間 增 加 9

泌 尿 生 殖 道 10% 血 尿 腎 小 管 壞 死 泌 尿 道 感 染 3 <10% 蛋 白 尿 排 尿 困 難 腎 盂 積 水 陽 痿 腎 盂 腎 炎 頻 尿 腎 功 能 不 正 常 ( 腎 功 能 降 低 血 清 肌 酸 酐 增 加 ) 寡 尿 泌 尿 道 感 染 排 尿 困 難 血 尿 陽 痿 夜 尿 腎 衰 竭 頻 尿 尿 失 禁 尿 液 滯 留 心 血 管 10% 高 血 壓 心 律 不 整 心 跳 過 慢 心 臟 衰 竭 高 血 壓 低 血 壓 心 包 滲 液 3 <10% 心 絞 痛 心 房 纖 維 性 顫 動 低 血 壓 姿 勢 性 低 血 壓 心 跳 過 快 血 栓 血 管 擴 張 代 謝 / 營 養 10% 高 膽 固 醇 血 症 高 血 糖 高 血 鉀 低 血 鉀 低 磷 酸 血 症 心 絞 痛 心 律 不 整 ( 包 括 心 室 上 及 心 室 期 外 收 縮 心 房 撲 動 心 室 上 及 心 室 搏 動 過 速 ) 心 房 纖 維 性 顫 動 心 臟 停 止 充 血 性 心 衰 竭 姿 勢 性 低 血 壓 肺 動 脈 高 壓, 昏 厥 血 管 痙 攣 靜 脈 壓 增 高 酸 中 毒 ( 代 謝 性 或 呼 吸 性 ) 膽 紅 素 血 症 BUN 升 高 肌 酸 酐 升 高 酵 素 濃 度 升 高 ( 乳 糖 去 氫 酶 SGOT 及 SGPT) 高 膽 固 醇 血 症 高 血 糖 高 血 鉀 高 血 脂 高 尿 酸 血 症 多 血 症 低 血 鉀 低 血 鎂 腎 功 能 不 正 常 ( 腎 功 能 降 低 血 清 肌 酸 酐 增 加 ) 寡 尿 泌 尿 道 感 染 急 性 腎 衰 竭 排 尿 困 難 血 尿 腎 衰 竭 陰 囊 水 腫 頻 尿 尿 失 禁 高 血 壓 低 血 壓 心 跳 過 快 動 脈 血 栓 心 房 纖 維 性 震 顫 心 律 不 整 心 跳 過 慢 血 管 擴 張 昏 厥 膽 紅 素 血 症 BUN 升 高 肌 酸 酐 升 高 不 正 常 癒 合 高 血 糖 高 血 鉀 低 血 鈣 低 血 鉀 低 血 糖 低 血 鎂 低 磷 酸 血 症 低 蛋 白 血 症 10

3 <10% 酸 中 毒 ( 代 謝 性 或 呼 吸 性 ) 鹼 磷 酸 酶 增 加 脫 水 酵 素 濃 度 升 高 ( 伽 馬 麩 氨 基 轉 胜 肽 酶 乳 糖 去 氫 酶 SGOT 及 SGPT) 肌 酸 酐 升 高 高 血 鈣 高 血 脂 多 血 症 低 血 鈣 低 血 糖 低 蛋 白 血 症 高 尿 酸 血 症 體 重 增 加 胃 腸 10% 便 秘 腹 瀉 消 化 不 良 噁 心 及 嘔 吐 口 腔 念 珠 菌 感 染 3 <10% 肝 功 能 試 驗 值 增 高 ( 包 括 AST ALT) 厭 食 脹 氣 腸 胃 炎 腸 胃 出 血 胃 腸 念 珠 球 菌 病 齒 齦 炎 齒 齦 增 生 肝 炎 腸 阻 塞 食 道 炎 口 腔 炎 呼 吸 10% 咳 嗽 增 加 呼 吸 困 難 咽 炎 肺 炎 支 氣 管 炎 低 血 鈉 體 重 增 加 不 正 常 癒 合 鹼 磷 酸 酶 增 加 鹼 毒 症 脫 水 痛 風 低 血 鈣 低 血 氯 低 血 糖 低 蛋 白 血 症 低 磷 酸 血 症 血 容 積 減 少 缺 氧 呼 吸 酸 中 毒 口 渴 體 重 減 輕 便 秘 腹 瀉 消 化 不 良 脹 氣 噁 心 及 嘔 吐 口 腔 念 珠 菌 感 染 肝 功 能 試 驗 值 增 高 ( 包 括 AST ALT) 厭 食 吞 嚥 困 難 腸 胃 炎 齒 齦 炎 齒 齦 增 生 黃 疸 黑 糞 食 道 炎 口 腔 炎 氣 喘 咳 嗽 增 加 呼 吸 困 難 咽 炎 胸 膜 滲 液 肺 炎 鼻 酸 中 毒 ( 代 謝 性 或 呼 吸 性 ) 鹼 磷 酸 酶 增 加 脫 水 酵 素 濃 度 升 高 (SGOT 及 SGPT) 高 膽 固 醇 血 症 高 血 脂 高 磷 酸 血 症 多 血 症 低 血 鈉 組 織 缺 氧 血 容 積 減 少 體 重 增 加 體 重 減 輕 肝 功 能 試 驗 值 增 高 ( 包 括 AST ALT) 厭 食 細 膽 管 炎 膽 汁 滯 鬱 性 黃 胆 便 秘 腹 瀉 消 化 不 良 脹 氣 肝 炎 噁 心 及 嘔 吐 口 腔 念 珠 菌 感 染 吞 嚥 困 難 胃 炎 腸 胃 出 血 腸 阻 塞 黃 疸 黑 便 口 腔 潰 爛 食 道 炎 直 腸 異 常 胃 部 潰 瘍 肺 膨 脹 不 全 咳 嗽 增 加 呼 吸 困 難 咽 炎 胸 膜 滲 液 肺 炎 竇 11

皮 膚 及 附 屬 物 3 <10% 氣 喘 胸 膜 滲 液 肺 水 腫 鼻 炎 竇 炎 10% 青 春 痘 單 純 性 泡 疹 3 <10% 掉 髮 皮 膚 的 良 性 贅 瘤 黴 菌 性 皮 膚 炎 帶 狀 泡 疹 多 毛 症 搔 癢 皮 膚 癌 皮 膚 肥 大 ( 包 括 光 化 性 角 化 病 ) 出 汗 皮 膚 潰 爛 出 疹 神 經 10% 暈 眩 失 眠 震 顫 炎 竇 炎 呼 吸 暫 停 肺 膨 脹 不 全 支 氣 管 炎 流 鼻 血 咳 血 打 嗝 贅 瘤 氣 胸 肺 水 腫 痰 增 多 聲 音 改 變 青 春 痘 單 純 性 泡 疹 帶 狀 泡 疹 出 疹 皮 膚 的 良 性 贅 瘤 黴 菌 性 皮 膚 炎 出 血 搔 癢 皮 膚 癌 皮 膚 肥 大 皮 膚 潰 爛 出 汗 情 緒 激 動 焦 慮 困 惑 憂 鬱 暈 眩 張 力 過 高 失 眠 感 覺 異 常 嗜 睡 震 顫 炎 氣 喘 支 氣 管 炎 流 鼻 血 換 氣 過 度 氣 胸 肺 水 腫 呼 吸 道 念 珠 球 菌 病 感 染 鼻 炎 搔 癢 出 疹 出 汗 青 春 痘 黴 菌 性 皮 膚 炎 出 血 單 純 性 泡 疹 帶 狀 泡 疹 多 毛 症 皮 膚 的 良 性 贅 瘤 皮 膚 潰 爛 囊 狀 水 泡 疹 焦 慮 困 惑 憂 鬱 暈 眩 失 眠 感 覺 異 常 震 顫 3 <10% 焦 慮 憂 鬱 張 力 過 高 感 覺 異 常 嗜 睡 痙 攣 情 緒 不 安 定 幻 覺 神 經 病 變 思 考 異 常 眩 暈 肌 肉 骨 骼 10% - 腿 痙 攣 肌 肉 痛 肌 肉 無 力 3 <10% 關 節 痛 腿 痙 攣 肌 肉 痛 肌 關 節 痛 情 緒 激 動 痙 攣 精 神 錯 亂 口 乾 張 力 過 高 感 覺 遲 鈍 神 經 病 變 精 神 病 嗜 睡 思 考 異 常 - 關 節 痛 腿 痙 攣 肌 肉 痛 肌 12

