846 WORLDCHINESEMEDICINE July.2014,Vol.9,No.7 免 学 说 (TumorImmunePrivilege): 肿 瘤 细 胞 通 过 分 泌 免 疫 抑 制 因 子, 抑 制 树 突 状 细 胞 迁 移 成 熟 T 细 胞 巨 噬 细 胞 促 炎 性 表 型

世界中医药 年 月第 卷第 期 中医药对肿瘤免疫抑制微环境的调控作用 及分子机制研究 李 杰 郭秋均 林洪生 中国中医科学院广安门医院肿瘤科北京 摘要 中医药是我国肿瘤治疗的重要手段之一其治疗肿瘤的主要优势在于改善机体的内环境重塑肿瘤相关微环境 该作用 特点与近年来现代医学对肿瘤的治疗研究以肿瘤微环境为治疗新靶标的研究策略不谋而合 本文介绍了肿瘤免疫抑制微环境 的形成和作用并从重塑肿瘤微环境免疫抑制细胞和增强肿瘤免疫应答两方面介绍了中医药对肿瘤免疫微环境的调控作用及 其分子机制揭示了中医药调节肿瘤免疫微环境的双向性和多靶点机制为中医药抗肿瘤和临床实践提供新的理论依据 关键词 中医药 免疫编辑 肿瘤微环境 免疫重塑 Ｒ Ｅ Ｍ Ｍ ｍ Ｔ Ｃ Ｍ Ｔｍ Ｉ ｍｍｓ Ｅ ｍ ＬＪ Ｇ Ｑ Ｌ Ｈ Ｏ Ｇ ｍ Ｈ Ｃ Ａ ｍ Ｃ Ｍ Ｓ Ｂ Ｃ Ａ Ｔ Ｃ ｍ ＴＣＭ ｍ Ｃ Ｉ ｍ ｍ ｍ ｍ ｍ ｍ ｍ ＴＭＥ ｗ ｗ ｍ ｍ ｗ ＴＭＥＨ ｗ ｗｔｍｅ ｍ ｍ ｍ ｍ ｍ ＴＣＭ ＴＭＥ ｍｍ ｍ ｍｍ Ｗ ＴＣＭ ｍ ＴＭＥＨ ｗ ＴＣＭ ｍ Ｋ Ｗ Ｔ Ｃ ｍ ＴＣＭ Ｉ ｍｍ Ｔ ｍ ｍ ｍ ＴＭＥ Ｉ ｍｍ Ｒ ｍ 中图分类号 Ｒ Ｒ 文献标识码 Ａ 中医药是我国肿瘤治疗的重要手段之一近 年 制是肿瘤微环境的两个核心特征 慢性炎症能够致 的临床实践显示 中医药治疗肿瘤的主要优势在于改 癌炎症性肠病与结直肠癌 幽门螺旋杆菌感染和胃 善机体的内环境尤其重塑肿瘤相关的微环境带瘤生 癌 乙型和丙型肝炎病毒感染和肝细胞癌的流行病学 存和防治肿瘤的转移复发 该作用特点与近年来现代 证据证实了这一点 另一方面微环境低氧 低 Ｈ值 医学对肿瘤的治疗研究逐渐从单纯的杀伤肿瘤细胞转 高压以及致炎因子如 肿瘤坏死因子 α ＴＮＦ α 移至干预其发生 发展的微环境以肿瘤微环境为治疗 Ｉ Ｌ ＰＧＥ Ｍ ＣＳＦ 白介素 Ｉ 新靶标的研究策略不谋而合 基质金属蛋白酶 ＭＭＰ ＭＭＰ ＭＭＰ 等的 肿瘤微环境是由肿瘤细胞 间质细胞和细胞外基 持续刺激共同维持并不断加重肿瘤微环境的炎性特 质 Ｅｘ Ｍ ｘ ＥＣＭ 细胞因子 趋化因子共 征 在免疫系统对肿瘤细胞进行重塑的同时肿瘤细 同组成的一个复杂的混合体是肿瘤发生发展和转移 胞及其释放的肿瘤源性免疫抑制细胞及因子也在对免 过程中赖以生存的内环境微环境的基质细胞组成可 疫细胞进行 反塑形 如肿瘤相关的巨噬细胞 ＴＡＭ 以分为 个部分 血管生成细胞 免疫细胞和肿瘤相关 在肿瘤微环境中被修饰失去吞噬肿瘤细胞或者将肿 的成纤维细胞 肿瘤微环境中的免疫细胞功能下调 瘤细胞递呈给 Ｔ细胞的能力促血管和微淋巴管形成 促进了新生血管形成 肿瘤进展和转移 这些基质细 发挥促肿瘤增殖和转移作用 因此调控免疫抑制微 胞和其周围由细胞外基质蛋白 生长因子 细胞趋化因 环境预防肿瘤的转移复发揭示中医药的作用机制及 子及一些基质降解酶类组成的肿瘤基质共同包绕着肿 科学内涵具有十分重要的意义 瘤构成了肿瘤的整体 近年来越来越多的证据显示 慢性炎症和免疫抑 肿瘤免疫抑制微环境的形成 肿瘤免疫抑制微环境的形成假说 肿瘤免疫豁 基金项目 国家自然科学基金 编号 人力资源和社会保障部 年留学人员科技活动优秀类项目 作者简介 李杰 男医学博士主任医师主要研究方向 中西结合防治肿瘤复发和转移电话 Ｅ ｍ ｍ

846 WORLDCHINESEMEDICINE July.2014,Vol.9,No.7 免 学 说 (TumorImmunePrivilege): 肿 瘤 细 胞 通 过 分 泌 免 疫 抑 制 因 子, 抑 制 树 突 状 细 胞 迁 移 成 熟 T 细 胞 巨 噬 细 胞 促 炎 性 表 型 表 达 以 及 促 进 巨 噬 细 胞 和 淋 巴 细 胞 向 免 疫 抑 制 表 型 的 分 化, 在 肿 瘤 局 部 诱 导 免 疫 抑 制 微 环 境, 使 肿 瘤 局 部 形 成 免 疫 豁 免 区 域 [3-4] 免 疫 编 辑 学 说 (TumorImmunoediting): 传 统 的 免 疫 监 视 学 说 认 为 人 体 的 免 疫 系 统 对 癌 细 胞 具 有 一 定 抑 制 作 用, 可 以 阻 止 肿 瘤 的 发 生, 如 果 人 体 的 免 疫 水 平 低 下, 失 去 监 视 作 用 就 可 能 发 生 肿 瘤 但 随 后 的 实 验 发 现 裸 鼠 与 正 常 小 鼠 的 肿 瘤 发 病 率 相 似, 免 疫 监 视 学 说 也 受 到 一 定 质 疑 2002 年 Schreiber 等 在 免 疫 监 视 学 说 基 础 上 提 出 免 疫 编 辑 学 说, 将 肿 瘤 与 免 疫 细 胞 的 相 互 作 用 分 为 3 个 阶 段 : 免 疫 清 除 (elimination), 免 疫 平 衡 (equilibrium), 免 疫 逃 逸 (escape) 其 中 在 免 疫 平 衡 阶 段, 免 疫 细 胞 对 肿 瘤 细 胞 有 一 筛 选 的 过 程, 称 为 免 疫 重 塑 (immunesculpture) 经 过 重 塑 的 肿 瘤 细 胞 免 疫 原 性 低, 恶 性 程 度 高, 使 肿 瘤 的 发 展 最 终 突 破 免 疫 平 衡 过 程, 形 成 免 疫 逃 逸 免 疫 逃 逸 阶 段 的 肿 瘤 细 胞 自 身 抗 原 低 表 达, 使 免 疫 活 性 细 胞 很 难 识 别, 同 时 产 生 大 量 免 疫 抑 制 因 子, 将 免 疫 原 性 细 胞 同 化 为 免 疫 抑 制 细 胞, 产 生 肿 瘤 为 环 境 中 