中国眼耳鼻喉科杂志 2018 年 5 月第 18 卷第 3 期 149 诊疗方案 口服 H1 抗组胺药治疗变应性鼻炎 2018 广州共识 1 李华斌 2 王向东 3 王洪田 4 谭国林 5 陈建军 6 徐睿 7 孟娟 8 张维天 9 杨钦泰 10 邱前辉 1 唐隽 12 叶菁 1 王德辉 中国鼻病研究协作组 关键词 鼻炎, 变应性, 常年性 ; 鼻炎, 变应性, 季节性 ; 变应原 ; 肥大细胞 ;H1 抗组胺药 ; 不良反应 Keywords Rhinitis,alergic,perennial;Rhinitis,alergic,seasonal;Alergen;Mastcels;H1anti histamines;adversereaction 1 变应性鼻炎概述变应性鼻炎 (alergicrhinitis,ar) 又称过敏性鼻炎, 是一种常见的慢性鼻部炎症 全世界范围内 AR 的平均患病率约为 20%, 我国 11 个中心城市自报 AR 患病率为 8% ~20% [1 3] AR 的发生是环境因素和遗传背景交互作用的结果, 其流行情况与社会经济水平成正相关 一般而言城市患病率高于农村, 发达国家患病率高于欠发达国家 AR 的主要临床表现为鼻痒 喷嚏 鼻塞和流涕, 儿童患者常伴有鼻出血 咳嗽及睡眠打鼾 AR 可不同程度影响患者的生活质量和精神情绪, 并可诱发支气管哮喘 鼻窦炎 鼻息肉及分泌性中耳炎等并发症, 给患者带来高昂的经济支出和严重的社会负担 [4] AR 是机体暴露于变应原后, 主要由免疫球蛋白 E (immunoglobuline,ige) 介导的 多种炎性细胞 ( 如 T 细胞 B 细胞 嗜酸性粒细胞和肥大细胞等 ) 参与的鼻黏膜非感染性慢性炎症性疾病 引发 AR 的变应原包括常年性变应原 ( 如尘螨 霉菌等 ) 或季节性变应原 ( 如草花粉和树花粉 ) 相应地,AR 可以按致敏的变应原分为常年性 AR 和季节性 AR AR 的发病过程包括致敏和激发 2 个阶段 在致敏阶段, 变应原首次暴露于机体后诱导机体发生免疫应答并产生特异性 IgE 在激发阶段, 变应原再次暴露于机体后与特异性 IgE 结合诱发一系列炎性介质 ( 如组胺 白三烯 血小板活化因子 白细胞介素 4 和白细胞介素 5 等 ) 的合成和 ( 或 ) 释放, 导致产生鼻痒 喷嚏等一系列临床症状 ( 图 1) 图 1. AR 的发病机制 TSLP: 胸腺基质淋巴生成素 ;IL: 白细胞介素 ;Th: 辅助 T 细胞 ;ILC2:2 型固有淋巴样细胞 ;CCL: 趋化因子 作者单位 :1. 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科上海 200031;2. 首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科北京 100730;3. 中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科北京 100853;4. 中南大学湘雅三医院耳鼻咽喉头颈外科长沙 410013;5. 华中科技大学同济医学院附属协和医院耳鼻咽喉科武汉 430022;6. 中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院广州 510080;7. 四川大学华西医院耳鼻咽喉头颈外科成都 610041;8. 上海交通大学附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科上海 200233;9. 中山大学附属第三医院耳鼻咽喉头颈外科广州 510630; 10. 南方医科大学附属珠江医院耳鼻咽喉科广州 510515;11. 中山大学附属佛山市第一人民医院耳鼻咽喉头颈外科佛山 510080;12. 南昌大学附属第一医院耳鼻咽喉头颈外科南昌 330006 通信作者 : 王德辉 (Email:wangdehuient@sina.com) DOI:10.14166/j.isn.1671 2420.2018.03.001
150 ChinJOphthalmolandOtorhinolaryngol,May2018,Volume18,Number3 AR 的治疗包括环境控制 ( 含健康教育 ) 药物治疗 免疫治疗和外科手术 4 个环节, 其中药物治疗能够快速 有效 安全地控制 AR 的临床症状, 是目前治疗 AR 的主要手段 临床上常用的治疗药物包括鼻用和口服糖皮质激素 ( 以下简称激素 ) 鼻用和口服抗组胺药 口服抗白三烯药物 鼻用减充血剂和抗胆碱能药物 [5] 口服抗组胺药在 AR 的治疗过程中占有重要的地位, 被国内外多种指南推荐作为治疗 AR 的一线用药 为了进一步明确口服抗组胺药治疗 AR 的机制 地位 作用和注意事项, 指导医师进行合理的临床用药, 提高 AR 治疗的疗效和安全性, 减少药物不良反应和患者的经济负担, 中国鼻病研究协作组召集了国内鼻科学界的一线青年专家 ( 图 2), 结合国内外最新的循证医学依据, 制订了本共识 图 2. 