肉 無 力 特 殊 感 覺 10% - 弱 視 - 3 <10% 弱 視 白 內 障 結 膜 炎 視 力 異 常 結 膜 炎 耳 聾 耳 痛 眼 睛 出 血 耳 鳴 內 分 泌 10% - - - 3 <10% 糖 尿 病 副 甲 狀 腺 疾 病 (PTH 值 上 升 ) *( 全 部 n=1483) **( 全 部 n=578) ***( 全 部 n=564) 糖 尿 病 庫 欣 氏 症 候 群 甲 狀 腺 機 能 低 下 肉 無 力 骨 質 疏 鬆 視 力 異 常 弱 視 結 膜 炎 耳 聾 糖 尿 病 在 三 個 預 防 腎 臟 移 植 排 斥 的 控 制 試 驗 中, 顯 示 病 人 每 天 接 受 2 克 的 整 體 安 全 性 比 接 受 3 克 的 較 好 2.6.2 上 市 後 胃 腸 道 方 面 : 結 腸 炎 ( 有 時 由 巨 細 胞 病 毒 導 致 ), 胰 臟 炎 有 腸 絨 毛 萎 縮 的 個 案 免 疫 抑 制 方 面 的 不 適 症 : 危 及 生 命 的 嚴 重 感 染, 例 如 腦 膜 炎 及 感 染 性 心 內 膜 炎 偶 爾 報 告, 及 某 些 類 型 的 感 染 證 實 有 較 高 的 發 生 率, 例 如 肺 結 核, 及 非 典 型 的 分 枝 桿 菌 感 染 曾 有 報 告 指 出 使 用 治 療 的 病 患 發 生 進 行 性 多 發 性 腦 白 質 病 變 (PML) 的 病 例, 有 時 候 是 致 死 性 的 這 些 病 例 大 多 數 具 有 PML 的 危 險 因 子, 包 括 接 受 免 疫 抑 制 療 法 及 免 疫 功 能 受 損 曾 觀 察 到 使 用 治 療 的 病 患 發 生 BK 病 毒 引 發 的 腎 病 變 此 項 感 染 可 能 會 導 致 嚴 重 的 結 果, 有 時 會 導 致 腎 移 植 失 敗 曾 有 併 用 和 其 他 免 疫 抑 制 劑 治 療 的 病 患 發 生 單 純 紅 血 球 再 生 不 良 (PRCA) 的 報 告 先 天 性 疾 病 : 在 曾 經 於 懷 孕 期 間 合 併 使 用 MMF 與 其 它 免 疫 抑 制 劑 之 患 者 的 子 女 中, 曾 有 出 現 先 天 性 畸 形 ( 包 括 小 耳 症 顎 裂 及 兔 唇 ) 的 報 告 上 市 後 發 生 的 其 他 不 良 反 應 相 似 於 在 腎 臟 心 臟 和 肝 臟 移 植 的 試 驗 中 所 觀 察 到 的 2.7 過 量 在 臨 床 試 驗 及 上 市 後 的 使 用 期 間 都 曾 接 獲 mycophenolate mofetil 使 用 過 量 的 報 告 這 些 病 例 大 部 份 都 未 通 報 出 現 任 何 不 良 事 件 在 通 報 出 現 不 良 事 件 的 藥 物 過 量 病 例 中, 所 出 現 的 事 件 都 落 在 此 藥 物 的 已 知 安 全 性 概 況 的 範 圍 之 內 13

可 以 預 期 mycophenolate mofetil 過 量 可 能 會 導 致 免 疫 系 統 過 度 受 到 抑 制, 並 會 升 高 患 者 對 感 染 的 易 感 性 及 骨 髓 抑 制 作 用 ( 參 見 2.4 警 告 及 注 意 事 項 ) 如 果 發 生 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症, 應 中 斷 投 予 或 降 低 其 劑 量 ( 參 見 2.4 警 告 及 注 意 事 項 ) 血 液 透 析 不 會 移 除 MPA, 然 而,MPAG 在 高 血 漿 濃 度 (>100 微 克 / 毫 升 ) 時, 少 量 的 MPAG 會 被 移 除 膽 酸 吸 收 劑 ( 例 如 cholestyramine) 能 藉 由 增 加 此 藥 的 排 出 移 除 MPA( 見 3.2 藥 物 動 力 學 ) 3. 藥 理 特 性 及 療 效 3.1 藥 效 學 特 性 3.1.1 作 用 機 轉 Mycophenolate mofetil(mmf) 是 mycophenolic acid (MPA) 的 2-morpholinoethyl ester MPA 為 具 選 擇 性 非 競 爭 性 及 可 逆 的 強 力 纖 維 核 苷 單 磷 酸 去 氫 酶 (IMPDH) 抑 制 劑, 因 此 能 抑 制 鳥 嘌 呤 核 苷 酸 合 成 的 重 新 (de novo) 路 徑 MPA 抑 制 IMPDH 之 酵 素 活 性 的 機 制 似 乎 和 MPA 的 結 構 酷 似 菸 醯 胺 腺 嘌 呤 二 核 酸 輔 因 子 (nicotinamide adenine dinucleotide cofactor) 及 一 種 觸 媒 水 分 子 有 關 這 種 作 用 可 遏 阻 IMP 氧 化 成 xanthose-5 -monophosphate, 亦 即 鳥 嘌 呤 核 苷 酸 生 物 重 新 合 成 作 用 (de novo guanosine