的 免 疫 抑 制 状 态 [5-6] 1 2 肿 瘤 免 疫 抑 制 微 环 境 形 成 的 分 子 机 制 在 肿 瘤 微 环 境 中, 肿 瘤 细 胞 并 不 表 达 经 典 的 MHC-I 分 子, 而 是 过 表 达 HLA-G/E/F 等 人 白 蛋 白 抗 原, 从 而 导 致 免 疫 系 统 无 法 正 常 识 别 肿 瘤 细 胞, 与 肿 瘤 进 展 和 不 良 预 后 密 切 相 关 [7] 同 时, 肿 瘤 组 织 表 达 多 种 免 疫 抑 制 因 子, 如 白 介 素 -10 IL-6 转 化 生 长 因 子 -β(transfor minggrowthfactor-β,tgf-β) 等, 刺 激 T 细 胞 B 细 胞 巨 噬 细 胞 树 突 状 细 胞 等 向 免 疫 抑 制 表 型 转 化, 产 生 调 节 性 T 细 胞 (RegulatoryTCel,Treg) 调 节 性 B 细 胞 (RegulatoryBCel,Breg) 肿 瘤 相 关 巨 噬 细 胞 (Tumor -asociatedmacrophage,tam) 调 节 性 树 突 状 细 胞 (Regulatorydendriticcel), 使 髓 系 免 疫 抑 制 细 胞 (Mye loidderivedsuppresorcels,mdscs) 增 殖 这 些 免 疫 抑 制 细 胞 间 相 互 作 用, 表 达 更 多 的 免 疫 抑 制 因 子 和 促 肿 瘤 生 长 因 子, 消 耗 促 炎 性 因 子 (IL-2 TNF 等 ), 促 进 抗 肿 瘤 效 应 T 细 胞 凋 亡 降 低 NK 细 胞 抗 肿 瘤 活 性, 产 生 基 质 金 属 蛋 白 酶 (MatrixMetaloproteinases,MMPs) 血 管 内 皮 生 长 因 子 (VascularEndothelialGrowthFactor, VEGF) 等 促 进 肿 瘤 侵 袭 和 血 管 生 成, 形 成 促 进 肿 瘤 发 展 和 免 疫 抑 制 微 环 境 相 互 作 用 的 恶 性 循 环 [8-10] 2 肿 瘤 免 疫 抑 制 微 环 境 促 进 肿 瘤 发 生 发 展 2 1 促 进 肿 瘤 生 长 肿 瘤 免 疫 抑 制 微 环 境 与 肿 瘤 发 生 和 肿 瘤 细 胞 生 长 有 着 密 切 的 关 系 我 科 实 验 室 的 研 究 发 现, 肿 瘤 相 关 巨 噬 细 胞 髓 源 性 免 疫 抑 制 细 胞 的 浸 润 与 胃 癌 肺 癌 乳 腺 癌 等 恶 性 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 有 着 密 切 的 联 系 [11-13] 进 一 步 的 研 究 发 现, 肺 癌 组 织 中 的 巨 噬 细 胞 可 以 通 过 Erk 和 Akt 通 路 的 激 活, 产 生 胰 岛 素 样 生 长 因 子 -1(Insulin-likeGrowthFactor-1,IGF- 1) 直 接 刺 激 肿 瘤 的 增 殖 和 生 长 [14] ; 胃 B 细 胞 淋 巴 瘤 组 织 中 浸 润 的 TAM 可 以 分 泌 一 种 名 为 增 殖 诱 导 配 体 (AProliferationInducingLigand,APRIL) 的 细 胞 因 子, 直 接 促 进 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 [15] ; 同 时,TAM 还 可 以 通 过 分 泌 外 体 的 方 式 直 接 与 肿 瘤 细 胞 进 行 信 息 传 递, 促 进 肿 瘤 的 生 长 和 侵 袭 [16] 2 2 促 进 肿 瘤 血 管 和 淋 巴 管 生 成 肿 瘤 的 血 管 和 淋 巴 管 生 成 为 肿 瘤 的 新 陈 代 谢 和 生 长 转 移 提 供 了 物 质 运 输 的 基 础, 免 疫 细 胞 在 其 形 成 过 程 中 发 挥 着 重 要 作 用 在 肿 瘤 组 织 乏 氧 微 环 境 中,TAMs DCs MDSCs 中 性 粒 细 胞 等 细 胞 分 泌 多 种 促 血 管 和 淋 巴 管 生 成 因 子 (VEGF Ang2 VEGF-C MMP-9 TGF-β COX-2 等 ) 促 进 血 管 和 淋 巴 管 生 成 [17-18] 近 年 来 的 研 究 还 发 现 TAM 的 一 种 亚 型 TEM 在 分 泌 细 胞 因 子 基 础 上, 在 Ang-Tie2 通 路 介 导 下 直 接 与 血 管 内 皮 细 胞 发 生 串 话, 促 进 血 管 生 成 [19] ; 同 时 巨 噬 细 胞 作 为 内 皮 细 胞 的 祖 细 胞, 可 以 在 一 定 条 件 下 转 分 化 为 淋 巴 管 内 皮 细 胞, 从 而 直 接 参 与 淋 巴 管 的 生 成 [20] 2 3 促 进 肿 瘤 侵 袭 肿 瘤 细 胞 的 侵 袭 能 力 是 肿 瘤 局 部 浸 润 和 远 处 转 移 的 基 础, 对 细 胞 外 基 质 的 重 塑 是 肿 瘤 细 胞 局 部 侵 袭 和 远 处 转 移 的 前 提 肿 瘤 组 织 间 质 中 的 TAM Th-17 DC 等 细 胞 可 以 分 泌 MMPs TGF-β 等 因 子 促 进 肿 瘤 细 胞 外 胶 原 蛋 白 溶 解, 重 塑 细 胞 外 基 质 TAM 还 可 以 从 MMPs 依 赖 基 质 模 型 迁 移 转 化 为 阿 米 巴 样 模 型, 阻 断 多 种 蛋 白 水 解 酶 抑 制 剂, 结 合 肿 瘤 - 巨 噬 细 胞 旁 分 泌 系 统, 重 塑 细 胞 外 基 质, 促 进 乳 腺 癌 SUM159PT 细 胞 的 浸 润 [21] 肿 瘤 细 胞 上 皮 间 质 转 化 是 其 远 处 转 移 的 形 态 学 变 化 过 程, 研 究 表 