参与制订共识的主要青年专家 (2018, 广州 ) 2 组胺的发现和 H1 抗组胺药的研发历程组胺是广泛存在于人体组织中的一种具有促炎作用的神经递质 组胺在体内由组氨酸脱羧基而生成, 通过 H1 H2 H3 和 H44 种类型的受体参与免疫调节和炎性反应 组胺的发现和 H1 抗组胺药的研发已分别历经 100 余年和 70 余年 [6] 1907 年, 英国 Barger 和 Dale 首先合成了一种能够刺激豚鼠回肠平滑肌收缩的物质, 即组胺 1929 年,Dale 等的研究证实组胺能够参与过敏反应的发病过程 例如, 在 AR 的发病过程中, 组胺可刺激鼻黏膜神经末梢引起鼻痒和喷嚏, 增加鼻黏膜血管通透性引起流涕, 刺激炎性细胞因子和黏附分子的分泌, 增加嗜酸性粒细胞的聚集和介质释放导致鼻塞和流涕, 是引起 AR 临床症状的核心炎性介质 [7] 在 AR 等变应性疾病的发病过程中, 组胺主要通过 H1 受体发挥致炎效应 H1 抗组胺药是临床最为常用的抗过敏药物之一, 可用于治疗 AR 结膜炎及荨麻疹等疾病 [8] 1937 年, 意大利的 Bouvet 合成了第 1 个用于实验动物的 H1 抗组胺药 ;1942 年, 法国巴斯德研究所的 Halpern 等成功研制了可用于人体的 H1 抗组胺药苯苄乙二胺 由于在组胺的生物活性研究和 H1 抗组胺药研发中的重大发现,Dale 和 Bouvet 分别于 1936 年和 1957 年获得诺贝尔医学和生理学奖 之后, 第 2 代 H1 抗组胺药 ( 包括第 2 代新型抗组胺药 ) 陆续被研发出来并广泛应用于临床 ( 图 3) 图 3. 组胺的发现和 H1 抗组胺药的研发历程 3 H1 抗组胺药的作用原理 H1 抗组胺药对 AR 患者鼻痒 喷嚏 鼻塞 清涕等临床症状具有显著的抑制作用 根据化学成分, 一般将 H1 抗组胺药分为 6 大类 : 烷基胺类 乙醇胺类 乙 二胺类 酚噻嗪类 哌嗪类和哌啶类 各类药物在抗组胺 抗胆碱 镇静等方面的作用强度略有差异 [7] 按照结构和功能特点,H1 抗组胺药可分为第 1 代和第 2 代, 其中第 2 代中又有第 2 代新型之说 [8 10] H1 抗组胺药主要作用于广泛分布于气道内的组
中国眼耳鼻喉科杂志 2018 年 5 月第 18 卷第 3 期 151 胺 H1 受体而发挥药理效应, 并由此而得名 ( 图 4) 经典的药理学研究证实,H1 抗组胺药是通过与组胺之间竞争性结合组胺 H1 受体, 或通过反激动剂样作用使组胺 H1 受体处于非活化状态, 从而发挥拮抗组胺的作用 除经典的竞争 H1 受体机制外, 许多第 2 代 H1 抗组胺药尤其是第 2 代新型 H1 抗组胺药还具有不同途径和不同程度的抗炎作用 ( 包括 H1 受体依赖性和非依赖性 2 种途径 ) H1 受体依赖性途径即 H1 抗组胺药通过与 H1 受体结合后, 通过胞内系列 G 蛋白偶联反应抑制核因子 κb(nf κb) 活性, 减少细胞内炎症因子的产生 ;H1 受体非依赖性途径则是通过药物抑制 跨膜 Ca 2+ 外流和环磷腺苷酸 (camp) 产生, 稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜, 从而减少细胞内炎症介质的释放 [11 12] 此外, 一些第 2 代新型 H1 抗组胺药还具有相对独特的药物和药理特征, 如枸地氯雷他定, 通过在地氯雷他定母环羟基位上偶联枸橼酸盐, 可大大增加药物在肠道内的稳定性和水溶性, 并使活性药物成分地氯雷他定得以更好地转运吸收 ; 而富马酸卢帕他定通过吡啶环取代地氯雷他定氨基上的氢, 并偶联富马酸盐, 在增加药物稳定性和水溶性的同时, 还具有抑制血小板活化因子的独特功能, 从而在 AR 等变应性疾病的治疗过程中产生更优的治疗效果 [13 14] 图 4. H1 抗组胺药的作用原理 4 H1 抗组胺药在 AR 治疗中的临床应用 4.1 各类 H1 抗组胺药的临床药理特点第 1 代 H1 抗组胺药是亲脂性药物, 根据分子结构可分为多种类别, 如烷基胺类 [ 溴苯那敏 氯苯那敏 ( 扑尔敏 ) 右氯苯那敏等 ] 乙醇胺类 ( 氯马斯汀 茶苯海明 盐酸苯海拉明 多西拉敏等 ) 哌啶类 ( 酮替芬 赛庚啶等 ) [15 16] 由于第 1 代 H1 抗组胺药分子结构具有很好的亲脂性, 可以透过血 脑屏障与大脑中的 H1 受体结合 ; 同时这些药物不是血 脑屏障内皮细胞 P 糖蛋白 ( 发挥清除泵的作用 ) 的底物, 因而能够在中枢神经系统长时间存留导致镇静等作用 [16] 第 2 代 H1 抗组胺药可以被血 脑屏障内皮细胞的 P 糖蛋白清除, 因而其中枢镇静作用较第 1 代 H1 抗组胺药显著减轻, 且一般无抗胆碱能的副作用 其代表性药物有西替利嗪 ( 哌嗪类 ) 和氯雷他定 氮卓斯汀 依巴斯汀 奥洛他定以及卢帕他定 ( 哌啶类 ) 等 多数第 2 代抗组胺药需经肝脏代谢成活性成分而发挥药理作用 参与药物肝脏代谢的酶主要是细胞色素 P450 (cytochromep450,cyp) 同工酶 CYP3A4 因此, 当患者同时使用某些需要经肝脏 CYP 代谢的药物, 例如大 环内酯类抗生素 抗真菌药物和 Ca 2+ 拮抗剂时, 会升高 H1 抗组胺药的血药浓度而增加其潜在的副作用 第 2 代新型 H1 抗组胺药为第 2 代 H1 抗组胺药的衍生物或代谢产物, 其代表性药物为左西替利嗪 地氯雷他定 枸地氯雷他定 非索非那丁等 这类 H1 抗组胺药一般不是 CYP 酶的底物, 因此与红霉素和酮康唑等 CYP 抑制剂同时使用时, 不会导致其血药浓度增高 [17] 第 2 代新型 H1 抗组胺药如枸地氯雷他定除了具有较强的抗组胺作用外, 还可能通过抑制转录因子 NF κb 下调白细胞介素 1β 等很多促炎因子的表达而发挥抗炎作用, 因此对鼻塞症状也有一定程度的缓解作用, 是较西替利嗪 氯雷他定等更安全 更有效的 H1 抗组胺药 [18 19] 4.2 口服 H1 抗组胺药在治疗 AR 中的临床地位 AR 是一种组胺相关的鼻黏膜慢性炎症, 组胺主要参与 AR 激发阶段的速发相反应, 是引发 AR 患者鼻痒 喷嚏 流涕和鼻塞等临床症状的关键炎性介质 口服 H1 抗组胺药作为治疗 AR 的重要药物, 在临床应用已经有 70 多年的历史 由于第 1 代口服 H1 抗组胺药 ( 如氯苯那敏等 ) 具有较强的中枢抑制和抗胆碱能作用, 在有条件使用第 2 代 H1 抗组胺药的情况下, 出于安全和临床疗效