nucleotide biosynthesis) 的 決 定 步 驟 相 較 於 其 它 細 胞,MPA 對 淋 巴 球 可 產 生 較 為 強 力 的 細 胞 抑 制 作 用, 因 為 T 淋 巴 球 與 B 淋 巴 球 的 增 生 極 為 倚 賴 新 嘌 呤 的 重 新 合 成 作 用, 而 其 它 細 胞 類 型 則 可 利 用 救 援 路 徑 (salvage pathways) 進 行 增 生 3.1.2 臨 床 / 療 效 研 究 在 臨 床 試 驗 中 曾 將 和 下 列 藥 物 合 併 投 予, 藉 以 預 防 腎 臟 心 臟 及 肝 臟 的 排 斥 反 應 : 抗 胸 腺 細 胞 球 蛋 白 OKT3 cyclosporin 及 皮 質 類 固 醇 也 曾 將 和 cyclosporin 及 皮 質 類 固 醇 合 併 使 用 於 頑 固 的 腎 臟 排 斥 反 應 的 治 療 在 使 用 治 療 之 前, 患 者 也 可 能 已 經 使 用 過 抗 淋 巴 細 胞 球 蛋 白 抗 胸 腺 細 胞 球 蛋 白 及 OKT3 在 臨 床 試 驗 中 曾 進 一 步 將 與 daclizumab 及 tacrolimus 合 併 使 用 器 官 排 斥 之 預 防 有 三 項 針 對 腎 臟 移 植 患 者 所 進 行 的 隨 機 雙 盲 多 中 心 試 驗 一 項 針 對 心 臟 移 植 患 者 所 進 行 的 隨 機 雙 盲 多 中 心 試 驗 以 及 一 項 針 對 肝 臟 移 植 患 者 所 進 行 的 隨 機 雙 盲 多 中 心 試 驗 曾 評 估 過 將 與 皮 質 類 固 醇 及 cyclosporin 合 併 使 用 於 預 防 器 官 排 斥 時 的 安 全 性 與 療 效 腎 臟 移 植 這 三 項 研 究 係 針 對 兩 種 劑 量 的 口 服 用 (1 克 一 天 兩 次 及 1.5 克 一 天 兩 次 ) 和 azathioprine ( 兩 項 研 究 ) 或 安 慰 劑 ( 一 項 研 究 ) 比 較, 並 與 cyclosporin 及 皮 質 類 固 醇 合 併 使 用, 評 估 預 防 急 性 排 斥 反 應 的 效 果 14

主 要 療 效 評 估 指 標 為 各 治 療 組 於 移 植 手 術 後 6 個 月 內 治 療 失 敗 的 病 患 比 例 ( 治 療 失 敗 的 定 義 為 在 治 療 期 間 出 現 經 切 片 檢 查 證 實 的 急 性 排 斥 反 應, 或 是 在 未 經 切 片 檢 查 證 實 是 否 發 生 排 斥 反 應 的 情 況 下 發 生 死 亡 移 植 失 敗 或 因 任 何 原 因 提 早 退 出 研 究 ) 於 下 列 三 種 療 程 中 進 行 的 研 究 :(1) 抗 胸 腺 細 胞 球 蛋 白 誘 導 治 療 /MMF 或 azathioprine/cyclosporin/ 皮 質 類 固 醇,(2) MMF 或 azathioprine/cyclosporin/ 皮 質 類 固 醇, 以 及 (3) MMF 或 安 慰 劑 /cyclosporin/ 皮 質 類 固 醇 與 皮 質 類 固 醇 及 cyclosporin 合 併 使 用 可 降 低 ( 具 統 計 意 義 的 程 度 為 <0.05) 移 植 手 術 後 最 初 6 個 月 內 的 治 療 失 敗 率 這 些 研 究 的 結 果 如 下 表 所 示 並 針 對 提 早 停 止 治 療 的 患 者 追 蹤 死 亡 或 移 植 失 敗 的 情 形, 移 植 失 敗 及 病 患 死 亡 的 累 計 發 生 率 單 獨 列 於 另 一 表 中 並 未 針 對 提 早 停 止 治 療 的 患 者 追 蹤 停 藥 後 發 生 急 性 排 斥 反 應 的 情 形 治 療 組 中 的 停 藥 患 者 ( 未 經 切 片 檢 查 證 實 是 否 發 生 排 斥 反 應 死 亡 或 移 植 失 敗 的 患 者 ) 要 比 對 照 組 中 的 停 藥 患 者 多, 其 中 以 3 克 / 天 治 療 組 中 的 停 藥 率 最 高 因 此, 急 性 排 斥 反 應 率 可 能 有 低 估 的 現 象, 尤 其 是 3 克 / 天 治 療 組 腎 臟 移 植 研 究 治 療 失 敗 之 發 生 率 ( 經 切 片 檢 查 證 實 的 排 斥 反 應 或 因 任 何 原 因 而 提 早 退 出 研 究 ) 美 國 研 究 * (N=499 位 患 者 ) 2 克 / 天 (N=167 位 患 者 ) 3 克 / 天 (N=166 位 患 者 ) Azathioprine 1 至 2 毫 克 / 公 斤 / 天 (N=166 位 患 者 ) 所 有 治 療 失 敗 病 例 31.1% 31.3% 47.6% 在 先 前 未 發 生 急 性 排 斥 反 應 的 情 況 下 提 早 退 出 研 究 ** 在 治 療 期 間 發 生 經 切 片 檢 查 證 實 的 排 斥 反 應 9.6% 12.7% 6.0% 19.8% 17.5% 38.0% * 抗 胸 腺 細 胞 球 蛋 白 誘 導 治 療 /MMF 或 azathioprine/cyclosporin/ 皮 質 類 固 醇 歐 洲 / 加 拿 大 / 澳 洲 研 究 * (N=503 位 患 者 ) 2 克 / 天 (N=173 位 患 者 ) 3 克 / 天 (N=164 位 患 者 ) Azathioprine 100 至 150 毫 克 / 天 (N=166 位 患 者 ) 所 有 治 療 失 敗 病 例 38.2% 34.8% 50.0% 在 先 前 未 發 生 急 性 排 斥 反 應 的 情 況 下 提 早 退 出 研 究 ** 在 治 療 期 間 發 生 經 切 片 檢 查 證 實 的 排 斥 反 應 13.9% 15.2% 10.2% 19.7% 15.9% 35.5% * MMF 或 azathioprine/cyclosporin/ 皮 質 類 固 醇 15