明 TAM 可 以 通 过 TLR4/IL-10 信 号 通 路 介 导 肿 瘤 细 胞 的 上 皮 间 质 转 化, 促 进 肿 瘤 细 胞 的 侵 袭 [22] MDSCs 通 过 TGF-β EGF HGF 等 信 号 通 路 促 进 肿 瘤 细 胞 的 上 皮 间 质 转 化 [23] 2 4 促 进 肿 瘤 干 细 胞 侵 袭 增 殖 肿 瘤 干 细 胞 (Cancer Stem-likeCel,CSC) 是 近 年 来 的 肿 瘤 研 究 热 点 之 一, 很 多 研 究 将 CSC 视 为 肿 瘤 发 生 和 转 移 的 种 子 细 胞, CSC 具 有 不 断 自 我 更 新 增 殖 和 不 完 全 分 化 的 能 力, 对 放 化 疗 有 抵 抗 性, 外 源 性 凋 亡 信 号 通 路 失 常, 抗 凋 亡 信 号 通 路 强 表 达, 并 分 泌 多 种 免 疫 抑 制 因 子, 成 为 肿 瘤 免 疫 逃 逸 和 肿 瘤 复 发 的 根 源 在 脑 胶 质 瘤 中,TAM 可 以

世 界 中 医 药 2014 年 7 月 第 9 卷 第 7 期 847 分 泌 TGF-β 等 细 胞 因 子 促 进 脑 胶 质 瘤 干 细 胞 侵 袭 生 长, 并 可 通 过 激 活 TGFBR2, 可 以 上 调 脑 胶 质 瘤 干 细 胞 中 MMP-9 的 表 达 水 平, 进 而 促 进 肿 瘤 的 侵 袭 [24] TAM 还 可 通 过 EGFR/Stat3/Sox-2 通 路 调 节 乳 腺 癌 干 细 胞 的 功 能 [25] 3 中 医 学 对 肿 瘤 微 环 境 的 认 识 中 医 学 认 为, 肿 瘤 的 发 生 是 在 脏 腑 功 能 失 调 的 基 础 上, 受 内 外 多 种 因 素 诱 导 生 成 致 病 因 素 导 致 气 血 阴 阳 紊 乱, 与 痰 瘀 湿 热 等 病 理 因 素 蓄 积, 体 内 平 衡 状 态 被 打 破 的 恶 性 循 环 过 程, 形 成 了 有 利 于 肿 瘤 发 生 发 展 的 机 体 内 环 境 这 与 现 代 医 学 对 肿 瘤 微 环 境 的 认 识 是 一 致 的 我 国 著 名 中 医 学 家 国 医 大 师 周 仲 瑛 教 授 提 倡 癌 毒 病 机 理 论, 认 为 癌 毒 属 毒 邪 之 一, 是 在 内 外 多 种 因 素 作 用 下, 人 体 脏 腑 功 能 失 调 基 础 上 产 生 的 一 种 对 人 体 有 明 显 伤 害 性 的 病 邪, 是 导 致 肿 瘤 发 生 发 展 的 一 种 特 异 性 致 病 因 子 其 中 免 疫 抑 制 微 环 境 与 癌 毒 病 机 中 的 正 气 亏 虚, 炎 性 微 环 境 与 癌 毒 病 机 中 热 毒 的 表 现, 高 凝 血 症 与 癌 毒 病 机 理 论 中 的 血 瘀 特 点, 肿 瘤 微 环 境 中 大 量 的 黏 附 因 子 与 癌 毒 病 机 中 痰 湿 黏 滞 重 浊 随 气 流 窜 的 特 点 有 诸 多 的 相 符 和 类 似 之 处 [26] 免 疫 抑 制 微 环 境 与 正 气 亏 虚 密 切 相 关, 有 学 者 提 出 脾 虚 是 肿 瘤 抑 制 微 环 境 的 关 键 病 机 [2] 临 床 研 究 也 证 实 : 肠 癌 胃 癌 肝 癌 乃 至 肺 癌 的 脾 虚 患 者 存 在 免 疫 抑 制 和 炎 症 特 征 张 仲 景 金 匮 要 略 脏 腑 经 络 先 后 病 脉 证 并 治 已 明 确 强 调, 脾 旺 则 四 季 不 受 邪, 脾 虚 是 免 疫 功 能 减 弱 之 本 的 学 术 观 点 也 得 到 了 较 广 泛 的 认 同 从 造 字 结 构 上 来 讲 癌 字 构 成 之 意 即 为 外 邪 侵 蚀 脾 胃 之 病 [27] 张 元 素 活 法 机 要 曰 : 壮 人 无 积, 虚 人 则 有 之, 脾 胃 虚 弱, 气 血 两 衰, 四 时 有 感, 皆 能 成 积 故 目 前 公 认 癌 症 的 病 机 为 本 虚 标 实, 本 虚 以 脾 肾 亏 虚 为 主, 如 景 岳 全 书 曰 : 脾 肾 不 足 及 虚 弱 失 调 之 人, 多 有 积 聚 之 病, 标 实 以 毒 聚 痰 凝 和 瘀 滞 为 主 我 国 中 西 医 结 合 肿 瘤 学 科 的 创 始 人 余 桂 清 主 任 很 早 就 提 出 : 恶 性 肿 瘤 重 在 调 脾 胃, 养 胃 气, 脾 肾 并 治, 北 京 中 医 院 肿 瘤 科 郁 仁 存 教 授 也 认 为 : 肿 瘤 内 虚, 宜 益 气 健 脾 为 本 益 气 健 脾 为 主, 化 痰 祛 瘀 解 毒 抗 癌 中 药 联 合 应 用 干 预 肿 瘤 免 疫 抑 制 微 环 境, 从 整 体 多 维 的 角 度 观 察 分 析 肿 瘤 微 环 境 与 中 医 药 调 控 免 疫 的 关 系 具 有 重 要 的 临 床 意 义 4 中 医 药 对 肿 瘤 免 疫 抑 制 微 环 境 的 重 塑 作 用 4 1 T 细 胞 T 淋 巴 细 胞 表 达 与 特 异 性 识 别 和 信 号 传 导 相 关 的 TCR/CD3 复 合 体, 依 据 其 功 能 可 分 为 细 胞 毒 性 T 细 胞 (CD3 + CD8 + ) 辅 助 性 T 细 胞 (CD3 + CD4 + ) 调 节 抑 制 性 T 细 胞 (CD3 + CD4 + CD25 + ) 等 T 淋 巴 细 胞 是 人 体 参 与 适 应 性 肿 瘤 免 疫 的 主 要 部 分, CD4 + T 细 胞 可 以 产 生 IL-2 IL-15 等 辅 助 CD8 + CTL 的 激 活 维 持 CTL 的 活 性, 活 化 固 有 免 疫 细 胞 (NK 细 胞 树 突 状 细 胞 ), 部 分 活 化 的 CD4 + T 细 胞 还 具 有 直 接 杀 伤 肿 瘤 细 胞 的 能 力 