海南医学院学报 2018,24(02) Journalof Hainan MedicalUniversity 173 DOI:10.13210/j.cnki.jhmu.20180105.008 网络出版地址 :htp://kns.cnki.net/kcms/detail/46.1049.r.20180105.1152.016.html 利拉鲁肽联合基础胰岛素对初诊 2 型糖尿病合并肥胖患者血糖控制 血脂代谢及氧化应激的影响 贺菲菲 1, 宋民喜 1, 徐琳 1, 贾睿博 1, 张薇 2 (1. 陕西省西安市第四医院内分泌科, 陕西西安 710004;2. 陕西省西安市第三医院内分泌科, 陕西西安 710021) [ 摘要 ] 目的 : 探讨利拉鲁肽联合基础胰岛素对初诊 2 型糖尿病合并肥胖患者血糖控制 血脂代谢及氧化应激的影响. 方法 : 选择 2017 年 2 月 ~2017 年 8 月间在西安市第四医院确诊并接受治疗的初诊 2 型糖尿病合并肥胖患者 58 例, 经随机数表法分为接受基础胰岛素治疗的对照组 接受利拉鲁肽联合基础胰岛素治疗的利拉鲁肽组, 各 29 例, 对比两组患者治疗前后糖脂代谢指标水平 氧化应激指标含量的差异. 结果 : 治疗前, 两组患者外周血中糖脂代谢指标水平 血清中氧化应激指标含量的差异无统计学意义 (P>0.05). 治疗 1 个月后, 利拉鲁肽组外周血中糖代谢指标空腹血糖 (FBG) 胰岛素抵抗指数 (HOMAGIR) 的水平较对照组低 (P<0.05); 外周血中脂质代谢指标总胆固醇 (TC) 甘油三酯 (TG) 载脂蛋白 B(ApoB) 的水平较对照组低 (P<0.05), 载脂蛋白 A1(ApoA1) 的水平较对照组高 (P<0.05); 血清中氧化指标丙二醛 (MDA) 脂质过氧化氢 (LHP) 的含量较对照组低 (P<0.05), 抗氧化指标谷胱甘肽过氧化物酶 (GSHGPx) 总抗氧化能力 (TGAOC) 的含量较对照组高 (P<0.05). 结论 : 初诊 2 型糖尿病合并肥胖患者在基础胰岛素治疗基础上加入利拉鲁肽联合治疗, 可进一步控制机体糖脂代谢水平并抑制全身氧化应激反应. [ 关键词 ] 初诊 2 型糖尿病 ; 利拉鲁肽 ; 基础胰岛素 ; 糖代谢 ; 血脂代谢 ; 氧化应激 [ 中图分类号 ]R587 [ 文献标识码 ]B [ 文章编号 ]1007G1237(2018)02G0173G04 Efectofliraglutidecombinedwithbasalinsulinonbloodglucosecontrol,lipidmetabolism andoxidativestressinpatientswithnewlydiagnosedtype2diabetesmelituscomplicated byobesity HEFeiGfei 1,SONG MinGxi 1,XuLin 1,JIA RuiGbo 1,ZHANG Wei 2 (1.EndocrinologyDepartment,Xi'anNo.4HospitalinShaanxiProvince,Xi'an,ShaanxiProvince,710004;2.EndocrinologyDeG partment,xi'anno.3hospitalinshaanxiprovince,xi'an,shaanxiprovince,710021) [FoundationProject]:ThisstudywassupportedbyNaturalScienceBasicResearchFoundationProjectofShaanxiProvince (2013JM4048). [Author]:HEFeiGfei (1984G),Female,fromGaotaiGansu,AtendingPhysician,M.M.,EGmail:497151914@qq.com. [Correspondenceto]:ZHANG Wei,EGmail:284713716@qq.com. Received:2017G12G20 Revised:2018G01G02 JHMC,2018;24(2):173G176 Viewfromspecialist:Itiscreative,andofcertainscientificandeducationalvalue. [ABSTRACT]Objective:Toinvestigatetheefectofliraglutidecombinedwithbasalinsulinonbloodglucosecontrol,lipid