歐 洲 研 究 * (N=491 位 患 者 ) 2 克 / 天 (N=165 位 患 者 ) 3 克 / 天 (N=160 位 患 者 ) 安 慰 劑 (N=166 位 患 者 ) 所 有 治 療 失 敗 病 例 30.3% 38.8% 56.0% 在 先 前 未 發 生 急 性 排 斥 反 應 的 情 況 下 提 早 退 出 研 究 ** 在 治 療 期 間 發 生 經 切 片 檢 查 證 實 的 排 斥 反 應 11.5% 22.5% 7.2% 17.0% 13.8% 46.4% * MMF 或 安 慰 劑 /cyclosporin/ 皮 質 類 固 醇 ** 不 包 括 因 死 亡 及 移 植 失 敗 而 提 早 退 出 研 究 的 病 例 移 植 失 敗 及 病 患 死 亡 的 12 個 月 累 計 發 生 率 如 下 表 所 示 在 移 植 失 敗 及 病 患 死 亡 方 面 並 未 呈 現 任 何 優 勢 就 數 值 而 言, 接 受 2 克 / 天 與 3 克 / 天 治 療 之 患 者 在 這 三 項 研 究 中 的 結 果 都 要 優 於 對 照 組 ; 接 受 2 克 / 天 治 療 之 患 者 在 其 中 兩 項 研 究 中 的 結 果 要 優 於 接 受 3 克 / 天 治 療 的 患 者 在 所 有 的 治 療 組 中, 提 早 停 止 治 療 的 患 者 在 移 植 後 一 年 移 植 失 敗 及 病 患 死 亡 方 面 的 結 果 都 較 差 腎 臟 移 植 研 究 第 12 個 月 時 的 移 植 失 敗 與 病 患 死 亡 合 併 累 計 發 生 率 研 究 2 克 / 天 3 克 / 天 對 照 組 (Azathioprine 或 安 慰 劑 ) 美 國 研 究 8.5% 11.5% 12.2% 歐 洲 / 加 拿 大 / 澳 洲 研 究 11.7% 11.0% 13.6% 歐 洲 研 究 8.5% 10.0% 11.5% 心 臟 移 植 曾 有 針 對 首 次 接 受 心 臟 移 植 手 術 的 患 者 進 行 之 一 項 雙 盲 隨 機 比 較 性 平 行 分 組 多 中 心 研 究 這 項 研 究 共 收 錄 了 650 位 患 者 ; 其 中 有 72 位 始 終 未 使 用 研 究 藥 物, 有 578 位 接 受 研 究 藥 物 的 治 療 患 者 分 別 使 用 1.5 克, 一 天 兩 次 (n=289) 或 azathioprine 1.5 至 3 毫 克 / 公 斤 / 天 (n=289) 治 療, 並 合 併 使 用 cyclosporin 與 皮 質 類 固 醇 進 行 維 持 性 免 疫 抑 制 治 療 兩 項 主 要 療 效 評 估 指 標 為 :(1) 在 移 植 手 術 後 的 最 初 6 個 月 內 曾 發 生 至 少 一 次 經 心 內 膜 切 片 檢 查 證 實 之 排 斥 反 應 合 併 血 液 動 力 學 表 現 惡 化 或 必 須 重 新 接 受 移 植 手 術 或 死 亡 的 病 患 比 例, 以 及 (2) 在 移 植 手 術 後 的 最 初 12 個 月 期 間 死 亡 或 接 受 移 植 手 術 的 病 患 比 例 並 針 對 提 早 停 止 治 療 的 患 者 追 蹤 發 生 異 體 移 植 排 斥 反 應 ( 為 期 長 達 6 個 月 ) 及 死 亡 ( 為 期 1 年 ) 的 情 形 16

1. 排 斥 反 應 : 如 下 表 所 示, 在 發 生 經 切 片 檢 查 證 實 之 排 斥 反 應 合 併 血 液 動 力 學 表 現 惡 化 比 例 方 面, 與 azathioprine (AZA) 之 間 並 無 任 何 差 異 6 個 月 內 發 生 排 斥 反 應 的 患 者 所 有 患 者 接 受 治 療 的 患 者 經 切 片 檢 查 證 實 之 排 斥 反 應 合 併 血 液 動 力 學 表 現 惡 化 * AZA N = 323 N = 327 AZA N = 289 N = 289 121 (38%) 120 (37%) 100 (35%) 92 (32%) * 如 果 符 合 下 列 條 件, 即 表 示 血 液 動 力 學 表 現 惡 化 : 肺 微 血 管 楔 壓 20 mm 或 升 高 25%; 心 輸 出 指 數 <2.0 l/min/m 2 或 降 低 25%; 射 出 分 率 30%; 肺 動 脈 血 氧 飽 和 度 60% 或 降 低 25%; 出 現 新 的 S 3 心 室 奔 馬 音 ; 心 肌 短 縮 分 率 20% 或 降 低 25%; 必 須 使 用 心 肌 收 縮 支 持 療 法 來 控 制 臨 床 情 況 2. 