CD8 + T 细 胞 可 以 通 过 释 放 穿 孔 素 和 颗 粒 酶 等 溶 解 肿 瘤 细 胞, 还 可 通 过 Fas/FasL 通 路 启 动 肿 瘤 细 胞 凋 亡 目 前 认 为 调 节 性 CD4 + CD25 + Treg 是 一 种 具 有 免 疫 抑 制 功 能 的 细 胞 群,Treg 细 胞 通 过 分 泌 大 量 免 疫 抑 制 因 子 (IL-10 TGF-β) 抑 制 效 应 细 胞 与 效 应 T 细 胞 竞 争 消 耗 IL-2 并 影 响 效 应 T 细 胞 代 谢 下 调 树 突 状 细 胞 共 刺 激 信 号 等 途 径 抑 制 肿 瘤 免 疫 微 环 境 增 强 T 细 胞 抗 肿 瘤 效 能, 抑 制 Treg 细 胞 数 量 和 功 能 是 调 节 肿 瘤 免 疫 的 关 键, 也 是 评 价 中 医 药 调 节 免 疫 功 能 的 重 要 指 标 我 们 研 究 发 现, 养 胃 抗 瘤 冲 剂 可 以 降 低 外 周 血 T 淋 巴 细 胞 的 凋 亡 能 力, 对 增 殖 能 力 则 有 增 强 作 用, 从 而 提 高 机 体 的 细 胞 免 疫 功 能 [28] 我 科 实 验 室 还 建 立 小 鼠 Lewis 肺 癌 肿 瘤 模 型, 研 究 发 现 : 黄 芪 苏 木 等 益 气 活 血 药 与 模 型 组 活 血 药 组 相 比 可 以 通 过 减 少 小 鼠 脾 CD4 + CD25 + T 细 胞 数 量 改 善 小 鼠 体 内 存 在 的 免 疫 耐 受 状 态, 并 通 过 减 少 CTLA-4 Foxp3 mrna 表 达 从 而 抑 制 Treg 细 胞 在 淋 巴 组 织 和 肿 瘤 微 环 境 中 的 免 疫 抑 制 作 用 [29] 人 工 蛹 虫 草 子 实 体 (CCM) 与 模 型 组 相 比,CD4 + CD25 + T 细 胞 增 高 缓 慢,CCM 组 肺 转 移 灶 组 织 Foxp3 和 TGF-βmRNA 的 表 达 也 明 显 低 于 模 型 组 [30] 说 明 补 益 类 活 血 类 中 药 可 以 通 过 下 调 Treg 细 胞 免 疫 抑 制 功 能 来 调 节 免 疫 抑 制 微 环 境 的 也 有 研 究 表 明, 益 气 补 血 方 ( 生 黄 芪 党 参 白 术 茯 苓 半 夏 陈 皮 薏 苡 仁 怀 山 药 当 归 枸 杞 子 女 贞 子 地 黄 何 首 乌 ) 治 疗 肺 癌 化 疗 患 者, 可 使 患 者 外 周 血 CD4 + T 细 胞 含 量 增 加, 稳 定 CD8 + T 细 胞 CD4 + /CD8 + T 细 胞 比 例, 从 而 提 高 机 体 免 疫 功 能 [31] 近 年 来 在 肿 瘤 免 疫 微 环 境 中 发 现 的 Th17 细 胞 是 一 类 与 辅 助 性 / 调 节 性 T 细 胞 不 同 的 新 型 效 应 CD4 + T 细 胞, 其 既 可 以 分 泌 IL-17A/F IL-22 VEGF MMP -9 等 因 子 促 进 肿 瘤 进 展, 又 可 以 通 过 IL-17/IL- 17R TNF-α IL-8 等 抑 制 肿 瘤 的 进 展 [32] 我 科 实 验 室 针 对 中 医 药 作 用 于 Th-17/Treg 的 情 况 亦 做 了 初 步 探 究, 发 现 益 气 活 血 中 药 对 Th-17 的 分 布 比 例 及 功 能 有 一 定 的 干 预 作 用 [33] 通 过 研 究 中 医 药 对 肿 瘤 组 织 中 Th-17 的 双 向 调 节 作 用, 可 以 更 好 的 揭 示 中 医 药 调 控 免 疫 微 环 境 的 内 在 机 制 4 2 自 然 杀 伤 细 胞 (NaturalKilerCel,NK 细 胞 ) NK 细 胞 是 人 体 固 有 免 疫 细 胞 的 重 要 组 成 部 分, 是 一 类 在

848 WORLDCHINESEMEDICINE July.2014,Vol.9,No.7 肿 瘤 发 生 早 期 起 非 特 异 性 免 疫 的 效 应 细 胞, 是 机 体 对 抗 肿 瘤 的 第 一 道 防 线 NK 细 胞 通 常 表 达 CD16 + CD56 + ( 人 ) 和 NK1 1 NK1 2( 部 分 小 鼠 ) 分 子, 可 以 识 别 下 调 了 MHC-I 表 达 的 肿 瘤 细 胞, 并 可 以 激 活 肿 瘤 细 胞 表 面 抗 原 NK 细 胞 可 以 分 泌 穿 孔 素 和 颗 粒 酶, 诱 导 肿 瘤 细 胞 发 生 半 胱 氨 酸 蛋 白 酶 依 赖 性 的 凋 亡 ; 与 肿 瘤 细 胞 接 触, 通 过 TNF 和 Fas 介 导 的 通 路 促 进 肿 瘤 细 胞 凋 亡 ; 分 泌 一 系 列 效 应 因 子, 如 : 具 有 细 胞 毒 作 用 的 IFN-γ 具 有 促 进 杀 伤 效 应 的 NO 等 ;NK 细 胞 可 以 破 坏 肿 瘤 组 织 微 血 管 系 统, 使 抗 肿 瘤 因 子 渗 入 肿 瘤 组 织, 引 起 肿 瘤 出 血 坏 死 ;NK 细 胞 还 可 以 IgG 为 桥 梁, 产 生 抗 体 依 赖 的 细 胞 介 导 的 细 胞 毒 作 用 杀 伤 肿 瘤 细 胞 中 医 药 可 以 通 过 增 强 NK 细 胞 的 抗 肿 瘤 效 能, 减 轻 免 疫 微 环 境 对 NK 细 胞 的 抑 制 促 进 机 体 对 肿 瘤 细 胞 [34] 的 固 有 免 疫 边 士 昌 等 研 究 固 本 抑 瘤 法 ( 黄 芪 党 参 茯 苓 熟 地 黄 何 首 乌 菟 丝 子 法 半 夏 ) 联 合 卡 培 他 滨 方 案 ( 治 疗 组 ) 与 单 纯 卡 培 他 滨 方 案 化 疗 ( 对 照 组 ) 对 大 肠 癌 术 后 患 者 的 免 疫 功 能 的 影 响 治 疗 后 治 疗 组 的 