152 ChinJOphthalmolandOtorhinolaryngol,May2018,Volume18,Number3 的考虑, 不推荐使用第 1 代 H1 抗组胺药 国内外专家制订的多项 AR 诊疗指南均将口服 H1 抗组胺药定位为治疗 AR 的首选用药或一线用药 例如, 由世界卫生组织鼻科和过敏反应专家制定的 变应性鼻炎及其对哮喘的影响 (AlergicRhinitisand itsimpactonasthma,aria) 指南中 (2008 版和 2010 版 ) [20], 依据鼻部症状发生的时间及程度将 AR 分为间歇性 (<4d/ 周或 <4 周 / 年 ) 和持续性 ( 4d/ 周或 4 周 / 年 ), 并依据对生活质量的影响分为轻度和中 重度 该指南推荐将口服 H1 抗组胺药定位为治疗 AR 的一线用药, 适用于所有类型的 AR 患者 ARIA 指南认为在治疗 AR 时, 口服第 2 代非镇静类 H1 抗组胺药, 推荐在临床上持续治疗 2~4 周后再根据临床症状的改善情况进行调整 由美国鼻科专家制定的 AR 诊疗指南 (2015 年 ) 中按发病时间将 AR 分为季节性 ( 如花粉致敏的 ) 常年性 ( 如尘螨致敏的 ) 和偶发性 ( 平时不发病, 只接触日常环境接触不到的变应原时才发病 ) [21] 对所有类型的 AR 患者, 该指南都强烈推荐口服第 2 代 H1 抗组胺药 ( 优选低中枢镇静作用者 ), 特别适用于轻度及中度并以喷嚏和鼻痒为主诉的患者, 原因在于口服第 2 代 H1 抗组胺药可良好地控制该类患者鼻部症状且具有费用低 患者依从性好等优点 由中国鼻科专家制定的 AR 诊疗指南 (2015 年 ) 中将 AR 按变应原种类分为季节性和常年性 ; 同时按症状发作时间将 AR 分为间歇性和持续性, 症状与严重程度的划分与 ARIA 指南基本一致 [22] 在中国 AR 指南中, 强调口服第 2 代 H1 抗组胺药可有效控制轻度和大部分中 重度 AR 患者的临床症状, 临床使用过程中推荐每天 1 次, 疗程 2 周 该指南将口服第 2 代 H1 抗组胺药推荐为上述所有类型 AR 患者的一线用药, 同时对季节性 AR, 推荐在花粉播散期前口服第 2 代 H1 抗组胺药进行预防性治疗 由日本鼻科专家制定的 AR 诊疗指南 (2017 年 ) 将 AR 分为常年性和季节性 2 大类, 并按主要症状类型分为鼻塞型 喷嚏 流涕型和混合型, 同时按症状严重程度划分为轻 中 重度 [23] 该指南强调应依据患者的主要症状类型进行个性化用药 所有类型轻度 AR, 以及中 重度 喷嚏 流涕型 AR 中, 日本指南推荐口服第 2 代 H1 抗组胺药作为一线用药, 并建议临床持续用药 2~4 周后再根据鼻部症状情况进行相应调整 综合这些国内外指南的意见和建议, 结合自身的临床经验, 本共识推荐口服第 2 代 H1 抗组胺药作为治疗所有 AR 患者的一线用药, 临床上可根据患者的 症状特征和临床反应性单独使用或与其他类型的抗过敏药物 ( 如鼻用或口服激素 口服抗白三烯药物等 ) 联合使用 同样, 对于各种类型 AR 的治疗, 在有条件使用第 2 代 H1 抗组胺药的情况下, 出于安全和临床疗效考虑, 本共识不推荐使用第 1 代 H1 抗组胺药 ; 而在有条件使用第 2 代新型 H1 抗组胺药的情况下, 出于临床疗效的考虑, 本共识更推荐使用第 2 代新型 H1 抗组胺药 5 口服 H1 抗组胺药与其他主流抗过敏治疗的联合应用 5.1 口服 H1 抗组胺药与激素的联合应用激素具有强大的抗炎作用, 鼻用激素可以在鼻腔局部形成较高的药物浓度, 利用率高, 能够显著改善 AR 患者的鼻痒 喷嚏 流涕 鼻塞以及眼部和下呼吸道相关症状, 是治疗 AR 的一线药物 鼻用激素的抗炎作用强度优于抗组胺药, 但相比口服 H1 抗组胺药, 其起效及显效时间出现得较晚 在中 重度 AR, 口服 H1 抗组胺药和鼻用激素联合用药能取得更好效果 相比较于鼻用激素, 口服激素对患者鼻部 眼部及下呼吸道症状的改善更加有效, 但因其存在全身副作用的风险而不建议常规使用 对于鼻塞症状严重 下鼻甲显著肿胀或肥大的 AR 患者, 口服 H1 抗组胺药和口服激素短期联用能有效改善 AR 患者的临床症状 [24 25] 5.2 口服 H1 抗组胺药与抗白三烯药物的联合应用抗白三烯药物如孟鲁司特通过拮抗白三烯受体发挥临床效应, 特别适合于合并哮喘的 AR 患者 口服 H1 抗组胺药和抗白三烯药物联用较之单独使用疗效更佳, 且两药联用的副作用较之单独用药无明显差异 对于激素治疗不敏感且单用口服 H1 抗组胺药症状控制不佳的 AR 患者, 可选择口服 H1 抗组胺药和抗白三烯药联用 5.3 口服 H1 抗组胺药与减充血剂的联合应用口服 H1 抗组胺药通常对 AR 患者的鼻痒 喷嚏 流涕等症状的改善效果显著, 而对鼻塞症状的改善作用欠佳 口服 H1 抗组胺药与减充血剂联合使用能够很好地缓解 AR 患者的鼻部症状, 特别是对鼻塞症状的改善效果良好 大多数情况下, 单独服用 H1 抗组胺药可以有效控制 AR 患者的鼻部相关症状, 少数患者在不能完全控制鼻塞症状的情况下, 可合用减充血剂 鼻用减充血剂起效迅速, 对于缓解 AR 患者鼻塞症状效果显著, 但使用频率过高或是疗程过长, 可使鼻黏膜损伤导致药物性鼻炎 ; 因此, 对于长期以鼻塞为主要症状的