存 活 率 : 在 納 入 的 患 者 中, 隨 機 分 配 到 MMF 治 療 組 的 患 者 與 隨 機 分 配 到 AZA 治 療 組 的 患 者 之 間 在 死 亡 率 及 重 新 接 受 移 植 手 術 的 比 例 方 面 並 無 任 何 具 統 計 意 義 的 差 異 如 下 表 所 示, 在 接 受 研 究 藥 物 治 療 的 患 者 中, 一 年 內 死 亡 與 重 新 接 受 移 植 手 術 之 病 患 比 例 差 異 的 97.5% 信 賴 區 間 的 下 限 為 0.9, 這 表 示 MMF 在 這 些 患 者 中 的 表 現 要 優 於 AZA 1 年 內 死 亡 或 重 新 接 受 移 植 手 術 的 患 者 所 有 患 者 接 受 治 療 的 患 者 AZA N = 323 N = 327 AZA N = 289 N = 289 死 亡 或 重 新 接 受 移 植 手 術 49 (15.2%) 42 (12.8%) 33 (11.4%) 18 (6.2%) 加 權 治 療 差 異 2.6% 5.3% 單 尾 分 析 97.5% 信 賴 區 間 的 下 限 -2.5% +0.9% 肝 臟 移 植 曾 在 美 國 的 16 個 中 心 加 拿 大 的 2 個 中 心 歐 洲 的 4 個 中 心 及 澳 洲 的 1 個 中 心 針 對 第 一 次 接 受 肝 臟 移 植 手 術 的 患 者 進 行 一 項 雙 盲 隨 機 比 較 性 平 行 分 組 多 中 心 研 究 這 項 研 究 共 收 錄 了 565 位 患 者, 其 中 有 564 位 接 受 研 究 藥 物 的 治 療 患 者 分 別 以 靜 脈 輸 注 1 克, 一 天 兩 次 的 方 式 治 療 達 14 天 後 再 改 用 口 服 1.5 克, 一 天 兩 次 的 方 式 治 療, 或 是 以 靜 脈 輸 注 azathioprine 1-2 毫 克 / 公 斤 / 天 的 方 式 治 療 後 再 改 用 口 服 azathioprine 1-2 毫 克 / 公 斤 / 天 的 方 式 治 療, 並 合 併 使 用 cyclosporin 與 皮 質 類 固 醇 進 行 維 持 性 免 疫 抑 制 治 療 兩 項 主 要 評 估 指 標 為 :(1) 在 移 植 手 術 後 的 最 初 6 個 月 內 曾 發 生 一 次 ( 含 ) 以 上 經 切 片 檢 查 證 實 並 須 接 受 治 療 之 排 斥 反 應 或 死 亡 / 重 新 接 受 移 植 手 術 的 病 患 比 例, 以 及 (2) 在 移 植 手 術 後 的 最 初 12 個 17

月 期 間 發 生 移 植 器 官 功 能 喪 失 ( 死 亡 / 重 新 接 受 移 植 手 術 ) 的 病 患 比 例 並 針 對 提 早 停 止 治 療 之 患 者 發 生 異 體 移 植 排 斥 反 應 及 移 植 失 敗 ( 死 亡 / 重 新 接 受 移 植 手 術 ) 的 情 形 進 行 為 期 1 年 的 追 蹤 結 果 : 主 要 ( 意 圖 治 療 ) 分 析 的 結 果 顯 示, 在 急 性 排 斥 反 應 的 預 防 效 果 方 面, 與 皮 質 類 固 醇 及 cyclosporin 合 併 使 用 的 表 現 優 於 azathioprine (p=0.025), 在 存 活 率 方 面 的 表 現 則 和 azathioprine 相 當 6 個 月 內 發 生 排 斥 反 應 / 1 年 內 死 亡 或 重 新 接 受 移 植 手 術 AZA N = 287 CellCept N = 278 6 個 月 內 發 生 經 切 片 檢 查 證 實 並 須 接 受 治 療 之 排 斥 反 應 137 (47.7%) 107 (38.5%) 1 年 內 死 亡 或 重 新 接 受 移 植 手 術 42 (14.6%) 41 (14.7%) 頑 固 之 器 官 排 斥 之 治 療 有 一 項 隨 機 開 放 性 比 較 研 究 曾 針 對 150 位 出 現 頑 固 的 急 性 細 胞 性 異 體 移 植 排 斥 反 應 的 腎 臟 移 植 患 者 比 較 MMF 每 日 3 克 與 靜 脈 注 射 皮 質 類 固 醇 的 治 療 主 要 評 估 指 標 為 進 入 研 究 6 個 月 後 仍 然 存 活 且 移 植 器 官 可 發 揮 功 能 的 病 患 比 例 結 果 : 對 照 組 中 的 移 植 器 官 功 能 喪 失 發 生 率 意 外 的 低, 但 依 據 後 續 可 能 性 比 率 試 驗 所 進 行 的 主 要 分 析 顯 示, 在 MMF 治 療 組 中, 移 植 物 存 活 率 有 較 為 改 善 的 傾 向 (p=0.081) 利 用 Cochran-Mantel-Haenzel 檢 定 ( 未 依 後 續 追 蹤 結 果 進 行 校 正 ) 所 進 行 的 次 要 分 析 顯 示, 在 MMF 治 療 組 中, 進 入 研 究 後 6 個 月 內 發 生 移 植 失 敗 或 死 亡 的 病 患 比 例 降 低 了 45% (p=0.062) 6 個 月 內 發 生 移 植 失 敗 或 死 亡 靜 脈 注 射 類 固 醇 N = 73 N = 77 6 個 月 內 發 生 移 植 失 敗 或 死 亡 19 (26.0%) 11 (14.3%) 3.2 藥 物 動 力 學 特 性 已 在 腎 臟 心 臟 和 肝 臟 移 植 病 人 中 研 究 MMF 的 藥 動 學 一 般 而 言,MPA 的 藥 動 學 在 腎 臟 和 心 臟 移 植 病 人 中 相 似 在 移 植 後 的 早 期 階 段, 口 服 1.5 克 MMF 或 靜 脈 輸 注 1 克 MMF 的 肝 臟 移 植 病 人 與 口 服 或 靜 脈 輸 注 1 克 MMF 的 腎 臟 移 植 病 人 相 比 有 相 似 的 MPA 值 3.2.1 吸 收 口 服 和 靜 脈 給 藥 後,mycophenolate mofetil 能 快 速 且 廣 泛 被 身 體 吸 收 並 由 全 身 性 前 期 完 全 代 謝 成 為 活 性 代 謝 物 MPA 口 服 mycophenolate mofetil 的 平 均 生 體 可 用 率 18

