临床研究不良事件的伦理审查 浙江大学医学院附属第一医院 黄明珠
新药临床试验中, 安全性评价不仅和有效性评价具有同等重要意义, 在实施临床试验规范 ( GCP) 过程中, 要求执行赫尔辛基宣言, 保护受试者的权益, 被提到了越来越重要的位置
相关的法规 药品注册管理办法 (2007) 第 41 条临床试验过程中发生严重不良事件的, 研究者应当在 24 小时内报告有关 -- - 药品监督管理局, 通知申请人, 并及时向伦理委员会报告
相关的法规药物临床试验质量管理规范 (2003) 第 10 条试验中发生严重不良事件, 应及时向伦理委员会报告 第 12 26 40 条分别规定了伦理委员会 研究者 申办者对研究所发生的严重不良事件的责职
相关的法规 药物临床试验质量管理规范 修订稿( 征求意见稿 ) 对于致死或危及生命的 可疑且非预期药物严重不良反应 (SUSAR), 申办者应在首次获知后尽快报告, 不得超过 7 天, 并在随后的 8 天内报告相关随访信息 ; 对于非致死或危及生命的 SUSAR, 或其他潜在严重安全风险的信息, 申办者应在首次获知后尽快报告, 不得超过 15 天
相关的法规 涉及人的生物医学研究伦理审查办法 ( 试行 2007) 第 22 条 : 在实施过程中发生严重不良反应或者不良事件的, 应当及时向伦理委员会报告
相关的法规 药物临床试验伦理审查工作指导原则 (2010) 第 41 条严重不良事件的审查指对申办者和 / 或研究者报告的严重不良事件的审查, 包括严重不良事件的程度与范围, 对试验风险受益的影响, 以及受试者的医疗保护措施
相关定义 不良事件 (AdverseEvent, AE) 严重不良事件 (Serious Adverse Event, SAE) 药品不良反应 (adverse drug reaction,adr) 非预期不良反应 (Unexpected Adverse Event) 可疑非预期严重不良事件 (SUSAR)
相关定义 不良事件 (AE): 病人或临床试验受试者接 受一种药品后出现的不良医学事件, 但并不 一定与治疗有因果关系
相关定义 药品不良反应 (ADR): 是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应
相关定义 非预期不良事件 (Unexpected Adverse Event): 指不良事件的性质 程度 后果或频率方面, 不同于先前方案或其他相关资料 ( 如研究者手册 药品说明等文件 ) 所描述的预期风险
相关定义 严重不良事件 (SAE): 临床试验过程中发生以下情形之一的事件 / 反应 : (1) 导致死亡 ; (2) 危及生命 ; (3) 致癌 致畸 致出生缺陷 ; (4) 导致伤残或器官功能损伤 影响工作能力 ; (5) 导致住院或延长住院时间 ; (6) 导致其他重要医学事件
如何评价 严重程度评价 相关性评价
严重程度评价
Grade refers to the severity of the AE. The CTCAE displays Grades 1 through 5;Grade 1 Mild; Grade 2 Moderate; Grade 3 Severe;Grade 4 Life-threatening;Grade 5 Death related to AE.