metabolismandoxidativestressinpatientswithnewlydiagnosedtype2diabetesmelituscomplicatedbyobesity.methods:a totalof58patientswithnewlydiagnosedtype2diabetesmelituscomplicatedbyobesitywhowerediagnosedandtreatedinxi 'anno.4 HospitalbetweenFebruary2017andAugust2017weredividedintothecontrolgroup(n=29)whoreceivedbasalinG [ 基金项目 ] 陕西省自然科学基础研究计划资助项目 (2013JM4048) [ 作者简介 ] 贺菲菲 (1984G), 女, 甘肃高台县人, 主治医师, 硕士,EGmail:497151914@qq.com. [ 通讯作者 ] 张薇,EGmail:284713716@qq.com. [ 收稿日期 ]2017G12G20 [ 修回日期 ]2018G01G02 网络出版时间 :2018G01G0511:52:12
174 sulintherapyandtheliraglutidegroup (n=29)whoreceivedliraglutidecombinedwithbasalinsulintherapyaccordingtorang domnumbertable.thediferencesinthelevelsofglycolipid metabolismindexesandthecontentsofoxidativestressindexes werecomparedbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment.results:beforetreatment,thediferencesinthelevelsof glycolipidmetabolismindexesinperipheralbloodandthecontentsofoxidativestressindexesinserum werenotstatisticalysigg nificantbetweenthetwogroups(p>0.05).after1monthoftreatment,glucosemetabolismindexesfbgandhomagirlevg elsinperipheralbloodofliraglutidegroupwerelowerthanthoseofcontrolgroup;lipid metabolismindexestc,tg,apob levelsinperipheralbloodwerelowerthanthoseofcontrolgroup,apoa1levelwerehigherthanthoseofcontrolgroup;serum oxidationindexesmdaandlhpcontentswerelowerthanthoseofcontrolgroupwhereasantigoxidationindexesgshgpxand TGAOCcontentswerehigherthanthoseofcontrolgroup.Conclusion:LiraglutidecombinedwithbasalinsulintherapycanfurG thercontroltheglucolipidmetabolismlevelsandinhibitthesystemicoxidativestressresponseinpatientswithnewlydiagnosed type2diabetesmelituscomplicatedbyobesity. [KEY WORDS]Newlydiagnosedtype2diabetes melitus;liraglutide;basalinsulin;glucose metabolism;bloodlipid metabolism;oxidativestress 初诊 2 型糖尿病的治疗方案恰当与否将直接决 [1,2] 定其病情稳定性及远期并发症发生的风险. 胰岛素强化治疗是初诊 2 型糖尿病患者血糖获得高效控制的有效手段, 可使部分患者在用药后相当长一段时间内不用药物即可将血糖控制在正常范围内, [3,4] 也称之为 2 型糖尿病的蜜月期. 但长期胰岛素高强度控制血糖可导致患者体重增加 体型变化, 而肥胖则增加了糖尿病患者发生心脑血管意外的风险. 如何保持胰岛素, 强化治疗控制血糖的成果, 又避免患者体重发生明显改变, 是当前临床研究的热点. 