以 MPA 的 AUC 計 之, 為 靜 脈 注 射 mycophenolate mofetil 的 94% 靜 脈 輸 注 時 可 全 身 性 測 得 mycophenolate mofetil; 然 而 口 服 給 藥 後 的 濃 度 低 於 可 測 量 的 限 度 (0.4 微 克 / 毫 升 ) 腎 臟 心 臟 和 肝 臟 移 植 病 人 在 移 植 後, 短 期 內 ( 少 於 40 天 ) MPA 的 平 均 AUC 值 及 C max 值 較 移 植 後 期 階 段 ( 移 植 後 3-6 個 月 ) 的 病 人 各 約 降 低 30% 及 40% 在 移 植 後 的 早 期 階 段 以 建 議 的 輸 注 速 率 給 予 腎 臟 移 植 病 人 1 克, 每 天 二 次, 其 MPA 的 AUC 值 與 口 服 給 予 的 病 人 所 觀 察 到 的 值 相 當 於 肝 臟 移 植 的 病 人, 靜 脈 給 予 1 克, 每 天 二 次 之 後, 換 口 服 給 予 1.5 克, 每 天 二 次, 其 所 導 致 的 MPA AUC 值 與 在 給 予 1 克, 每 天 二 次 的 腎 臟 移 植 病 人 中 所 觀 察 到 的 值 相 當 給 予 腎 臟 移 植 病 人 1.5 克 劑 量, 每 日 二 次 時, 食 物 對 mycophenolate mofetil 的 吸 收 程 度 (MPA 的 AUC) 沒 有 影 響, 然 而 食 物 存 在 時,MPA 的 C max 會 減 少 40% 3.2.2 分 佈 由 於 腸 肝 再 循 環 的 結 果, 通 常 在 給 藥 後 約 6 至 12 小 時 內 觀 察 到 血 漿 MPA 濃 度 再 度 升 高 併 用 cholestyramine (4 克, 每 日 三 次 ) 使 MPA 的 AUC 減 少 約 40%, 相 當 於 阻 斷 腸 肝 再 循 環 在 臨 床 有 意 義 的 濃 度 下, 有 97% 的 MPA 與 血 漿 白 蛋 白 結 合 3.2.3 代 謝 MPA 主 要 經 由 尿 甘 酸 轉 化 酶 代 謝 成 MPA 的 phenolic glucuronide (MPAG), 其 在 藥 理 上 不 具 活 性 在 體 內,MPAG 經 由 腸 肝 再 循 環 轉 換 成 自 由 態 的 MPA 3.2.4 排 除 口 服 放 射 線 標 記 的 mycophenolate mofetil 可 完 全 回 收 給 藥 的 劑 量, 其 中 93% 出 現 在 尿 液 中,6% 於 糞 便 中, 大 部 分 ( 約 87%) 以 MPAG 的 型 式 由 尿 液 排 除 極 微 量 藥 物 ( 小 於 給 藥 劑 量 的 1%) 以 MPA 的 型 式 由 尿 液 排 出 在 臨 床 上 所 見 到 的 濃 度, 血 液 透 析 不 會 排 除 MPA 和 MPAG, 然 而,MPAG 在 高 濃 度 (>100 微 克 / 毫 升 ) 時, 少 量 的 MPAG 會 被 排 除 膽 酸 吸 收 劑 例 如 cholestyramine 利 用 干 擾 藥 物 的 腸 肝 再 循 環, 降 低 MPA 的 AUC( 見 2.7 過 量 ) 3.2.5 生 體 相 等 性 已 評 估 各 種 口 服 劑 型 的 生 體 相 等 性 二 顆 500 毫 克 膜 衣 錠 與 四 顆 250 毫 克 膠 囊 具 生 體 相 等 性 3.2.6 特 殊 族 群 之 藥 物 動 力 學 嚴 重 腎 受 損 病 人 在 單 一 劑 量 研 究 中 ( 每 組 6 人 ), 嚴 重 的 慢 性 腎 受 損 病 人 ( 腎 小 球 過 濾 率 低 於 25 毫 升 / 分 /1.73 平 方 公 尺 ) 在 口 服 用 藥 後 的 血 漿 MPA 的 平 均 AUC 較 正 常 健 康 受 試 者 或 較 輕 19

度 腎 受 損 的 受 試 者 高 出 28-75%; 然 而, 嚴 重 腎 受 損 病 人 平 均 在 單 一 劑 量 下 之 MPAG 的 AUC 為 較 輕 度 腎 受 損 及 正 常 健 康 受 試 者 的 高 出 3 到 6 倍, 與 已 知 之 MPAG 的 腎 排 除 狀 況 一 致 尚 未 有 針 對 嚴 重 慢 性 腎 受 損 病 人 使 用 mycophenolate mofetil 的 多 劑 量 研 究 移 植 後 移 植 腎 臟 的 功 能 有 延 遲 現 象 的 病 人 在 移 植 後 移 植 腎 臟 的 功 能 有 延 遲 現 象 的 病 人, 其 平 均 MPA 的 AUC 0-12 與 未 發 生 功 能 延 遲 現 象 的 移 植 後 病 人 相 當 在 移 植 後 移 植 腎 臟 的 功 能 有 延 遲 現 象 的 病 人, 血 漿 MPA 的 自 由 態 部 分 和 濃 度 有 短 暫 的 增 加 的 劑 量 似 乎 不 需 調 整 ( 見 2.2.1 特 殊 劑 量 指 示 ) 平 均 血 漿 MPAG 的 AUC 0-12 則 為 未 發 生 功 能 延 遲 現 象 的 移 植 後 病 人 的 2 到 3 倍 在 腎 移 植 後 移 植 器 官 於 最 初 沒 有 發 揮 功 能 的 病 人,MPAG 的 血 漿 濃 度 會 蓄 積 ; 如 果 有 MPA 的 蓄 積, 也 是 非 常 少 量 肝 受 損 病 人 整 體 而 言, 口 服 或 靜 脈 注 射 MMF 的 酒 精 性 肝 硬 化 志 願 受 試 者 的 MPA 和 MPAG 藥 動 學, 相 對 地 不 受 肝 實 質 疾 病 的 影 響 肝 臟 疾 病 對 這 些 過 程 的 影 響 可 能 視 個 別 疾 病 而 定, 然 而, 以 膽 管 受 損 為 主 的 肝 臟 疾 病, 如 初 發 性 膽 管 硬 化, 可 能 表 現 出 不 同 的 影 響 老 年 人 ( 65 歲 ) 尚 未 正 式 評 估 過 用 在 老 