相关性评价 临床研究中 AE/suspected ADR 与药物关 系 判断的原则和要考虑的因素 与上 市后因果关系的判断基本一样
相关性评价 我国原卫生部药品 ADR 监测中心拟定的 方法, 参考了 WHO 乌普萨拉监测中心的 6 级标准, 关联性评价共分为 6 个级别
相关性评价 1. 用药与发生 ADR 是否有时间关系 : 这个时间关系肯定用药后, 同时要在医学背景下看具体反应和用药时间的关系是否合理的 还需要结合药物的 ADME 和 PK 数据
相关性评价 2. 反应是否符合该药物已知的不良反应首先根据研究者手册 产品说明书内容, 有时还需要检索相关文献, 查阅相同活性成分的 药理学上同一类的产品, 有无此类报道 ; 同时, 还要考虑反应能否从药理 / 毒理作用上得到解释
相关性评价 3. 停药或减量后 (dechallenge), 反应 / 事件是否消失或减轻? 4. 再次使用可疑药品后 (Rechallenge) 是否再次出现同样反应 / 事件? 阳性的 rechallenge 结果, 被认为可能是相关性的金标准
相关性评价 5. 合并使用的其他药物 伴随疾病 人口学特征 (1) 其他药物可能引起该 ADR ; (2) 其他药物可能改变试验药物的 ADME 和 PD 等 ; (3) 疾病可能直接引起类似 ADR 的表现 ; (4) 疾病可能改变药物的 PK/PD; (5) 男 女 老幼 胖瘦 遗传状况等可能影响药物代谢和药效 ;
不良事件与研究是否有关? 美国人类研究保护办公室 (OHRP) 发布指南建议将 可能 (possibly related) 定为确定不良事件与研究是否有关的重要界限 凡判断为 肯定 很可能 可能 的均为与参加研究有关或可能有关
非预期事件 美国人类研究保护办公室 (OHRP)2007 年发布的 Guidance on Reviewing and Reporting Unanticipated Problems Involving Risks to Subjects or Others and Adverse Events, 提出对不良事件的伦理审查应侧重关注 非预期事件 (Unanticipated Problems)
非预期事件 的判断 临床试验过程中发生的同时符合以下 3 条标准的定义为非预期事件 : 1. 性质 严重程度或发生率非预期的 ; 2. 与参加研究有关或可能有关 ; 3. 让受试者或他人面临更大的风险 ;
Unanticipated problems A= Adverse Events that are not unanticipated problems B= Adverse Events that are unanticipated problems C= Unanticipated problems that are not Adverse Events Adverse Events Under 45 CFR part 46:Do not report A,Do report (B+C)
A 部分 = 不良事件, 但不属于 非预期事件 临床研究相关文件中对试验期间可能出现 的不良事件说明, 是用于判断某不良反应 是否预期或非预期的主要参考文件
B 部分 = 不良事件, 同时为 非预期事件 B 部分是哪些事件, 为什么要加以关注?
案例 1 骨髓抑制是一个已知不良反应, 但试验过程中发生了很严重骨髓抑制致受试者死亡, 而且发生率也超出了试验方案中说明的预期发生率 ; (1. 性质 严重程度或发生率的非预期 ) 相关性分析判断, 该严重不良事件与试验有关 ; (2. 与参加研究有关或可能有关 ) 该不良事件让其他受试者和后续的入组者也面临着严重骨髓抑制致死的风险 (3. 让受试者或他人面临更大的风险 )
案例 2 急性肾衰在研究者手册中列为可能的不良反应, 但试验过程中出现间质性肾炎, 即应判断为非预期不良反应 ;
C 部分 = 非预期事件, 但不属于不良事件 C 部分是哪些事件, 为什么也要加以关注? 除外不良事件, 临床研究过程中还可能会发生一些事件, 这些事件不符合 不良事件 的定义, 但是却会给受试者或他人带来更大的风险
案例 3 一项涉及敏感疾病的临床试验 ( 如 :HIV 疫苗临床试验 ), 存有受试者信息的手提电脑被盗, 就构成了 非预期事件, 因为数据泄密将会给受试者带来很大的心理和社会伤害
临床研究不可避免是有风险的, 伦理委员会在批 准一项临床研究时, 已经确认 : 1. 对受试者的风险已经最小化 ; 2. 受试者的风险相对于预期受益来说是合理的 ; 3. 确认研究者采取的风险最小化措施是恰当的
因此, 临床研究人员和伦理委员会对不良事件以外的 非预期事件 加以关注 发现可疑非预期严重不良事件 (SUSAR), 伦理委员会应给出相应的建议, 力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害
内部不良事件与外部不良事件 内部不良事件 : 是指发生在研究机构内部的不 良事件 对于多中心临床研究的伦理审查, 伦理委员会 的审查职责主要在于保护参加本机构临床研究 的受试者 同时将审查意见提交申办者 研究 主管部门 其他机构, 使其他机构的受试者也 能得到相应的保护
内部不良事件与外部不良事件 外部不良事件 : 是指多中心临床研究中发生 在其他研究机构的不良事件 ; 一般而言, 研究者和伦理委员会并不被要求 评估外部个案不良事件的意义
严重不良事件的处理 1. 外部严重不良事件 : 备案 会议通报 ; 2. 内部严重不良事件 : 1 要求提供进一步资料 ; 2 同意试验继续进行 ; 3 要求修订试验方案或受试者同意书 ; 4 要求修订试验方案持续审查频率 ; 5 暂停或终止试验 ; 3. 跟踪不良事件的处置及转归情况
伦理审查的重要任务之一在于风险受益的权衡 风险 受益 试验过程中发生 SUSAR, 有可能意味着研究风险的增加
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