利拉鲁肽的活性成分是人胰高糖素样肽 G1 类似物, 通过减少餐后胰高糖素分泌 帮助调节胃排空 增加胰岛 β 细胞新生 抑制 β 细胞凋亡等机制, [5,6] 实现血糖控制及患者体重调节. 目前关于利拉鲁肽在初诊 2 型糖尿病患者中的应用研究开展不多, 本次研究将利拉鲁肽联合基础胰岛素用于初诊 2 型糖尿病患者的治疗, 探讨该治疗方案对患者糖脂代谢的氧化应激反应等方面的影响, 为后续同类患者治疗方案的选择提供参考依据. 1 资料与方法 1.1 病例资料 58 例初诊 2 型糖尿病合并肥胖患者, 于 2017 年 2 月至 2017 年 8 月间在本院确诊并接受治疗. 参照随机数表法, 将上述患者分为接受基础胰岛素治疗的对照组 接受利拉鲁肽联合基础胰岛素治疗的利拉鲁肽组, 各 29 例. 对照组患者中, 男性 15 例 女性 14 例, 年龄 41~78 岁, 体重 67~93 kg; 利拉鲁肽组中, 男性 16 例 女性 13 例, 年龄 44~76 岁, 体重 65~92kg. 上述性别年龄及体重等基础资料分布的组间差异不显著 (P>0.05), 具有可比性. 研究计划书经本院伦理委员会审核并批准. 1.2 纳入标准符合 2 型糖尿病诊断标准 ; 首次确诊, 既往未接受该病任何相关治疗 ; 患者本人签署知情同意书 ; 全程配合治疗 无 中途退组. 1.3 排除标准合并利拉鲁肽 胰岛素过敏 ; 长期服用糖皮质激素 ; 入院前半年内脑出血 脑梗病史 ; 合并严重心肝肾功能不全 ; 合并肺炎 肾炎等全身感染性疾病 ; 妊娠期糖尿病. 1.4 治疗方法对照组患者接受基础胰岛素治疗, 具体如下 : 地特胰岛素 10~16 单位 22 时皮下注射, 持续 1 个月. 利拉鲁肽组患者接受利拉鲁肽联合基础胰岛素治疗, 具体如下 : 利拉鲁肽 0.6mg 每日睡前皮下注射, 根据患者耐受情况, 逐渐加量至 1.8mg 睡前皮下注射, 持续 1 个月. 地特胰岛素用法及用量同对照组患者. 1.4 观察指标治疗前及治疗 1 个月后, 均抽取两组患者的空腹肘静脉血, 抗凝处理, 并采用全自动血生化分析仪检测其中糖代谢及脂质代谢指标的水平, 糖代谢指标包括空腹血糖 (FBG) 胰岛素抵抗指数 (HOMAGIR), 脂质代谢指标包括总胆固醇 (TC) 甘油三酯 (TG) 载脂蛋白 B(ApoB) 载脂蛋白 A1 (ApoA1), 另取同一时间段的肘静脉血标本, 抗凝离心后分离上层血清, 参照酶联免疫试剂盒操作说明检测其中氧化应激指标的含量, 具体包括丙二醛 (MDA) 脂质过氧化氢 (LHP) 谷胱甘肽过氧化物酶 (GSHGPx) 总抗氧化能力 (TG AOC). 1.5 统计学处理糖代谢指标 脂质代谢指标 氧化应激指标均属于计量资料, 录入本次研究所用的统计学软件 SPSS26.0. 采用 t 检验,P<0.05 则差异有统计学意义. 2 结果 2.1 糖代谢指标两组患者外周血中糖代谢指标 FBG(mmol/L) HOG MAGIR 水平的比较如下 : 治疗前, 两组患者外周血中 FBG HOMAGIR 水平的差异无统计学意义 (P>0.05). 治疗 1 个月后, 两组患者外周血中 FBG HOMAGIR 的水平较治疗前低 ; 且利拉鲁肽组外周血中 FBG HOMAGIR 的水平较对照组低 (P<0.05). 见表 1.
贺菲菲等. 利拉鲁肽联合基础胰岛素对初诊 2 型糖尿病合并肥胖患者血糖控制 血脂代谢及氧化应激的影响 175 表 1 两组外周血中糖代谢指标水平的比较 (n=29, x±s) 2.2 血脂代谢指标 FBG HOMAGIR 两组患者外周血中血脂代谢指标 TC TG ApoB 治疗前治疗 1 个月治疗前治疗 1 个月 ApoA1 水平的比较如下 : 治疗前, 两组患者外周血中 TC 对照组 10.28±1.76 6.36±0.69 4.59±0.61 2.85±0.31 TG ApoB ApoA1 水平的差异无统计学意义 (P>0.05). 治利拉鲁肽组 10.31±1.69 4.28±0.47 4.57±0.63 1.97±0.23 疗 1 个月后, 两组患者外周血中 TC TG ApoB 的水平较治 t 0.281 9.283 0.175 7.292 P >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 疗前低,ApoA1 的水平较治疗前升高 ; 且利拉鲁肽组外周血 中 TC TG ApoB 的水平较对照组低,ApoA1 的水平较对照 组高 (P<0.05), 见表 2. 