年 人 的 藥 動 學 3.3 臨 床 前 安 全 性 在 針 對 大 鼠 小 鼠 狗 及 猴 子 所 進 行 的 mycophenolate mofetil 毒 性 研 究 中, 受 到 影 響 的 器 官 主 要 為 造 血 系 統 與 淋 巴 系 統 這 些 作 用 係 發 生 於 和 腎 臟 移 植 患 者 於 建 議 劑 量 下 (2 克 / 天 ) 所 達 到 之 臨 床 曝 藥 量 相 當 或 較 低 的 全 身 曝 藥 量 在 狗 的 試 驗 中 發 現, 在 和 建 議 劑 量 下 所 達 到 之 臨 床 曝 藥 量 相 當 或 較 低 的 全 身 曝 藥 量 下 會 發 生 胃 腸 道 作 用 在 猴 子 的 試 驗 中 也 發 現, 在 最 高 劑 量 下 ( 全 身 曝 藥 量 與 臨 床 曝 藥 量 相 當 或 更 高 ) 會 發 生 和 脫 水 反 應 一 致 的 胃 腸 道 及 腎 臟 作 用 Mycophenolate mofetil 的 非 臨 床 毒 性 概 況 和 人 類 臨 床 試 驗 中 所 見 的 不 良 事 件 大 致 相 符, 人 類 臨 床 試 驗 現 在 已 可 提 供 和 病 患 族 群 較 為 相 關 的 安 全 性 資 料 ( 參 見 2.6 不 良 反 應 ) 3.3.1 生 育 力 損 害 Mycophenolate mofetil 的 口 服 劑 量 高 至 20 毫 克 / 公 斤 / 天 時 對 雄 性 大 鼠 的 生 育 力 沒 有 影 響 ; 在 此 劑 量 下, 全 身 性 暴 露 量 是 與 在 臨 床 建 議 劑 量 2 克 / 天 的 腎 臟 移 植 病 人 中 所 觀 察 到 的 臨 床 曝 藥 量 2-3 倍, 及 是 與 在 服 用 建 議 劑 量 3 克 / 天 的 心 臟 移 植 病 人 中 所 觀 察 到 的 臨 床 曝 藥 量 1.3-2 倍 在 雌 性 大 鼠 的 生 育 力 和 生 殖 力 研 究 中, 口 服 劑 量 4.5 毫 克 / 公 斤 / 天, 在 母 鼠 沒 有 毒 性, 但 會 造 成 第 一 代 後 代 畸 形 ( 包 括 無 眼 畸 胎 無 頜 畸 胎 和 腦 水 腫 ); 在 此 劑 量 下, 全 身 性 暴 露 量 是 與 在 臨 床 建 議 劑 量 2 克 / 天 的 腎 臟 20

移 植 病 人 中 所 觀 察 到 的 臨 床 曝 藥 量 約 0.5 倍, 及 是 與 在 服 用 建 議 劑 量 3 克 / 天 的 心 臟 移 植 病 人 中 所 觀 察 到 的 臨 床 曝 藥 量 約 0.3 倍 對 母 鼠 或 後 代 的 生 育 力 和 生 殖 力 沒 有 影 響 3.3.2 致 畸 胎 性 在 大 鼠 和 兔 子 的 畸 形 學 研 究 中, 在 母 親 沒 有 毒 性, 但 會 出 現 胎 兒 吸 收 和 畸 形, 是 在 大 鼠 6 毫 克 / 公 斤 / 天 的 劑 量 時 ( 包 括 無 眼 畸 胎 無 頜 畸 胎 和 腦 水 腫 ), 而 兔 子 是 在 90 毫 克 / 公 斤 / 天 的 劑 量 時 ( 包 括 心 血 管 和 腎 異 常, 如 心 臟 異 位 和 腎 異 位, 及 橫 隔 膜 和 臍 帶 疝 氣 ) 在 這 些 劑 量 下, 全 身 性 暴 露 量 是 與 在 臨 床 建 議 劑 量 2 克 / 天 的 腎 臟 移 植 病 人 中 所 觀 察 到 的 臨 床 曝 藥 量 約 相 當 或 少 於 0.5 倍, 及 是 與 在 服 用 建 議 劑 量 3 克 / 天 的 心 臟 移 植 病 人 中 所 觀 察 到 的 臨 床 曝 藥 量 約 0.3 倍 參 考 2.5.1 懷 孕 3.3.3 其 他 在 實 驗 模 型 中,mycophenolate mofetil 並 不 具 致 腫 瘤 性 動 物 致 癌 性 研 究 中 曾 探 討 過 之 最 高 劑 量 所 達 到 的 全 身 曝 藥 量 約 為 腎 臟 移 植 患 者 在 建 議 臨 床 劑 量 下 (2 克 / 天 ) 所 達 到 之 全 身 曝 藥 量 (AUC 或 C max ) 的 2 3 倍, 或 是 心 臟 移 植 患 者 在 建 議 臨 床 劑 量 下 (3 克 / 天 ) 所 達 到 之 全 身 曝 藥 量 (AUC 或 C max ) 的 1.3 2 倍 兩 項 基 因 毒 性 分 析 ( 小 鼠 淋 巴 瘤 / 胸 腺 嘧 啶 激 酶 分 析 與 小 鼠 微 核 變 異 分 析 ) 的 結 果 顯 示,mycophenolate mofetil 在 具 嚴 重 細 胞 毒 性 的 劑 量 下 可 能 會 導 致 染 色 體 不 穩 定 在 其 它 的 基 因 毒 性 試 驗 中 ( 細 菌 突 變 分 析 酵 母 菌 有 絲 分 裂 基 因 轉 換 分 析 或 中 國 倉 鼠 卵 巢 細 胞 染 色 體 變 異 分 析 ) 並 未 發 現 任 何 致 突 變 作 用 4. 藥 劑 特 性 4.1 儲 存 膠 囊 : 請 勿 儲 存 於 25 C 以 上 的 溫 度 下, 並 儲 存 於 原 包 裝 膜 衣 錠 : 請 勿 儲 存 於 25 C 以 上 的 溫 度 下, 並 儲 存 於 原 包 裝 靜 脈 注 射 劑 : 乾 粉 注 射 劑 : 請 儲 存 於 30 C 以 下 泡 製 後 溶 液 及 輸 注 溶 液 : 請 儲 存 於 15-30 C 的 溫 度 下. 4.2 使 用 處 置 及 丟 棄 的 特 殊 指 示 該 藥 品 不 應 於 超 過 包 裝 所 示 保 存 期 限 (EXP) 後 使 用 口 服 劑 型 21