近 期 有 效 率 及 中 药 对 化 疗 的 减 毒 增 效 作 用 在 细 胞 免 疫 体 液 免 疫 方 面 均 显 著 提 高, 其 中 NK 细 胞 活 性 明 显 [35] 高 于 对 照 组 (P<0 05) 崔 贗 等 探 讨 了 三 氧 化 二 砷 (As 2 O 3 ) 川 芎 嗪 (LHC) 黄 芪 (AMB) 氧 化 苦 参 碱 (MOX) 猪 苓 多 糖 (PUPS) 青 蒿 琥 酯 (ART) 等 6 种 抗 肿 瘤 中 药 制 剂 逆 转 结 直 肠 癌 所 致 NK 细 胞 免 疫 抑 制 的 作 用 靶 分 子 机 制, 发 现 AMB 对 NK 细 胞 抑 制 的 逆 转 作 用 最 强 ;LHC 对 CD3ε-ζ+ 表 达 抑 制 的 逆 转 作 用 最 强 对 NK 细 胞 抑 制 的 逆 转,As 2 O 3 AMB PUPS 和 ART 的 靶 分 子 为 TGF-β1,LHC 的 靶 分 子 为 TGF-β1 和 IL- 10; 对 CD3ε-ζ+ 表 达 抑 制 的 逆 转,AMB 和 MOX 的 靶 分 子 为 IL-10 4 3 肿 瘤 相 关 的 巨 噬 细 胞 (Tumor-asociatedMacro phages,tam)) 肿 瘤 组 织 中 的 巨 噬 细 胞 (Macrophage, MФ) 主 要 来 源 于 外 周 血 迁 移 而 来 的 单 核 细 胞, 肿 瘤 微 环 境 决 定 着 单 核 - 巨 噬 细 胞 的 分 化 倾 向 :IFN-γ 等 诱 导 M1 型 经 典 活 化 (clasicactivation,ca),camф 具 有 促 炎 抗 原 呈 递 和 抗 肿 瘤 效 应, 可 以 通 过 分 泌 溶 细 胞 酶 TNF IFN 激 活 T 细 胞 免 疫 应 答 等 抑 制 肿 瘤 细 胞 ;IL- 4 IL-13 等 诱 导 M2 型 替 代 活 化 (alternativeactivation, aa),aamф 表 现 出 免 疫 抑 制 作 用, 促 进 肿 瘤 的 进 展 和 转 移 肿 瘤 微 环 境 中 的 MФ 称 为 肿 瘤 相 关 巨 噬 细 胞 (TAM), 约 占 肿 瘤 间 质 细 胞 的 30% ~50%, 近 年 来 的 研 究 表 明 TAM 多 表 现 为 倾 向 于 M2 型 aamф 的 促 瘤 表 型, 通 过 刺 激 肿 瘤 细 胞 增 殖 抑 制 肿 瘤 免 疫 微 环 境 促 进 基 质 重 塑 以 及 肿 瘤 血 管 和 淋 巴 管 形 成 等 多 个 环 节, 促 进 了 肿 瘤 的 侵 袭 和 转 移 [36] 逆 转 TAM 免 疫 抑 制 表 型, 发 挥 其 抗 肿 瘤 作 用, 是 中 医 药 调 控 肿 瘤 免 疫 抑 制 微 环 境 的 重 要 环 节 我 科 实 验 室 在 前 期 临 床 基 础 上, 通 过 实 验 发 现 扶 正 解 毒 方 ( 黄 芪 党 参 白 术 何 首 乌 枸 杞 子 草 河 车 白 花 蛇 舌 草 藤 梨 根 等 ) 可 以 降 低 615 小 鼠 前 胃 癌 术 后 原 位 复 发 率 以 及 淋 巴 结 远 处 器 官 转 移 率, 延 长 小 鼠 生 存 期, 其 机 制 与 通 过 增 强 小 鼠 腹 腔 巨 噬 细 胞 吞 噬 功 能, 提 高 机 体 免 疫 系 统 的 监 视 能 力, 降 低 肿 瘤 细 胞 免 疫 逃 逸 有 关, 其 中 小 鼠 腹 腔 巨 噬 细 胞 吞 噬 功 能 的 提 高 主 要 表 现 M1 型 巨 噬 细 胞 的 功 能, 扶 正 解 毒 中 药 可 能 具 有 将 M2 型 巨 噬 细 胞 向 M1 型 细 胞 转 化 的 潜 在 作 用 [37] 进 一 步 的 实 验 分 别 建 立 荷 前 胃 癌 (MFC) 小 鼠 荷 瘤 模 型 和 术 后 复 发 模 型, 发 现 扶 正 解 毒 方 联 合 化 疗 能 有 效 抑 制 小 鼠 前 胃 癌 生 长, 减 轻 荷 瘤 小 鼠 肺 转 移 程 度, 延 长 生 存 期, 改 善 荷 瘤 小 鼠 预 后, 其 作 用 机 制 在 于 减 轻 肿 瘤 组 织 中 CD68 + 巨 噬 细 胞 浸 润 程 度, 减 少 M2 型 巨 噬 细 胞 的 含 量 ; 降 低 血 清 中 M2 型 巨 噬 细 胞 诱 导 因 子 及 所 分 泌 的 免 疫 抑 制 因 子 IL-4 IL-10 IL-13 TGF-β 的 含 量 ; 降 低 肿 瘤 组 织 转 移 淋 巴 结 及 脾 脏 中 免 疫 抑 制 细 胞 (CD11b + F4/80 + 巨 噬 细 胞 ) 的 含 量, 逆 转 上 述 组 织 中 TAM 的 免 疫 抑 制 表 型, 重 塑 机 体 免 疫 功 能 [11] 同 时, 通 过 对 小 鼠 A549 肺 癌 模 型 的 观 察, 我 们 发 现 肺 瘤 平 膏 ( 西 洋 参 冬 虫 夏 草 黄 芪 党 参 北 沙 参 麦 冬 仙 鹤 草 拳 参 败 酱 草 白 花 蛇 舌 草 桃 仁 杏 仁 川 贝 母 等 ) 可 以 有 效 抑 制 TAM 所 致 炎 性 环 境 下 A549 细 胞 的 增 殖 和 侵 袭 迁 移 能 力 [38] 4 4 树 突 状 细 胞 (DendriticCel,DC) DC 是 机 体 内 专 职 的 抗 原 呈 递 细 胞, 从 而 活 化 初 始 T 细 胞, 介 导 细 胞 毒 性 的 获 得 性 肿 瘤 免 疫 最 近 的 研 究 发 现, 肿 瘤 微 环 境 中 存 在 一 群 可 以 诱 导 免 疫 抑 制 的 树 突 状 细 胞 亚 群, 即 调 节 性 DC 或 肿 瘤 相 关 DC 调 节 性 DC 抗 原 呈 递 能 力 低, 能 够 诱 导 T 细 胞 向 Treg 亚 群 分 化 下 调 Th 细 胞 的 比 