中国眼耳鼻喉科杂志 2018 年 5 月第 18 卷第 3 期 153 患者, 鼻用减充血剂并非适宜选择 口服减充血剂不能用于 4 岁以下儿童, 与 H1 抗组胺药联用可能出现失眠 头痛 口干 精神紧张等不良反应, 合并心血管及泌尿系统疾病的患者更要严格把握适应证 [26] 5.4 口服 H1 抗组胺药与特异性免疫治疗的联合应用变应原特异性免疫治疗是一种对因治疗, 可以调节 AR 患者的免疫系统使其恢复正常 对于临床诊断明确 有免疫治疗意向的 AR 患者, 只要没有相关的禁忌证, 都可以在各类药物控制鼻部症状的同时启动特异性免疫治疗 进行变应原特异性免疫治疗的同时联用口服 H1 抗组胺药不仅有助于控制 AR 患者鼻部各项症状 改善患者的生活质量, 还能提升患者的治疗依从性, 避免持续大量用药可能带来的副作用 另外, 对于特异性免疫治疗过程中出现的不良反应, 亦可使用口服 H1 抗组胺药进行对症性干预 [27] 6 口服 H1 抗组胺药在特殊人群中的应用 6.1 口服 H1 抗组胺药在儿童 AR 患者的应用儿童因其生长发育的特点, 药物代谢有别于成人 首先儿童的神经系统正在发育过程中, 而组胺和组胺 H1 受体对儿童正常的觉醒功能和认知功能特别重要 ; 其次儿童肝脏对于药物的解毒能力差, 血 脑屏障发育未成熟且通透性高, 肾功能不完善导致药物排泄慢 鉴于此, 口服 H1 抗组胺药种类的选择在儿童 AR 患者中的应用更应受到关注 无论在成人或儿童患者,ARIA 指南均推荐口服第 2 代 H1 抗组胺药作为治疗 AR 的一线药物 在间歇性 AR 及持续性 AR 中, 其推荐等级均为 A 儿童 AR 患者口服 H1 抗组胺药已被证明是安全 有效的 多数第 2 代 H1 抗组胺药的药品说明书提示其使用年龄下限为 2 岁 美国 AR 诊疗指南中推荐口服 H1 抗组胺药可用于年幼的儿童, 并列出了美国 6 个月以上婴儿可使用的口服 H1 抗组胺药 尽管 H1 抗组胺药的安全性及有效性已被广泛证实, 但 ARIA 指出对于低龄儿童仍需评估其有效性及不良反应 第 1 代 H1 抗组胺药如苯海拉明 异丙嗪 氯苯那敏等, 因其可跨越血 脑屏障, 与中枢神经系统存在交互作用, 有明显的中枢镇静作用 儿童使用可能导致学习能力下降 ( 包括认知和运用知识的能力 ), 并可能出现镇静 昏睡 口干 心动过速 易激惹 面部潮红 腹泻 散瞳 吐字不清 共济失调 癫痫发作等不良反应 第 1 代口服 H1 抗组胺药由于存在明显的中枢抑制和抗胆碱能作用, 以及对认知功能的潜在影响, 国内外多个 AR 诊疗指南都明确指出不推荐将其用于儿童患 者 而第 2 代 H1 抗组胺药具有良好的安全性, 对血 脑屏障的穿透性低, 减少了对中枢神经系统的抑制作用, 镇静和嗜睡不良反应较少见 随机对照试验也证实, 第 2 代 H1 抗组胺药如氯雷他定 西替利嗪和第 2 代新型 H1 抗组胺药如左西替利嗪在 12~36 个月幼儿中长期用药的安全性和安慰剂相似 目前, 第 2 代和第 2 代新型 H1 抗组胺药越来越普遍用于治疗儿童 AR 患者, 其中许多药物已通过美国食品与药品管理局 (FDA) 批准用于儿童患者 ( 表 1) 由于第 2 代 H1 抗组胺药副作用少 作用时间长, 大多可每日服用 1 次, 儿童服药的耐受性好, 家长和医师满意度高 而第 2 代新型 H1 抗组胺药较第 2 代 H1 抗组胺药具有口服吸收更快 起效更快 作用更持久 代谢率更低 不良反应更少等优势, 因此对于儿童 AR 患者, 特别是较低龄儿童, 其临床应用具有明显优势 但是, 在低于 6 月龄的儿童还缺少用药资料 [28 29] 6.2 口服 H1 抗组胺药在老年 AR 患者的应用口服 H1 抗组胺药可常规用于老年 AR 患者 但是, 第 1 代 H1 抗组胺药受体选择性较差, 在拮抗组胺致炎效应的同时, 也会产生抗胆碱能 抗 5 羟色胺 抗多巴胺等副作用, 由此可能造成尿潴留 心律失常 体位性低血压 心动过缓 散瞳等症状, 使这些疾病在老年人群中提前发病或加重 其次, 第 1 代 H1 抗组胺药可以通过血 脑屏障, 从而更易引起镇静 嗜睡 焦虑和共济失调等神经 精神系统的副反应, 而且第 1 代 H1 抗组胺药更容易和其他药物产生相互作用 因此, 对老年 AR 患者一般慎用第 1 代 H1 抗组胺药 相比之下, 第 2 代 H1 抗组胺药具有更好的受体选择性, 且不易穿透血 脑屏障 研究显示, 在老年人中第 2 代口服 H1 抗组胺药相比于第 1 代口服 H1 抗组胺药的中枢神经系统不良反应更少, 与其他药物的相互作用也相对较少 因此, 在老年 AR 患者更推荐使用第 2 代口服 H1 抗组胺药, 尤其是第 2 代新型口服 H1 抗组胺药 另外需要注意的是, 大部分第 2 代口服 H1 抗组胺药是经由肝内 CYP 酶代谢且经由肾脏排泄 因此, 对于肝功能或肾功能不全的老年 AR 患者, 口服 H1 抗组胺药应酌情减量 除了特非那定, 其他第 2 代口服抗组胺药多不具有心脏毒性, 但如果在使用第 2 代口服 H1 抗组胺药的同时应用抑制肝微粒酶 ( 如酮康唑 大环内酯类抗生素 喹诺酮类抗生素 西咪替丁等 ) 的药物, 可能会诱发心律失常 值得注意的是, 老年人随着年龄增长, 代谢 清除药物的能力均有所下降, 对于年龄较大的 AR 患者, 用药应谨慎且需要严密观察药