由 於 已 證 實 mycophenolate mofetil 對 大 鼠 及 兔 子 有 致 畸 胎 作 用 ( 見 2.5.1 懷 孕 ), 不 應 將 膜 衣 錠 壓 碎, 且 不 應 將 膠 囊 打 開 或 弄 碎, 避 免 將 膠 囊 所 含 的 粉 末 吸 入 或 與 皮 膚 或 黏 膜 直 接 接 觸, 若 發 生 接 觸, 以 肥 皂 及 水 徹 底 清 洗, 以 清 水 沖 洗 眼 睛 靜 脈 注 射 因 mycophenolate mofetil 對 大 鼠 及 兔 子 具 致 畸 胎 性, 故 在 處 理 和 製 備 注 射 溶 液 時 應 小 心 避 免 讓 皮 膚 或 黏 膜 直 接 接 觸 靜 脈 注 射 溶 液, 若 這 類 接 觸 發 生 時, 應 以 肥 皂 和 水 徹 底 沖 洗, 或 以 清 水 沖 洗 眼 睛 製 備 輸 注 溶 液 (6 毫 克 / 毫 升 ) 靜 脈 注 射 劑 並 不 含 抗 菌 防 腐 劑, 因 此 必 須 在 無 菌 狀 態 下 進 行 泡 製 與 稀 釋 靜 脈 注 射 劑 的 製 備 須 經 兩 個 步 驟 : 第 一 步 為 使 用 5% dextrose 靜 脈 輸 液 進 行 泡 製, 第 二 步 為 使 用 5% dextrose 靜 脈 輸 液 進 行 稀 釋 詳 細 的 製 備 說 明 如 下 : 步 驟 1 a. 欲 製 備 1 克 的 劑 量 時, 請 使 用 兩 小 瓶 靜 脈 注 射 劑, 若 欲 製 備 1.5 克 的 劑 量, 則 須 使 用 3 小 瓶 在 每 一 小 瓶 中 注 入 14 毫 升 的 5% dextrose 靜 脈 輸 液 泡 製 小 瓶 中 的 內 容 物 b. 輕 輕 搖 動 小 瓶, 將 藥 物 溶 解 成 淡 黃 色 的 溶 液 c. 在 進 一 步 稀 釋 之 前, 請 先 檢 視 泡 製 後 的 溶 液 中 是 否 有 微 粒 異 物 或 變 色 的 現 象 如 果 發 現 微 粒 異 物 或 變 色 的 現 象, 即 應 將 該 瓶 藥 物 拋 棄 不 用 步 驟 2 a. 欲 製 備 1 克 的 劑 量 時, 請 將 兩 小 瓶 泡 製 後 的 內 容 物 ( 約 2 x 15 毫 升 ) 注 入 140 毫 升 的 5% dextrose 靜 脈 輸 液 中, 進 行 進 一 步 的 稀 釋 欲 製 備 1.5 克 的 劑 量 時, 請 將 三 小 瓶 泡 製 後 的 內 容 物 ( 約 3 x 15 毫 升 ) 注 入 210 毫 升 的 5% dextrose 靜 脈 輸 液 中, 進 行 進 一 步 的 稀 釋 這 兩 種 溶 液 的 最 終 濃 度 皆 為 每 毫 升 約 含 6 毫 克 mycophenolate mofetil b. 請 檢 視 此 輸 注 溶 液 中 是 否 有 微 粒 異 物 或 變 色 的 現 象, 如 果 發 現 微 粒 異 物 或 變 色 的 現 象, 即 應 將 此 輸 注 溶 液 拋 棄 不 用 注 意 : 靜 脈 注 射 劑 溶 液 絕 對 不 可 以 快 速 靜 脈 輸 注 或 靜 脈 推 注 的 方 式 給 藥 ( 見 2.4 警 語 及 注 意 事 項 欄 ) 若 輸 注 溶 液 並 非 給 藥 前 即 時 製 備, 則 泡 製 並 稀 釋 後 的 藥 物 應 於 4 小 時 內 開 始 靜 脈 輸 注 給 藥 請 將 溶 液 保 存 於 15-30 的 溫 度 下 任 何 未 使 用 的 產 品 或 廢 棄 物 都 應 依 據 當 地 法 規 處 置 不 相 容 性 除 了 右 旋 葡 萄 糖 靜 脈 輸 液 之 外, 靜 脈 注 射 劑 和 其 它 靜 脈 輸 液 都 不 相 容 22

靜 脈 注 射 劑 不 可 和 其 它 靜 脈 用 藥 物 或 輸 注 混 合 物 混 合 給 藥 或 透 過 同 一 輸 注 導 管 同 時 給 藥 4.3 包 裝 膠 囊 250 毫 克 16-1000 粒 盒 裝 衛 署 藥 輸 字 第 021757 號 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 膜 衣 錠 500 毫 克 8-1000 粒 盒 裝 衛 署 藥 輸 字 第 024215 號 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 注 射 劑 500 毫 克 100 支 以 下 玻 璃 瓶 裝 衛 署 藥 輸 字 第 024623 號 本 藥 限 由 醫 師 使 用 請 將 本 藥 置 於 孩 童 無 法 取 得 之 處 2009 年 09 月 01.10-CEL-3A02 0510-CELL-01 膠 囊 / 膜 衣 錠 製 造 廠 :Roche S.p.A. 廠 址 :Via Morelli 2, Segrate (20090), Italy 藥 商 : 羅 氏 大 藥 廠 股 份 有 限 公 司 地 址 : 台 北 市 民 生 東 路 3 段 134 號 9 樓 電 話 :(02) 2715-3111 注 射 劑 許 可 證 持 有 者 : F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland 製 造 廠 : Roche Diagnostics GmbH 廠 址 :Sandhoferstrasse 116, 68305 Mannheim, Germany 藥 商 : 羅 氏 大 藥 廠 股 份 有 限 公 司 地 址 : 台 北 市 民 生 東 路 3 段 134 號 9 樓 電 話 :(02) 2715-3111 山 喜 多 與 CellCept 註 冊 商 標 係 由 欣 德 斯 大 藥 廠 授 權 使 用 23