值, 抑 制 效 应 T 细 胞 功 能 并 通 过 活 性 氧 IDO 等 途 径 诱 导 效 应 T 细 胞 凋 亡, 还 可 以 分 泌 大 量 免 疫 抑 制 因 子 (IL-10 NO) [39] 另 外, 调 节 性 DC 还 参 与 肿 瘤 血 管 生 成 促 进 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 和 侵 袭 能 力 [40] 近 年 来 的 研 究 表 明 DC 与 MФ 有 着 相 似 的 两 极 分 化 倾 向, 调 控 DC 的 抗 肿 瘤 活 性 和 抗 原 呈 递 功 能 是 中 医 药 作 用 的 关 键 我 科 临 床 研 究 表 明, 肺 瘤 平 膏 可 提 高 晚 期 肺 癌 患 者 的 1 年 生 存 率, 改 善 生 活 质 量, 延 长 生 存 期, 同 时 可 以 明 显 升 高 肿 瘤 患 者 外 周 血 DC1 比 例 和 DC1/DC2 比 值, 改 善 机 体 免 疫 功 能 进 一 步 的 实 验 室

世 界 中 医 药 2014 年 7 月 第 9 卷 第 7 期 849 研 究 发 现 肺 瘤 平 膏 益 气 中 药 可 促 进 肺 癌 Lewis 小 鼠 DC 的 迁 移, 而 解 毒 中 药 抑 制 DC 迁 移, 其 机 制 在 于 不 同 中 药 对 DC 表 面 趋 化 因 子 受 体 表 达 影 响 不 同, 益 气 药 促 进 其 表 达, 解 毒 药 抑 制 其 表 达 ; 肺 瘤 平 膏 益 气 中 药 均 可 促 进 DC 与 T 细 胞 混 合 培 养 后 免 疫 突 触 (IS) 的 形 成, 延 长 其 结 合 时 间, 从 而 促 进 T 细 胞 增 殖 [41] 更 进 一 步 研 究 表 明, 肺 瘤 平 膏 可 上 调 DC 与 抗 原 递 呈 功 能 相 关 膜 分 子 MHC-Ⅱ CD80 CD83 CD86 及 CD40 的 表 达, 并 促 进 DC 分 泌 IL-12, 还 可 增 强 DC-LPAK 杀 伤 肿 瘤 细 胞 的 作 用 [42-43] 4 5 髓 系 免 疫 抑 制 细 胞 (MyeloidDerivedSuppresor Cels,MDSCs) MDSCs 是 在 恶 性 肿 瘤 中 大 量 增 殖 的 一 类 特 殊 的 细 胞 种 群, 其 显 著 特 点 是 抑 制 T 细 胞 肿 瘤 相 关 免 疫 应 答, 诱 导 T 细 胞 凋 亡, 为 炎 症 介 导 肿 瘤 复 发 转 移 提 供 重 要 机 制 近 年 来 研 究 显 示 它 是 一 群 异 质 性 细 胞, 包 括 未 成 熟 的 巨 噬 细 胞 树 突 状 细 胞 和 粒 细 胞, 具 有 很 强 的 免 疫 抑 制 作 用, 是 引 起 肿 瘤 免 疫 逃 逸 的 重 要 细 胞 群 体 在 一 些 病 理 条 件 下, 如 恶 性 肿 瘤 炎 症 等 阻 滞 幼 稚 骨 髓 细 胞 分 化 为 成 熟 骨 髓 细 胞, 即 导 致 了 MD SCs 的 扩 张, 促 成 免 疫 应 答 的 负 向 调 控, 并 可 催 化 肿 瘤 血 管 和 转 移 灶 的 生 成 MDSCs 表 达 多 种 促 血 管 生 成 因 子 (VEGF MMPs TGF-β 等 ) 促 进 肿 瘤 血 管 生 成, 还 可 以 通 过 高 表 达 Arg1 inos Ros 等 抑 制 T 细 胞 介 导 的 获 得 性 肿 瘤 免 疫 以 及 MФ 介 导 的 天 然 抗 肿 瘤 免 疫, 分 泌 IL-10 抑 制 MФ 及 DC 的 功 能 [44] 自 2007 年 我 们 与 美 国 NCI 分 子 免 疫 调 节 实 验 室 完 成 的 实 验 研 究 已 显 示 扶 正 中 药 具 有 一 定 抑 制 髓 系 抑 制 细 胞 表 型 及 功 能 的 作 用 [45] 在 该 研 究 基 础 上, 近 期 完 成 的 研 究 生 课 题 通 过 对 乳 腺 癌 患 者 外 周 血 中 MD SCs% 的 流 式 检 测, 认 为 其 外 周 血 中 MDSCs 水 平 与 疾 病 进 展 密 切 相 关, 伴 有 高 抑 郁 障 碍 评 分 的 患 者 MD SCs% 具 有 增 高 趋 势, 单 用 疏 肝 健 脾 方 ( 柴 胡 杭 白 芍 郁 金 八 月 札 夏 枯 草 生 黄 芪 三 七 甘 草 ) 或 合 并 吉 西 他 滨 化 疗 可 以 抑 制 MDSC 细 胞 增 殖, 降 低 IL-13 水 平, 减 缓 CD8 + T 细 胞 早 期 凋 亡, 提 高 机 体 免 疫 力 [13] 接 下 来 的 研 究 还 发 现 NKT 细 胞 通 过 分 泌 IL-13, 与 MDSCs 共 同 参 与 负 向 免 疫 调 节 机 制, 诱 导 CD8 + T 细 胞 早 期 凋 亡, 从 而 抑 制 T 细 胞 免 疫 应 答, 促 进 肿 瘤 进 展, 进 一 步 探 索 中 医 药 对 MDSCs 及 其 与 NKT 细 胞 相 互 影 响 的 调 控 作 用, 揭 示 中 医 药 重 塑 免 疫 抑 制 微 环 境 的 内 涵 5 中 医 药 增 强 肿 瘤 细 胞 免 疫 应 答 5 1 对 Fas/FasL 细 胞 凋 亡 通 路 的 调 控 Fas/FasL 系 统 是 细 胞 凋 亡 的 重 要 途 径 之 一, 正 常 情 况 下 杀 伤 性 T 细 胞 表 达 FasL, 与 靶 细 胞 表 达 的 Fas 相 结 合, 从 而 介 导 了 靶 细 胞 的 凋 亡 肿 瘤 细 胞 表 达 无 功 能 的 Fas 或 低 / 不 表 达 Fas, 从 而 阻 止 了 细 胞 毒 性 T 细 胞 对 其 的 杀 伤 作 用 与 此 同 时, 肿 瘤 细 胞 高 表 达 FasL, 可 以 