表 2 两组外周血中血脂代谢指标水平的比较 (n=29,mmol/l, x±s) TC TG ApoB ApoA1 治疗前治疗 1 个月治疗前治疗 1 个月治疗前治疗 1 个月治疗前治疗 1 个月 对照组 5.28±0.59 4.91±0.53 2.94±0.35 2.53±0.26 1.74±0.21 1.43±0.16 0.84±0.09 1.05±0.13 利拉鲁肽组 5.24±0.57 4.26±0.45 2.92±0.33 2.14±0.23 1.73±0.22 1.16±0.13 0.83±0.09 1.34±0.15 t 0.183 7.182 0.261 6.498 0.154 5.326 0.204 8.261 P >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 2.3 氧化应激指标两组患者血清中氧化应激指标 MDA( μ mol/l) LHP ( μ mol/l) GSHGPx(pg/mL) TGAOC(U/mL) 含量的比较如下 : 治疗前, 两组患者血清中 MDA LHP GSHGPx TGAOC 含量的差异无统计学意义 (P >0.05). 治疗 1 个月后, 两组 患者血清中氧化指标 MDA LHP 的含量较治疗前低, 抗氧化指标 GSHGPx TGAOC 的含量较治疗前高 ; 且利拉鲁肽组血清中氧化指标 MDA LHP 的含量较对照组低, 抗氧化指标 GSHGPx TGAOC 的含量较对照组高 (P<0.05). 见表 3. 表 3 两组血清中氧化应激指标含量的比较 (n=29, x±s) MDA LHP GSHGPx TGAOC 治疗前治疗 1 个月治疗前治疗 1 个月治疗前治疗 1 个月治疗前治疗 1 个月 对照组 23.48±3.0918.63±2.13 30.18±3.5622.64±2.81 54.22±6.1963.81±7.04 26.38±3.4133.19±3.54 利拉鲁肽组 23.45±2.8411.79±1.52 30.21±3.4715.49±1.63 54.18±5.6877.53±8.26 26.45±3.2940.65±4.81 t 0.821 9.273 0.194 11.351 0.261 9.084 0.473 12.361 P >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 2.33 讨论 基础胰岛素治疗可在短期内将初诊 2 型糖尿病 患者的血糖调节至正常范围, 有效弥补患者胰岛 β 细胞功能不全所致胰岛素分泌减少. 但随胰岛素应 用时间延长患者 β 细胞功能破坏加剧, 患者亦可出 现体重大幅上升, 不利于血糖进一步控制以及远期 心血管并发症的规避. 加入其他作用机制的降糖药 物进一步稳定初诊 2 型糖尿病患者病情, 是目前疾 病治疗的新思路. 利拉鲁肽是一种新型降糖药物, 通过基因重组技术合成长效人胰高糖素样肽 1 类似 物, 通过与胰岛 β 细胞上的对应受体结合, 活化蛋白 激酶并促使 β 细胞新生及分化, 由此增加胰岛 β 细 胞数量, 逆转胰岛功能 [7G9]. 同时有研究发现, 利拉 鲁肽可激活腺苷酸环化酶活性, 调节下游信号通道 分子表达, 达到抗 β 细胞凋亡的目的. 本次研究在 基础胰岛素治疗的同时加入利拉鲁肽进行联合治 疗, 从糖代谢 脂质代谢 氧化应激三方面评估患者 病情变化, 明确该联合治疗的临床获益. 2 型糖尿病患者普遍表现为空腹血糖增加 胰 岛素抵抗, 检测上述变化严重程度也是衡量糖尿病 [10,11] 病情的最常规手段. 本次研究首先对比两组患者的糖代谢水平差异, 结果显示 : 与对照组比较, 利拉鲁肽组患者治疗后外周血中糖代谢指标的水平较低, 说明在基础胰岛素治疗的同时加入利拉鲁肽, 可进一步优化患者的糖代谢水平 更为有效的控制患者病情, 直接显示了联合治疗方案的有效性. 2 型糖尿病患者合并脂质代谢紊乱十分常见, 在后续糖尿病相关并发症发生过程中也扮演重要角 [12,13] 色. 动物实验指出, 高脂饲养可造成胰岛素抵抗, 同时胰岛素增敏剂可逆转这种脂毒性作用并保护胰岛细胞, 可见血脂异常在 2 型糖尿病患者胰岛 [14] 素抵抗中具有重要作用.TC TG 是宏观反映机体血脂代谢状态的常用指标, 其水平与人体脂质代谢异常程度呈正相关.ApoB 是由肝脏合成的类似的密度脂蛋白的脂质, 已经被认定为心血管疾病的独立危险因素, 高表达 ApoB 的 2 型糖尿病患者远 [15,16] 期心血管并发症发生风险增加.ApoA1 也主要由肝脏合成, 是高密度脂蛋白胆固醇的主要结构