154 ChinJOphthalmolandOtorhinolaryngol,May2018,Volume18,Number3 物反应 [30] 常用口服 H1 抗组胺药的药物相互作用及老年人用药注意事项见表 2 表 1 第 2 代口服 H1 抗组胺药在儿童 AR 患者的推荐用药剂量 药物 FDA 批准年龄 推荐使用年龄及剂量 禁忌证与不良反应 西替利嗪 SAR 2 岁 2~5 岁,2.5mg/d, 口服 药物过敏禁用, 偶见中枢镇静 黏膜干燥 尿潴留 PAR 6 月龄 6~23 月龄,2.5mg/d, 口服 左西替利嗪 SAR 2 岁 6~11 岁,2.5mg/d, 口服药物过敏禁用, 偶见中枢镇静 黏膜干燥 尿潴留 PAR 6 月龄 6 月龄 ~5 岁,2.5mg/d, 口服 6~11 岁,2.5mg/d, 口服 非索非那定 SAR 2 岁 2~11 岁,30mg,2 次 /d 口服 药物过敏禁用, 偶发头痛 氯雷他定 SAR 2 岁 2~5 岁,5mg/d, 口服 药物过敏禁用, 加大剂量可能致中枢镇静 6 岁,10mg/d, 口服 地氯雷他定 SAR 2 岁 2~5 岁,1.25mg/d, 口服 药物过敏禁用, 加大剂量可能致中枢镇静 6~11 岁,2.5mg/d, 口服 PAR 6 月龄 6~11 月龄,1mg/d, 口服 1~5 岁,1.25mg/d, 口服 6~11 岁,2.5mg/d, 口服 注 :SAR 为季节性 AR;PAR 为常年性 AR 表 2 常用口服 H1 抗组胺药的药物相互作用及老年人用药注意事项 药物药物相互作用老年人用药注意事项 比拉斯汀 P 糖蛋白抑制剂 ; 葡萄柚或其 无需调整剂量, 安全性在 2 期 避免在中 重度肾损伤患者中联用 P 糖蛋白抑制剂或在 他 OATP1A2 抑制剂 和 3 期临床研究中 肾病患者中大剂量使用 ; 高剂量时无心脏毒性 西替利嗪 中枢抑制剂 ; 茶碱 如果肾功能正常无需调整剂量 在有癫痫风险的患者中谨慎使用 ; 高剂量时无心脏毒 性 ; 过量会引起中枢神经系统副反应或抗胆碱能作用 地氯雷他定 至今未观察到有相互作用的药 未明确规定 高剂量时无心脏毒性 ; 当剂量增加到 45mg 时无相关临 物 ( 包括葡萄柚 ) 床副反应事件 依巴斯汀 CYP3A4 抑制剂 药代动力学无差别 在有心脏风险的患者中谨慎使用 ; 当剂量增加到 100 mg/d 时无相关临床副反应事件, 建议行临床和心电图 监测, 防止药物过量 非索非那定 酮康唑或红霉素 ; 葡萄柚 苹果 无需调整剂量 因信息缺乏需 高剂量时无心脏毒性 ; 过量与眩晕 嗜睡 疲惫 口腔干 或橙汁 ; 利福平 ; 包含镁和铝的 谨慎应用 燥有关 抗酸药 左西替利嗪 75% 乙醇 ( 酒精 ) 和中枢镇 如果有中 重度肾损伤需进行 无心脏毒性 ; 过量副反应包括嗜睡 静剂 剂量调整 氯雷他定 所有的 CYP3A4 和 CYP2D6 抑 无需调整剂量, 药代动力学无 无心脏毒性 ; 过量与嗜睡及抗胆碱能作用有关 制剂 差别 咪唑斯汀 强力的 CYP3A4 抑制剂 可能有镇静作用, 并对心脏复 极化有潜在影响 禁忌 : 唑类抗真菌药和大环内酯类抗生素或其他延长 Q T 间期的药物 ; 相关的心脏疾病, 有症状的心律失常或明显的心动过缓 ;Q T 间期延长或低血钾 建议定期监测糖尿病患者或怀疑电解质紊乱及心律失常患者的心律 ; 监测至少 24h 防止药物过量 卢帕他定 CYP3A4 抑制剂 ; 葡萄柚 ; 中枢 无需剂量调整 因信息缺乏需 高剂量时 Q T 间期和心电图无改变, 而对于已知的 Q T 镇静剂 ;HMG CoA 还原酶抑制 谨慎应用 间期延长 难以纠正的低血钾 药物性心律失常 急性 剂 ;75% 乙醇有轻微相互作用 心肌缺血等疾病应谨慎应用 6.3 口服 H1 抗组胺药在孕期 哺乳期 备孕期女性 AR 患者的应用孕期 哺乳期 备孕期女性 AR 患者应权衡风险与收益 ( 利与弊 ) 来决定是否应用 H1 抗组胺药 按照国际惯例, 临床医师仅仅提供建议 美国 FDA 根据药物对胚胎 胎儿的致畸情况, 将药物分为 A B C D X 共 5 个级别 (A~X 级致畸系数递增 ), 并要求药品说明书上必须标明等级 某些药物可有 2 个等级,1 个是常用剂量的等级, 另 1 个是超常剂量等级 [31] 5 个级别的具体内容见表 3