与 效 应 T 细 胞 的 Fas 结 合, 反 过 来 诱 导 效 应 T 细 胞 凋 亡, 促 进 免 疫 逃 逸 [46] 我 们 在 前 期 临 床 实 践 基 础 上, 建 立 人 MGC- 803 胃 癌 细 胞 模 型, 发 现 养 胃 抗 瘤 方 ( 生 黄 芪 人 参 白 花 蛇 舌 草 草 河 车 三 七 苏 木 等 ) 可 以 通 过 调 节 肿 瘤 细 胞 FasL 和 Bax/Bcl-2 等 mrna 的 表 达 情 况, 有 效 的 逆 转 肿 瘤 细 胞 Fas low FasL high 的 表 达 情 况, 增 强 了 肿 瘤 细 胞 对 Fas/FasL 凋 亡 通 路 的 敏 感 性 [47] 5 2 调 控 肿 瘤 细 胞 主 要 组 织 相 容 性 复 合 体 (Major HistocompatibilityComplex,MHC) 的 表 达 MHC 是 免 疫 过 程 中 重 要 的 识 别 分 子 MHC-I 分 子 通 过 将 肿 瘤 抗 原 提 呈 给 TCR,CTL 识 别 抗 原 肽 和 MHC-I 分 子, 从 而 启 动 一 系 列 反 应 导 致 肿 瘤 细 胞 的 裂 解 在 抗 原 提 呈 及 T 细 胞 识 别 抗 原 的 过 程 中,MHC-I 分 子 起 到 了 关 键 作 用 MHC-I 分 子 可 以 将 肿 瘤 抗 原 提 呈 给 CD4 + T 辅 助 淋 巴 细 胞, 启 动 细 胞 介 导 的 免 疫 应 答 肿 瘤 细 胞 多 不 表 达 典 型 的 MHC-I/I 分 子, 通 过 MHC 表 达 的 多 态 性 表 达 非 典 型 的 MHC 分 子, 降 低 肿 瘤 免 疫 原 性, 阻 止 CTL 等 细 胞 攻 击, 向 NK 细 胞 传 递 阴 性 信 号, 阻 止 NK [48] 细 胞 对 肿 瘤 的 杀 伤 曹 颖 等 以 HPV18 阳 性 的 宫 颈 癌 细 胞 系 HeLa 为 研 究 对 象, 发 现 中 药 清 毒 栓 及 中 药 单 体 β- 榄 香 烯 可 以 促 进 HeLa 细 胞 表 面 HLA-I 蛋 白 表 达,β- 榄 香 烯 及 清 毒 栓 可 上 调 HLA-A BmRNA 表 达 ; 中 药 清 毒 栓 中 药 单 体 β- 榄 香 烯 可 增 加 HeLa 细 胞 内 抗 原 呈 递 通 路 相 关 分 子 TAP1 TAP2 LMP2 LMP7 的 蛋 白 表 达, 其 中 清 毒 栓 可 上 调 4 种 分 子 的 基 因 表 达 认 为 中 药 清 毒 栓 中 药 单 体 β- 榄 香 烯 均 可 通 过 调 节 抗 原 呈 递 通 路 相 关 分 子 的 蛋 白 及 基 因 表 达, 起 到 促 进 抗 原 呈 递 的 作 用, 可 能 是 中 医 药 抗 肿 瘤 和 促 进 肿 瘤 免 疫 的 作 用 机 制 之 一 5 3 调 控 CSC 的 免 疫 抑 制 作 用 CSC 虽 然 高 水 平 表 达 MHC-I 类 分 子, 而 HLA-DR 和 共 刺 激 分 子 CD80 CD86 几 乎 无 表 达 干 细 胞 球 Fas 和 FasL 分 子 表 达 均 明 显 低 于 贴 壁 生 长 细 胞, 约 10% 左 右 的 肿 瘤 球 表 达 B7 -H1, 几 乎 所 有 的 肿 瘤 球 均 高 水 平 表 达 膜 补 体 调 节 蛋 白 以 及 FoxP3 肿 瘤 球 的 肿 瘤 相 关 抗 原 htert 和 HER2 分 子 表 达 明 显 下 调 研 究 还 表 明 肿 瘤 球 具 有 显 著 诱 导 正 常 人 T 细 胞 凋 亡 诱 导 Treg 细 胞 和 MDSC 生 成 [49] 我 科 的 研 究 表 明 中 药 苦 参 的 有 效 成 分 氧 化 苦 参 碱 对 乳 腺 癌 MCF-7 细 胞 系 中 SP 细 胞 ( 干 细 胞 池 ) 数 量 有 干 预 作 用, 降 低 其 自 我 更 新 能 力, 并 能 下 调 与 肿

ＷＯＲＬＤＣＨＩ ＮＥＳ ＥＭＥＤＩ ＣＩ ＮＥ Ｊ Ｖ Ｎ 瘤干细胞生物学行为密切相关的 Ｗ 通路的活性 多项研究也表明中医药可能潜在的具有调控干细胞的 功能中医药调控 ＣＳ Ｃ的途径可能是其重塑肿瘤免疫 功能的新靶点 展望 近些年的研究表明中医药在防治肿瘤进展转移 延长肿瘤患者生存期方面具有一定的作用其作用机 制与调控肿瘤免疫抑制微环境关系密切 肿瘤免疫微 Ｓ ｍ Ｃ Ｂ! 黎磊扶正解毒方对小鼠前胃癌所诱导的肿瘤相关巨噬细胞干预 作用研究 Ｄ 北京 北京中医药大学 樊慧婷林洪生李杰等Ｌ ｗ 肺癌荷瘤小鼠 ＣＤ ＣＤ 现 Ｆ ｘ 调节性 Ｔ细胞及髓样抑制细胞与肿瘤生长的关系 代免疫学 吕雨桐抑郁障碍对 ＭＤＳ Ｃ诱导乳腺癌免疫重塑的影响及疏肝健 脾方干预作用观察 Ｄ 北京 北京中医药大学 Ｆ ｚｊ ＭＤｗ Ｎ ＬＤＭ ＡＭＳ ｍ ｍ ｍ 环境的形成和动态变化是一个多方面多靶点的过程 ｗ ＭＥＫ ＰＩ Ｋ ｍｔｏｒ 涉及到多种不同类型的细胞ＮＦ κｂ Ｎ Ｊ ＡＫ ＳＴＡＴ等多条信号通路也参与其中 我们的研 ＭＵＮＡＲＩ ＦＬＯＮＡＲＤＩＳＣＡＳ ＳＡＴＥＬＬＡＭ Ａ Ｔｍ 究表明多种中药复方及单体对肿瘤微环境中炎性信号 通路具有干预作用 这是中医药调控肿瘤免疫微 环境多靶点作用的集中体现 同时我们发现中医药 Ｍ表型巨噬细胞 Ｆ Ｆ Ｌ ＣＴＬ 具有调节改善 Ｍ Ｔ ＤＣ ＤＣ 等双向免疫功能细胞的作用重塑他 Ｍ Ｃ ｍ ｍ ＡＰＲＩ Ｌ ＭＡＬＴ ｍ ｍ Ｂ Ｙ ＭＣ Ｊ Ｓ Ｆ Ｍ ｍ ｍ ＲＮＡ Ｍ Ｃ Ｃ ｍ Ｓ ＥＯ Ｎ ＣＬＯ Ｄ ＴＭ Ｔ ｍｍ 们的免疫表型逆转肿瘤免疫抑制微环境 针对肿瘤 ｍ Ｉ ｍｍ 免疫抑制微环境的特点充分发挥中医药调节免疫的 多靶点 双向调节等作用优势将更好的指导临床实践 和实验研究 相信通过我们不懈的努力可以进一步 