核准日期 :2006 年 11 月 13 日修订日期 :2009 年 5 月 27 日 ;2010 年 8 月 12 日 达肝素钠注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警示语 : 椎管或硬膜外血肿 当实施椎管内麻醉 ( 脊麻和硬膜外麻醉 ) 或椎管穿刺时应注意, 使用低分子肝素或肝素类物质预防血栓并发症的病人, 有可能引起椎管或硬膜外血肿, 导致长期甚至永久性瘫痪 放置硬膜外导管或反复硬膜外穿刺, 合并使用影响止血功能的药物, 如非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 血小板凝制剂或其他抗凝药物等, 血肿发生率可能会更高 此种情况, 应监测病人神经损害的症状和体征, 如发现有可能损伤到神经, 应紧急处理 医生在对此类病人实施椎管内干预 ( 麻醉或穿刺 ) 时, 应进行利弊权衡 [ 药品名称 ] 通用名称 : 商品名称 : 英文名称 : 汉语拼音 : 达肝素钠注射液法安明 / Fragmin Dalteparin Sodium Injection Dagansuna Zhusheye [ 成份 ] 化学名称 : 达肝素钠, 本品属于低分子肝素钠 组成 : 1 支单剂量预灌装注射器 达肝素钠 2500 IU ( 抗 Xa) 5000 IU ( 抗 Xa) 7500 IU ( 抗 Xa) 氯化钠 适量 - - 注射用水 加至 0.2 ml 加至 0.2 ml 加至 0.3 ml 效价以低分子量肝素第一国际标准中所描述的国际抗 Xa 单位 (IU) 表示 分子量 : 平均分子量为 5000 辅料名称 : 氯化钠 [ 性状 ] 本品为无色或淡黄色的澄明液体 [ 适应症 ] 治疗急性深静脉血栓 预防急性肾功能衰竭或慢性肾功能不全者进行血液透析和血液过滤期间体外循环系统中的凝血 第 1 页, 共 7 页
治疗不稳定型冠状动脉疾病, 如 : 不稳定型心绞痛和非 Q 波型心肌梗死 预防与手术有关的血栓形成 [ 规格 ] 0.2 ml:2500 IU( 抗 Xa) 注射液 0.2 ml:5000 IU( 抗 Xa) 注射液 0.3 ml:7500 IU( 抗 Xa) 注射液 [ 用法用量 ] 如果需要可通过测定抗 Xa 以监测本品的活性 治疗急性深静脉血栓达肝素钠可以皮下注射每日一次, 也可每日二次 每日一次用法 :200 IU/kg 体重, 皮下注射每日一次 无需监测抗凝血活性 每日总量不可超过 18000 IU 每日二次用法 : 对于出血风险较高的患者, 可采用 100 IU/kg 体重, 皮下注射每日二次 通常治疗中无需监测抗凝血活性, 但可进行功能性抗 Xa 检测 皮下注射后 3~4 小时取血样, 可测得最大血药浓度 推荐的血药浓度范围为 0.5~1.0 IU 抗 Xa/ml 持续静脉输注用法 : 推荐的初始剂量为 100 IU/kg 体重,12 小时后可重复给药 同时可立即开始口服维生素 K 的拮抗剂抗凝治疗 达肝素钠治疗应持续到凝血酶原复合物 ( 因子 II VII IX 和 X) 降至治疗水平 联合治疗通常至少需要 5 天 预防血液透析和血液过滤期间凝血慢性肾功能衰竭, 患者无已知出血风险 : 血液透析和血液过滤不超过 4 小时 : 剂量如下或静脉快速注射 5000 IU 血液透析和血液过滤超过 4 小时 : 静脉快速注射 30~40 IU/kg 体重, 继以每小时 10~ 15 IU/kg 体重静脉输注 正常情况下, 