中国眼耳鼻喉科杂志 2018 年 5 月第 18 卷第 3 期 155 表 3 美国 FDA 关于孕期药物的致畸分级标准及代表性 H1 抗组胺药 级别分级标准代表性 H1 抗组胺药 A 级 B 级 C 级 D 级 在有对照组的研究中, 妊娠 3 个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象 ( 也没有对其后 6 个月危害性的证据 ), 可能对胎儿的影响甚微在动物繁殖性研究中 ( 并未进行孕妇的对照研究 ), 未见到对胎儿的影响 ; 在动物繁殖性研究中表现有不良反应, 并未在妊娠 3 个月的妇女中得到证实 ( 也没有对其后 6 个月危害性的证据 ) 动物实验证明对胎儿有不良反应 ( 致畸或杀死胚胎 ), 但并未在孕妇中进行对照研究有对胎儿危害性的明确证据, 尽管有危害性, 但孕妇用药后有绝对的好处 ( 例如孕妇受到死亡的威胁或患有严重的疾病, 应用其他药物虽然安全但无效时 ) 无西替利嗪 左西替利嗪 氯雷他定 富马酸氯马斯汀 氯苯那敏 苯海拉明 溴苯那敏 酮替芬非索那丁 非索非那丁 特非那丁 西咪替丁 依巴斯汀 咪唑斯汀 氮卓斯汀 异丙嗪 羟嗪 阿斯咪唑赛庚啶 X 级在动物或人的研究表明它可致胎儿异常无 妊娠期应用 H1 抗组胺药的原则 : 1) 有明确的用药指征和适应证, 可以在权衡得失的情况下酌情使用, 既不能滥用, 也不能有病不用 ; 可用可不用的药物应尽量不用或少用 2) 用药必须注意孕周, 严格掌握剂量 用药时间 坚持合理用药, 病情控制后及时停药 ; 孕早期 ( 头 3 个月 ) 慎用 H1 抗组胺药, 孕中后期可酌情应用 B 级抗组胺药如氯雷他定 西替利嗪及第 1 代 H1 抗组胺药 ( 如氯苯那敏 苯海拉明等 ) 3) 能单独用药就避免联合用药, 能用结论比较肯定的药物就不用比较新的药物 ; 当 2 种以上的药物有相同或相似的疗效时, 选用对胎儿危害较小的药物 ; 已肯定的致畸药物禁止使用 由于大部分第 1 2 代 H1 抗组胺药如氯苯那敏 苯海拉明 氯雷他定 地氯雷他定 西替利嗪 左西替利嗪 特非那定 非索非那定 阿司咪唑 依巴斯汀 阿伐斯汀 曲普利啶 氯马斯汀 去氯羟嗪 咪唑斯汀 美喹他嗪可从乳汁分泌, 还可抑制泌乳及影响婴儿, 因此哺乳期不推荐服用任何 H1 抗组胺药 备孕期男性和女性 AR 患者可根据药物半衰期来推算药物洗脱期 超过药物的半衰期越长, 药物的影响就会越小 H1 抗组胺药中半衰期最长的是氮卓斯汀, 为 42h 经过 1 个半衰期 42h 后 10mg 氮卓斯汀衰减到 5mg,6 个半衰期 152h(10.5d) 衰减到 0.15625mg,12 个半衰期 (21d) 衰减到 2.44140625 μg,13 个半衰期 ( 约 23d) 衰减到 1.220703125μg 所以,1 个月后体内药物浓度几乎可以忽略不计 [32] 7 口服 H1 抗组胺药的不良反应及注意事项口服 H1 抗组胺药的不良反应包括中枢抑制效应 抗胆碱能效应等 [33] 1) 中枢抑制效应如嗜睡等 第 1 代 H1 抗组胺药的基本结构为一个乙胺基母核, 辅以各种取代基, 其 H1 受体选择性不强 由于分子较小, 较易通过血 脑 屏障, 与中枢神经系统内的 H1 受体结合, 对中枢神经系统产生抑制和激动作用, 表现为幻觉 嗜睡 警觉性下降或者烦躁不安 紧张 失眠等, 故而又称为镇静类 H1 抗组胺药 [31] 第 2 代 H1 抗组胺药的结构与第 1 代完全不同, 分子一般较大并通常伴有长链, 脂溶性低, 不易透过血 脑屏障, 且 H1 受体选择性高 常规剂量口服, 大多数患者都不会产生镇静 困倦和口干等副作用, 因而也称为非镇静类 H1 抗组胺药 但也有少数患者口服西替利嗪 阿伐斯汀等可能产生较轻的中枢抑制作用 [34] 2) 抗胆碱能效应如口干等 H1 抗组胺药与胆碱能受体结合, 可导致口干 眼干 便秘等 3) 体重增加 部分 H1 抗组胺药在抑制皮肤 黏膜内 H1 受体的同时, 亦可抑制幽门部的 H1 受体, 导致胃排空时间缩短, 致使食量增多而体重增加 代表性的药物如阿斯咪唑 氯雷他定 特非那丁和西替利嗪等 这种作用在不同的个体之间有较大的差异 4) 头昏 体位性低血压 部分 H1 抗组胺药抑制肾上腺素受体可以产生头昏 体位性低血压等 5) 心脏毒性 H1 抗组胺药有可能对心脏的 K + 通道产生阻碍作用, 影响心肌的复极化过程, 故有潜在的心脏毒性风险, 部分患者口服后可出现 Q T 间期延长 窦性心动过缓 室性心动过速 室上性心动过速 心房纤颤等类型的心律失常 第 2 代口服 H1 抗组胺药中的特非那定和阿司咪唑因被发现在少数患者诱发 Q T 间期延长及尖端扭转型室性心动过速, 目前在许多国家已被停用 6) 其他 部分 H1 抗组胺药偶还可导致血管性水肿 支气管痉挛 光敏感 瘙痒 荨麻疹等过敏反应, 且有个别惊厥 感觉异常 肌痛 关节痛 水肿 情绪紊乱 失眠 做噩梦 转氨酶升高和肝炎的报道 使用口服 H1 抗组胺药的注意事项 : 1) 高空作业者 驾驶员 机械操作人员禁用或慎用 尽可能避免与复方感冒制剂同时使用, 因为许多