揭示中医药调控肿瘤免疫微环境的本质 参考文献 Ｅ ＭＮ ＥＳＷ ＺＴｍ ｍ ｘ ｗ ｍ Ｄ Ｃ 韩钦芮符秀琼禹志领等肿瘤微环境的脾虚本质探讨 中医 杂志 Ｏ Ｃ Ｊ Ｂ ＭＷＯ Ｓ ＧＣＴＦ ｍ ｍ ｍ ｍ ｍｍ Ｍ Ｍ Ｗ Ｓ ＭＷ Ｊ Ｍ ＮＴＧＦ ｍ ｍ ｍ Ｉ ｍｍ Ｒ Ｄ ＧＰＢ ＡＴＩ Ｈ Ｃ ｍｍ ｍ ｍｍ ｍ Ｎ Ｉ ｍｍ Ｄ ＧＰＯ ＬＪ Ｓ ＲＤＴ Ｅ ｍｍ Ａ Ｒ Ｉ ｍｍ 罗玉妍何正飞戴小军肿瘤微环境在肿瘤淋巴管生成中的作用 中国肿瘤临床 ＤＰ ｍｍｎ ＬＡ ＴＩ Ｅｍ ｍ Ｃ Ｃ Ｒ Ｒ ＳＭ ｍ ＫＥＭ ｍ ｍ ｍ ｍ ｍ Ｂ Ｃ ＧＵＩ ＥＴＲＶＡＮ ＧＯＥＴＨＥＭ ＥＣＯＵＧＯＵＬＥＣ Ｔ ｍ ｍ ｍ ｍ ｘｍ ＪＩ ｍｍ ｍ Ｌ ＣＹＸＪ ＹＳ ＸＹ Ｍ ｚ ｍ ｍ ｍ ｍ ｍ ＴＬＲ Ｉ Ｌ ｗ Ｌ Ｉ Ｔ ＢＷ ＸＫ Ｊ Ｍ ｍ ｍ ｍ ＰＬ Ｓ Ｂ ｍ ｍ 叶显宗肿瘤相关巨噬细胞促进胶质瘤干细胞侵袭及其机制研究 Ｄ 重庆 第三军医大学 Ｋ ＧＥ ＤＢ Ｋ Ｒ ＭＨＣ Ｙ Ｊ Ｌ ＤＣ Ｃ Ｔ ｍ ｍ Ｏ ｍｍ Ｉｍ ｍｍ ｍ ｍ ＥＧＦＲ Ｓ Ｓ ｘ ｗ Ｓ ｍｃ Ｆ ｍｃｓ ｚｆｓ Ｃ Ｂ ｍｍ ｍ ｍ Ｏ ｍｍ Ｌ ＤＧ ＰＫ Ｍ Ｔ ｍｍ ｍ ｗ ｍ Ｔ Ｉ ｍｍ Ｔ Ｓ ｚ Ｏ Ｒ Ｐ ｍ Ｓ Ｄ ＷＢ Ｃ ｗ ｍ ＭＤＳＣ ｍ ｍ ｍｍ 程海波沈卫星吴勉华等基于肿瘤微环境的癌毒病机理论研究 南京中医药大学学报 高少才任娟莉刘 龙癌 症考辨 与 脾 衰 是癌 症 发病 之 本初 探 陕西中医 李杰 林洪生 王晓瞳 等 中医药对肿瘤免疫编辑过程重塑的分子机 制研究 世界科学技术 中医药现代化 于明薇活血药 益气活血药对肿瘤生长转移过程中调节性 Ｔ细胞 介导的免疫逃逸影响研究 Ｄ 北京 中国中医科学院 下接第 页

ＷＯＲＬＤＣＨＩ ＮＥＳ ＥＭＥＤＩ ＣＩ ＮＥ Ｊ Ｖ Ｎ 芦莲菊痛 舒 膏外敷治疗肝 癌 疼 痛 山 东 中 医 杂 志 花海兵林 苏消 症 膏 治 疗 肺 癌 疼 痛 例 中 医 外 治 杂 志 赵玉香赵玉玲胡遵荣疏络膏穴位外敷缓解癌症疼痛的临床研 究 中国外治杂志 苏寅李荣辨证穴贴治疗骨转移癌疼痛临床观察 中国中医骨 伤科杂志 楼建吴敏华周月芬艾迪注射液联合芬太尼透皮贴治疗难治性 癌痛 例 传统医药 罗素霞姚亚 民王黎康莱特 注 射 液 治 疗 癌 性 疼 痛 的 临 床 观 察 中国肿瘤临床 盛军章王学芬华蟾酥注射液治疗癌性疼痛 例临床观察 中国医药论坛 赵玉华倪慧复方苦参注射液联合羟考酮缓释片治疗中晚期癌痛 的疗效观察 临床合理用药 Ａ 陈仲杰郭宇 鹏吴中朝以痛 为 腧 针 刺 治 疗 癌 性 疼 痛 疗 效 观 察 中国针灸 洪晓瑜耳针对中晚期肝癌疼痛的治疗体会 中国临床康复 灸 冯小林温针灸疗法对 例晚期癌症痛的临床观察 中国中医 Ｓ 基础医学杂志 邱富华穴位埋线治疗癌痛的临床疗效观察 Ｄ 广州 广州中医 药大学 孙丽华郭田秀于秋等穴位按摩缓解肝癌患者疼痛临床观察 中国临床医生杂志 王建华癌症晚期的手法镇痛作用 按摩与导引 万永慧毛宗福邱艳茹音乐疗法对癌症病人焦虑 抑郁及疼痛的 影响 护理研究 胡卫万信念华蟾素瘤周注射对癌痛模型小鼠癌痛行为的影响及 外周机制研究 Ｃ 第九次全国中西医结合基础理论研究学术研讨 会论文汇编 许玲龙藤通络凝胶外用对骨癌痛大鼠痛觉行为学及其作用机制 的研究 Ｃ ＢＩ Ｔ Ａ Ｃ Ｉ Ｄ Ｄ Ｓ Ｔ 赵文麟赵文树电针对骨癌痛模型大鼠下丘脑 β 内啡肽的影响 针灸临床杂志 收稿 责任编辑 洪志强 秦飞虎秦宇航按灸疗法治疗原发性肝癌疼痛 例 中国针 上接第 页 樊慧婷林洪生李杰等人工蛹虫草子实体对 Ｌ ｗ肺癌荷瘤小鼠 ＣＤ ＣＤ 调节性 Ｔ细胞的影响 中 华肿 瘤防治 杂志 李雁益气补血方辨证治疗联合化疗对 ＮＳＣＬＣ患者 Ｔ细胞亚群的 影响 中国中医药科技 ＱＷＨ ＸＷ Ｊ Ｃ ｗ Ｔ ｍ ｍ ｍ Ｃ Ｉ ｍｍ 刘声何立丽张丽娜等活血药 益气活血药对不同阶段 Ｌ ｗ 肺 郑红刚朴炳奎林洪生等中药复方肺瘤平膏对树突状细胞功能 北京中医药大学学报 影响的拆方研究 周雍明朴炳奎郑红刚等肺瘤平膏及其拆方对 ＤＣ刺激 ＬＰＡＫ抗 肿瘤防治研究 肿瘤活性的影响 Ｋ ＹＳＡｍｍ ＢＪ Ｅ ＥＭ Ｉ ｍｍ Ｃ Ｂ Ｊ Ｌ Ｘ Ｃ Ｈ Ｓ Ｌ Ｉ Ｅ ｍ 中国中西医结合杂志 癌转移影响的实验研究 Ｓ ＱＦ Ｇ ＣＤ Ｍ Ｉ ｍｍ Ｓ ＱＦ ｍ Ａ Ｃ Ｃ ＴＭ Ｍ ｍｍ Ｃ Ｍ 边士昌洪亮万红娟固本抑瘤法联合卡培他滨治疗大肠癌术后患 者及对免疫功能的影响 江西中医药 崔贗王润田胡建军等抗肿瘤中药制剂逆转结直肠癌 ＮＫ细胞免 疫抑制的靶分子探讨 江苏医药 郭秋均李杰肿瘤相关巨噬细胞在重塑肿瘤免疫微环境中的作用 肿瘤 孙桂芝扶正培本系列方药在胃癌综合治疗中的应用 中医杂 志 陈赐慧肺瘤平膏调控 ＮＦ κｂ相关炎性信号通路防止肺癌转移的 分子机制研究 Ｄ 北京 北京中医药大学 Ｓ ＢＭ ＣＴＤ Ｓ Ｄ Ｃ Ｄ ｍ Ｓ Ｄ ＣＡＵＳＡ ＡＡＣＲＡ Ｍ Ｖ Ｍ ＭＦ á ｚ Ｐ ｑ Ｊ Ｔ Ｆ Ｆ Ｌ ｗ Ｅｘ Ｏ Ｔ Ｔ ＬＪ Ｓ ＧＺＬ ＨＳ Ｔ ｍ ｍ Ｙ Ｗ Ｋ Ｌ ｍ ｍ Ｆ Ｆ Ｂ ｘ Ｂ ｗ Ｉ Ｉ ｍｍ ｍ 曹颖中药清毒栓对 ＨＲ ＨＰＶ感染宫颈上皮细胞 ＭＨＣ Ⅰ抗原呈 递通路及阴道免疫微环境的调节 Ｄ 北京 北京中医药大学 钟永人肾癌细胞系干细胞分离及其免疫逃逸机制初步探讨 Ｄ Ｅｘ Ｔ Ａ Ｔ Ｆ Ｔｍ Ｏ ｗ Ｉ ｍ 北京 北京协和医学院 ｍ Ｅ Ｆ Ｉ ｍｍ 张英苦参提取物对人乳腺癌 ＭＣＦ 细胞系肿瘤干细胞样细胞生 Ｙ Ｍ Ｇ ＶＳ Ｄｍ ＷＧ Ｔｍ Ａ 物学行为的干预研究 Ｄ 北京 中国中医科学院 Ｒ Ｄ Ｃ Ｓ ｍ Ｃ Ｂ! 林洪生 许炜茹 张英 肿瘤干细胞对传统肿瘤治疗理念提出新的挑 周雍明中药肺瘤平膏对树突状细胞免疫调控的研究 Ｄ 北京 中 国中医科学院 中国肿瘤 战 收稿 责任编辑 洪志强