176 蛋白, 可预防动脉硬化及冠心病, 其表达量增加是心 [17,18] 血管事件的保护因素. 文中对比两组患者外周血中上述脂质代谢指标水平的差异, 发现 : 与对照组比较, 利拉鲁肽组治疗 1 个月后外周血中 TC TG ApoB 的水平较低,ApoA1 的水平较高, 拉鲁肽联合基础胰岛素治疗可更为有效的调节患者的脂质代谢水平, 间接说明该方案控制糖尿病病情的有效性. 氧化应激是 2 型糖尿病发生的主要风险因素之一, 高糖高脂诱导的线粒体超氧阴离子过量产生是其启动因素, 线粒体 DNA 对氧自由基极为敏感, 氧化应激状态下过量产生的氧自由基攻击线粒体并干扰 DNA 复制, 最终破坏线粒体结构 导致细胞凋 [19,20] 亡. 生理状态下, 线粒体通过代谢营养物质产生 ATP, 以维持机体能量稳态, 当其功能障碍时可影响胰岛素分泌及作用, 导致胰岛素抵抗出现, 诱发 [21,22] 2 型糖尿病. 可见, 氧化应激可间接导致 2 型糖尿病发生, 而 2 型糖尿病患者的高糖高脂状态又 [23] 进一步加剧全身氧化应激, 两者形成恶性循环. 本次研究, 对比两组患者血清中氧化应激指标含量的差异, 结果发现与对照组比较, 利拉鲁肽组患者治疗 1 个月后血清中氧化指标的含量较低, 抗氧化指标的含量较高, 说明利拉鲁肽辅助治疗可减轻初诊 2 型糖尿病合并肥胖患者的全身氧化应激程度, 间接说明该治疗方案可更为有效的控制患者病情进展. 基础胰岛素治疗初诊 2 型糖尿病合并肥胖患者时, 加入利拉鲁肽可更为有效的优化患者糖脂代谢, 并抑制全身氧化应激. 利拉鲁肽治疗初诊 2 型糖尿病合并肥胖患者的疗效肯定, 值得在日后临床实践中推广应用. 参考文献 1 XuT,WengZ,PeiC,etal.TherelationshipbetweenneutroG philgtoglymphocyteratioanddiabeticperipheralneuropathyin Type2diabetesmelitus[J].Medicine (Baltimore),2017,96 (45):e8289. 2 GotschalkF,WilkeT,MuelerS,etal.Staphylococcusaureus infectionsingermanpatientswithtype2diabetesmelitusafter orthopedicsurgery:incidence,riskfactors,andclinicaland healthgeconomicoutcomes[j].surginfect (Larchmt),2017, 18(8):915G923. 3 NorouziS,AdulcikasJ,SohalSS,etal.Zinctransportersand insulinresistance:therapeuticimplicationsfortype2diabetes andmetabolicdisease[j].jbiomedsci,2017,24(1):87. 4 CaiX,GaoX,Yang W,etal.ComparisonbetweeninsulindeG gludec/liraglutidetreatment and insulin glargine/lixisenatide treatmentintype2diabetes:asystematicreviewand metagag nalysis[j].expertopinpharmacother,2017,18(17):1789g 1798. 5 Liu Y,JiangX,ChenX.Liraglutideand Metforminaloneor combinedtherapyfortype2diabetespatientscomplicatedwith coronaryarterydisease [J].LipidsHealthDis,2017,16(1): 227. 6 LiJ,FuLZ,LiuL,etal.GlucagonGlikepeptideG1(GLPG1)reG ceptoragonistliraglutidealtersbonemarrowexosomegmediated mirnasignalpathwaysinovariectomizedratswithtype2diag betes[j].medscimonit,2017,23(7):5410g5419. 7 CaiX,GaoX,Yang W,etal.ComparisonbetweeninsulindeG gludec/liraglutidetreatment and insulin glargine/lixisenatide treatmentintype2diabetes:asystematicreviewand metagag nalysis[j].expertopinpharmacother,2017,18(17):1789g 1798. 