156 ChinJOphthalmolandOtorhinolaryngol,May2018,Volume18,Number3 复方感冒制剂中含有氯苯那敏等抗组胺药 2) 避免与对中枢神经系统有抑制作用的饮料 ( 如酒 ) 镇静催眠抗惊厥药 [ 如地西泮 ( 安定 )] 抗精神失常药 ( 如氯丙嗪 ) 同用, 否则有可能引起头昏 全身乏力 运动失调 视力模糊 复视等中枢神经过度抑制症状 儿童 老年人 体弱者更易发生 3) 避免与抗胆碱类 ( 如阿托品 ) 三环类抗抑郁药 ( 如阿米替林 ) 同用, 否则可出现口渴 便秘 排尿困难 心动过缓 青光眼症状加重 记忆功能障碍等副作用 4) 青光眼患者禁用苯海拉明 氯苯那敏等 前列腺肥大 幽门梗阻患者慎用赛庚啶 苯海拉明等 参考文献 [1] ZhengM,WangX,BoM,etal.Prevalenceofalergicrhinitis amongadultsinurbanandruralareasofchina:apopulation based cros sectionalsurvey[j].alergyasthmaimmunolres,2015,7 (2):148 157. [2] WangXD,ZhengM,LouHF,etal.Anincreasedprevalenceof self reportedalergicrhinitisinmajorchinesecitiesfrom 2005to 2011[J].Alergy,2016,71(8):1170 1180. [3] ZhangL,HanD,HuangD,etal.Prevalenceofself reported alergicrhinitisinelevenmajorcitiesinchina[j].intarchalergy Immunol,2009,149(1):47 57. [4] FokkensW,LundV,MulolJ,etal.Europeanpositionpaperon rhinosinusitisnasalpolyps2007[j].rhinolsuppl,2007(20): 1 136. [5] 冯韶燕, 邓春涛, 李磊, 等. 鼻用抗组胺药物治疗变应性鼻炎的 Meta 分析 [J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2014,49(10): 832 838. [6] Simons FE, Simons KJ. Histamine and H1 antihistamines: celebratingacenturyofprogres[j].jalergyclinimmunol, 2011,128(6):1139 1150. [7] 李华斌. 变应性鼻炎的发病机制及诊治进展 [J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2014,49(4):347 352. [8] O MahonyL, AkdisM, AkdisCA. Regulation oftheimmune responseand inflammation byhistamineand histaminereceptors [J].JAlergyClinImmunol,2011,128(6):1153 1162. [9] LeursR,ChurchMK,TaglialatelaM.H1 antihistamines:inverse agonism,anti inflammatoryactionsandcardiacefects[j].clin ExpAlergy,2002,32(4):489 498. [10] SimonsFE,SimonsKJ.ThepharmacologyanduseofH1 receptor antagonistdrugs[j].nengljmed,1994,330(23):1663 1670. [11] DávilaI,delCuviloA,MulolJ,etal.Useofsecondgeneration H1antihistaminesinspecialsituations[J].JInvestigAlergolClin Immunol,2013,23(Suppl1):1 16. [12] JutelM,BlaserK,AkdisCA.Histamineinalergicinflammation andimmunemodulation[j].intarchalergyimmunol,2005,137 (1):82 92. [13] SimonsFE,SimonsKJ.H1antihistamines:curentstatusandfuture directions[j].worldalergyorganj,2008,1(9):145 155. [14] SchroederJT,SchleimerRP,LichtensteinLM,etal.Inhibitionof cytokinegenerationandmediatorreleasebyhumanbasophilstreated withbasophils[j].clinexpalergy,2001,31(9):1369 1377. [15] 王成硕. 抗组胺药物的临床应用 [J]. 