患者进行长期血液透析应用本品时, 需要调整剂量的次数很少, 因而检测抗 Xa 浓度的次数也很少 给予的剂量通常使血浆抗 Xa 浓度保持在 0.5~1.0 IU/ml 范围内 急性肾功能衰竭, 患者有高度出血风险 : 静脉快速注射 5~10 IU/kg 体重, 继以每小时 4~5 IU/kg 体重静脉输注 进行急性血液透析的患者治疗间歇较短, 应全面监测抗 Xa 水平 血浆抗 Xa 水平应介于 0.2~0.4 IU/ml 之间 不稳定型冠状动脉疾病, 如 : 不稳定型心绞痛和非 Q 波型心肌梗死 : 皮下注射 120 IU/kg 体重, 每日二次 最大剂量为 10000 IU/12 小时 至少治疗 6 天, 如医生认为必要可以延长治疗 此后, 推荐使用固定剂量进行延长期治疗, 直至 第 2 页, 共 7 页
进行血管重建操作 ( 例如经皮介入 (PCI) 或冠状动脉旁路搭桥 (CABG)) 除非有特别的禁忌, 推荐使用低剂量乙酰水杨酸协同治疗 总疗程不超过 45 天, 应根据患者的性别和体重来选择剂量 : 体重 80 kg 以下的女性患者和体重 70 kg 以下的男性患者 : 每 12 小时皮下注射 5000 IU 体重超过 80 kg( 含 80 kg) 的女性患者和体重超过 70 kg( 含 70 kg) 的男性患者 : 每 12 小时皮下注射 7500 IU 预防与手术有关的血栓形成中度血栓风险的患者 : 术前 1~2 小时皮下注射 2500 IU, 术后每日早晨皮下注射 2500 IU 直到患者可以活动, 一般需 5~7 天或更长 持续性活动受限的患者皮下注射 5000 IU, 每天一次, 一般需 12~14 天, 可更长 通常不需监测抗凝效果 高度血栓风险的患者 ( 患有某些肿瘤的特定患者和某些矫形手术 ): 术前晚间皮下注射 5000 IU, 术后每晚皮下注射 5000 IU 治疗须持续到患者可以活动为止, 一般需 5~7 天或更长 另外也可术前 1~2 小时皮下注射 2500 IU, 术后 8~12 小时皮下注射 2500 IU 然后每日早晨皮下注射 5000 IU 即使患者已可活动, 全髋关节置换手术后的治疗应持续最多至 5 周 警告不同的低分子肝素在不同的推荐剂量下有不同特点 因此需特别注意, 并且一定要查看不同产品的使用说明 不可肌肉注射 相容性达肝素钠与置于玻璃瓶和塑料瓶内的等渗氯化钠溶液 (9 mg/ml) 或等渗葡萄糖溶液 (50 mg/ml) 相容 溶液必须在 12 小时内使用 达肝素钠与其它产品的相容性尚无研究 注射器处理的特殊注意事项 * 以下内容适用于使用配备针头安全套装的预灌装注射器 : 按照标准的使用方法进行操作 以下为标准操作方式 : 第 3 页, 共 7 页
针头安全套装是一个塑料的针头 收纳器, 它牢固地附着在注射器上 这两个部件组合在一起共同成为针头安全套装 专门用于帮助医护人员进行正确的注射操作, 防止针头刺伤的意外发生 针头安全套装在使用过程中, 需要使用者采取特定的操作步骤 启动 针头安全套装, 从而在注射完成后防止针头对人体造成意外伤害 针头安全套装附着在注射器筒上, 塑料部件 ( 收纳器 ) 平行于注射针 / 针套一直延伸到针套顶端 使用者将塑料针头收纳器掰离针套方向 拔除注射器上的针套 进行常规注射操作 从患者身上拔出针头 将塑料收纳器置于稳定的硬平面上, 用一只手将针头压入塑料收纳器, 向上掰动针筒, 直至针头被锁入针头收纳器 ( 当针头被锁入收纳器时可听见 咔嗒 一声 ) 继续掰动针筒超过 45 致针头完全销毁 正确处理销毁的针头 任何未使用的药品或废弃材料应按照当地法规进行处置 第 4 页, 共 7 页