8 dewithm,vervoortgmm,degalanbe,etal.acostgcong trolingtreatmentstrategy ofaddingliraglutidetoinsulinin type2diabetes[j].nethjmed,2017,75(7):272g280. 9 SantiliF,SimeonePG,Guagnano MT,etal.EfectsofliraG glutideon weightloss,fatdistribution,andβgcelfunctionin obesesubjectswithprediabetesorearlytype2diabetes[j].dig abetescare,2017,40(11):1556g1564. 10 ShimaT,MatsuiT,JesminS,etal.ModerateexerciseamelioG ratesdysregulatedhippocampalglycometabolism and memory functioninarat modeloftype2diabetes [J].Diabetologia, 2017,60(3):597G606. 11 WangX,ChangX,ZhangP,etal.Aberrantexpressionoflong nongcodingrnasinnewlydiagnosedtype2diabetesindicatespog tentialrolesinchronicinflammationandinsulinresistance[j]. CelPhysiolBiochem,2017,43(6):2367G2378. 1 ChenY,ZhaoQ,DuG,etal.AssociationbetweenserumosG teocalcinand glucose/lipid metabolism in Chinese Han and Uygurpopulations withtype2diabetes melitusin Xinjiang: twocrossgsectionalstudies [J].Lipids Health Dis,2017,16 (1):139. 12 SunLL,ZhangSJ,ChenMJ,etal.RelationshipbetweenmodG ulatorrecognitionfactor2/atgrichinteractiondomain5bgene variationsandtype2diabetesmelitusorlipid metabolismina NorthernChinesePopulation [J].Chin MedJ (Engl),2017, 130(9):1055G1061. 13 KashiZ,MahroozA,KianmehrA,etal.TheroleofmetformG inresponseinlipid metabolism inpatients withrecentgonset type2diabetes:hba1clevelasacriterionfordesignatingpag tientsasrespondersornonresponderstometformin [J].PLoS One,2016,11(3):e0151543. 14 LamantiaV,BissonneteS,WassefH,etal.ApoBGlipoproteins anddysfunctionalwhiteadiposetissue:relationtoriskfactors fortype2diabetesinhumans[j].jclinlipidol,2017,11(1): 34G45. 15 KhoshpeyB,DjazayeriS,AmiriF,etal.Efectofroyaljely intakeonserum glucose,apolipoproteinagi(apoagi),apolig poproteinb (ApoB)andApoB/ApoAGIratiosinpatientswith type2diabetes:arandomized,doublegblindclinicaltrialstudy [J].CanJDiabetes,2016,40(4):324G328. ( 下转第 180 页 )
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