中国医学文摘 : 耳鼻咽喉科学,2011,26(5):253 254. [16] delcuviloa,mulolj,bartraj,etal.comparativepharmacology oftheh1antihistamines[j].jinvestigalergolclinimmunol, 2006,16(Suppl1):3 12. [17] MulolJ,Roca FererJ,AlobidI,etal.Efectofdesloratadineon epithelial cel granulocyte macrophage colony stimulating factor secretionandeosinophilsurvival[j].clinexpalergy,2006,36 (1):52 58. [18] SimonsFE.AdvancesinH1 antihistamines[j].n EnglJMed, 2004,351(21):2203 2217. [19] GuQJ, HeG, Fan J, etal. Randomized controled studyof desloratadinecitrateandloratadineinthetreatmentofalergicrhinitis [J].IntJClinExpMed,2016,9(2):4388 4395 [20] BrozekJL,BousquetJ,Baena CagnaniCE,etal.Alergicrhinitis anditsimpactonasthma(aria)guidelines:2010revision[j].j AlergyClinImmunol,2010,126(3):466 476. [21] 沙骥超, 董震, 孟粹达, 等. 美国变应性鼻炎诊疗指南 (2015) 解读 [J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2015,50(8):699 703. [22] 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会鼻科组, 中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组. 变应性鼻炎诊断和治疗指南 (2015 年, 天津 )[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2016,51 (1):6 24. [23] OkuboK,KuronoY,IchimuraK,eta1.Japaneseguidelinesfor alergicrhinitis2017[j].alergolint,2017,66(2):205 219. [24] WilsonAM,O'ByrnePM,ParameswaranK.Leukotrienereceptor antagonistsforalergicrhinitis:asystematicreviewandmeta analysis [J].AmJMed,2004,116(5):338 344. [25] RaspG.Istherearoleforleukotrieneantagonistsintheprevention ofrecurentnasalpolyps[j].curopinalergyclinimmunol, 2010,10(3):200 205. [26] ScaddingGK,DurhamSR,MirakianR,etal.BSACIguidelinesfor themanagementofalergicandnon alergicrhinitis[j].clinexp Alergy,2008,38(1):19 42. [27] GreinerAN,HelingsPW,RotirotiG,etal.Alergicrhinitis[J]. Lancet,2011,378(9809):2112 2122. [28] SimonsFE. H1 antihistaminesin children [J]. Clin Alergy Immunol,2002,17:437 464. [29] TenEickAP,BlumerJL,ReedMD.Safetyofantihistaminesin children[j].drugsaf,2001,24(2):119 147. [30] SimonsFE, PrennerBM, Finn A Jr. Eficacy and safety of desloratadineinthetreatmentofperennialalergicrhinitis[j].j AlergyClinImmunol,2003,111(3):617 622. [31] PieteV, DauresJP, Demoly P. Treating alergic rhinitisin pregnancy[j].curalergyasthmarep,2006,6(3):232 238. [32] Kele N.Treatmentofalergicrhinitisduringpregnancy[J].AmJ Rhinol,2004,18(1):23 28. [33] BartraJ,ValeroAL,delCuviloA,etal.InteractionsoftheH1 antihistamines[j].jinvestigalergolclinimmunol,2006,16 (Suppl1):29 36. [34] ChurchMK,MaurerM,SimonsFE,etal.Riskoffirst generation H 1 antihistamines:aga 2 LENpositionpaper[J].Alergy,2010, 65(4):459 466. ( 收稿日期 2018 03 31) ( 本文编辑杨美琴 )