[ 不良反应 ] 本品可能引起出血, 尤其在大剂量时 常见副反应有注射部位皮下血肿和暂时性轻微的血小板减少 (I 型 ), 通常在治疗中可恢复 可见暂时性轻至中度肝转氨酶 (ASAT,ALAT) 增高 罕见皮肤坏死 脱发 变态反应和注射部位以外的出血 很少见过敏样反应和严重的免疫介导型血小板减少 (II 型 ) 伴动脉和 / 或静脉血栓或血栓栓塞 在进行脊柱或硬膜外穿刺或者麻醉 骨髓穿刺或手术后使用硬膜外内置导管时, 罕有与低分子肝素使用相关的脊柱内血肿的报道 有报告出现腹膜后和颅内出血, 有些可致命 并非所有上述事件都与达肝素治疗具有因果关系 [ 禁忌 ] 对达肝素钠注射液或其它低分子肝素和 / 或肝素过敏, 例如有明确病史或怀疑患有肝素诱导的免疫介导型血小板减少 急性胃十二指肠溃疡和脑出血 严重的凝血系统疾病 脓毒性心内膜炎 中枢神经系统 眼部及耳部的损伤或施行手术 因为可增加出血危险, 进行急性深静脉血栓治疗的患者不宜进行局部麻醉或腰椎穿刺 [ 注意事项 ] 本品慎用于血小板减少和血小板缺陷 严重肝肾功能不全 未控制的高血压 高血压性或糖尿病性视网膜病的患者 近期实施手术的患者在使用大剂量达肝素钠时亦应慎重 建议在开始达肝素钠治疗前做血小板计数检查并定期监测, 特别是治疗的第一周 对于快速进展的血小板减少, 以及在使用本品或其它低分子肝素和 / 或肝素的体外实验中显示抗血小板抗体阳性或结果未知的严重血小板减少 (<100,000/µl), 需特别注意 在使用本品治疗急性深静脉血栓前应做血小板计数检查, 并应定期复查 当出现上述血小板减少时应停止治疗 只有在体外实验中显示普通肝素不会引起血小板聚合反应才可重新开始治疗 治疗开始后, 每周至少做 2 次血小板计数检查, 尤其是治疗初期的前三周 重要说明 : 肝素所引起的 II 型血小板减少症不应与早期术后血小板减少症混淆 本品对凝血时间测定 ( 如 APTT 或凝血酶时间 ) 只有中度延长作用 推荐采用抗 Xa 方法进行试验室抗凝效果的监测 为延长 APTT 而增加剂量可能导致药物过量和出血 一般情况下, 长期血液透析的患者应用本品时, 需要调整剂量的次数很少, 因而监测抗 Xa 水平的次数也很少 进行急性血液透析的患者治疗间歇较短, 应对抗 Xa 水平进行全面监测 不稳定型冠状动脉疾病, 如 : 不稳定型心绞痛和非 Q 波型心肌梗死的患者若发生透壁性心肌梗死, 可进行溶栓治疗 没有必要因进行溶栓而停用本品, 但可能增加出血的危险 在脊柱或硬膜外穿刺或麻醉前使用低分子肝素时, 罕有报告因出现脊柱内血肿而引起不同程度的神经损伤, 包括延长性或永久性麻痹 当术后使用硬膜外内置导管或联合使用影响止血的药物 ( 如非甾体抗炎药 ) 时, 会使该不良反应发生的风险升高 当进行椎管内或硬膜外麻醉联合使用达肝素钠注射液时, 为降低出血风险, 最好在达肝素钠注射液还未发挥其抗凝血作用时插入或移去导管 当达肝素钠注射液用来预防深静脉血栓时, 最后一次给药 12 小时后再插入或移去导管, 若患者出血风险增高则需在最后一次给药 24 小时后再插入或移去导管 使用本品进行急性深静脉血栓治疗的患者禁忌同时进行局部硬膜外或脊柱内麻醉或穿 第 5 页, 共 7 页
刺 导管去除至少 4 小时后才可使用下一剂达肝素钠注射液 当医生决定在进行脊柱或硬膜外穿刺或麻醉前使用抗凝剂时, 需要特别小心并密切监控, 并及时观察任何神经体征或症状, 比如背部疼痛 感觉或运动障碍 ( 下肢麻木或无力, 膀胱功能失调 ) 护士对如何及时识别神经功能失调的症状应接受特别的培训, 应要求患者一旦出现神经异常症状要及时告知医生 如果怀疑出现脊柱内血肿的体征或症状, 需要给予紧急诊断或治疗, 包括骨髓减压 [ 孕妇及哺乳期妇女用药 ] 妊娠妇女使用本品对胎儿产生有害作用的可能性极其微小, 但其有害作用的可能性并不能完全排除, 除非必需, 不推荐妊娠妇女使用本品 尚没有资料显示本品是否通过乳汁分泌 [ 儿童用药 ] 尚不明确 [ 老年用药 ] 尚不明确 [ 药物相互作用 ] 合并使用影响止血的药物, 例如溶栓药物 乙酰水杨酸 非甾体类抗炎药 维生素 K 拮抗剂和葡聚糖可能加强本品的抗凝血效果 尽管如此, 不稳定型冠状动脉疾病如 : 不稳定型心绞痛和非 Q 波型心肌梗死患者只要无特殊禁忌症, 一般仍应口服低剂量的乙酰水杨酸 [ 药物过量 ] 鱼精蛋白可抑制本品的抗凝作用 本品所致的凝血时间延长的作用可被完全中和, 但抗 Xa 活性只能被中和约 25~50% 1 mg 鱼精蛋白可抑制达肝素钠 ( 低分子量肝素钠 )100 IU 的抗 Xa 作用 鱼精蛋白本身对初期止血有抑制作用, 所以只能在紧急情况下应用 [ 药理毒理 ] 本品是一种含达肝素钠的抗栓剂 达肝素钠是一种低分子肝素钠, 来源于猪肠粘膜, 其平均分子量为 5000 达肝素钠主要通过抗凝血酶(AT) 抑制凝血因子 Xa 和凝血酶发挥抗栓作用 本品对凝血因子 Xa 的抑制能力高于其延长血浆凝血时间 (APTT) 的能力 本品对血小板功能和血小板粘附性的影响比肝素小, 因而对初期止血影响很小 本品的某些抗栓特性被认为是由血管壁或纤维蛋白溶解系统介导的 达肝素钠的急性毒性远远低于肝素 在毒理研究中重复出现的最明显的反应仅为大剂量注射后注射部位的局部出血 这种反应的发生率及程度均为剂量相关, 且不累积 局部出血反应与药物剂量相关的抗凝作用变化有关, 可用 APTT 和抗 Xa 的活性来测定 在相同剂量下, 本品与肝素相比未见更强的骨质减少作用, 二者类似 不论是何种给药途径 剂量和治疗周期, 均未发现器官毒性 也未发现致突变反应 未发现胚胎毒性和致畸作用以及对生殖 第 6 页, 共 7 页
力 围产期或产后的影响 [ 药代动力学 ] 皮下注射的生物利用度约为 90% 静脉注射消除半衰期约为 2 小时, 皮下注射为 3~4 小时 尿毒症患者的半衰期将延长 在治疗剂量范围 (30~120 IU/kg) 外, 半衰期与剂量略相关 药物消除主要通过肾脏排泄 [ 贮藏 ] 本品可在不超过 30 的室温下存放, 且在标签上所印的有效期后不可再用 [ 包装 ] 单剂量预灌装注射器包装规格 :2 支 / 盒, 10 支 / 盒 [ 有效期 ] 36 个月 [ 执行标准 ] 进口药品注册标准 JX20020167 [ 进口药品注册证号 ] H20090385; H20090386; H20090387 [ 生产企业 ] 生产企业 : 德国 Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co KG 为辉瑞比利时公司生产地址 :Schützenstrasse 87, 99-101-88212 Ravensburg, Germany 国内联系地址 : 北京市东城区朝阳门北大街 5 号第五广场 B 座 8-12 层邮编 :100010 电话 :010-85167000 第 7 页, 共 7 页