核准日期 :2009 年 8 月 12 日修改日期 : 依诺肝素钠注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语 : 椎管内血肿当实施椎管内麻醉 ( 脊麻和硬膜外麻醉 ) 或椎管穿刺时应注意, 使用低分子肝素或肝素类物质预防血栓并发症的病人, 有可能引起椎管内血肿, 导致长期甚至永久性瘫

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呼曹
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1 核准日期 :2009 年 8 月 12 日修改日期 : 依诺肝素钠注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语 : 椎管内血肿当实施椎管内麻醉 ( 脊麻和硬膜外麻醉 ) 或椎管穿刺时应注意, 使用低分子肝素或肝素类物质预防血栓并发症的病人, 有可能引起椎管内血肿, 导致长期甚至永久性瘫痪, 以上事件很少发生放置硬膜外导管或反复硬膜外穿刺, 合并使用影响止血功能的药物, 如非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 血小板抑制剂或其它抗凝药物等, 血肿发生率可能会更高此种情况, 应监测病人神经损害的症状和体征, 如发现有可能损伤神经, 应紧急处理医生在对此类病人实施椎管内干预 ( 麻醉或穿刺 ) 时, 应进行利弊权衡药品名称通用名称 : 依诺肝素钠注射液商品名称 : 克赛 Clexane 英文名称 :Enoxaparin Sodium Injection 汉语拼音 :Yinuogansuna Zhusheye 成份化学名称 : 依诺肝素钠 ( 低分子肝素钠 ) 化学结构式 : 分子量 :3500 至 5500 道尔顿辅料 : 注射用水性状本品为无色或淡黄色的澄明液体适应症 1

2 2000 Axa IU 和 4000 Axa IU 注射液 : 预防静脉血栓栓塞性疾病 ( 预防静脉内血栓形成 ), 特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成 6000 Axa IU, 8000 Axa IU 和 Axa IU 注射液 : 治疗已形成的深静脉栓塞, 伴或不伴有肺栓塞, 临床症状不严重, 不包括需要外科手术或溶栓剂治疗的肺栓塞治疗不稳定性心绞痛及非 Q 波心肌梗死, 与阿司匹林合用用于血液透析体外循环中, 防止血栓形成治疗急性 ST 段抬高型心肌梗死, 与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 联用规格 (1)0.2ml :2000 AxaIU (2)0.4ml: 4000 AxaIU (3)0.6ml: 6000 AxaIU (4)0.8ml :8000 AxaIU (5)1.0ml :10000 AxaIU 用法用量预防静脉血栓栓塞性疾病, 治疗深静脉栓塞, 治疗不稳定性心绞痛及非 Q 波心肌梗死时应采用深部皮下注射给予依诺肝素 ; 血液透析体外循环时为血管内途径给药 ; 对于 ST 段抬高型急性心肌梗死, 初始的治疗为静脉注射, 随后改为皮下注射治疗本品为成人用药禁止肌内注射每毫升注射液含 AxaIU, 相当于 100mg 依诺肝素每毫克 (0.01ml) 依诺肝素约等于 100 AxaIU 皮下注射技术 : 根据患者体重调整依诺肝素的注射剂量, 注射前需将多余量排出, 而在注射之前无需排出注射器内的气泡预装药液注射器可供直接使用应于患者平躺后进行注射应于左右腹壁的前外侧或后外侧皮下组织内交替给药注射时针头应垂直刺入皮肤而不应成角度, 在整个注射过程中, 用拇指和食指将皮肤捏起, 并将针头全部扎入皮肤皱折内注射只用于治疗 ST 段抬高型急性心肌梗死的静脉注射技术 : 通过静脉通路给予依诺肝素, 不能与其他药物混合或同时注射为避免依诺肝素与其他药物混合, 应在给予依诺肝素的前后, 使用足量的生理盐水或葡萄糖溶液冲洗静脉通路以清除其它药物依诺肝素和 0.9% 生理盐水或 5% 葡萄糖溶液合用是安全的初始 3000AxaIU 的静脉给药对于初始 3000AxaIU 的静脉给药, 用预填充的依诺肝素, 注射器内保留 3000AxaIU(0.3 ml), 排出多余的液体可将 3000AxaIU 的剂量直接注射入静脉血管内冠脉血管成形术的额外静脉负荷剂量 : 如果最后一次皮下给药在囊球扩张前 8 小时以上, 冠脉血管成形术患者需要额外的 30Axa IU/kg 静脉给药为了确保该小注射量的准确性, 推荐稀释药物至 300AxaIU/ml 为了得到 300AxaIU 的溶液, 使用 6000AxaIU 的预填充依诺肝素钠注射液, 推荐使用 50ml 输液袋 [ 使用例如生理盐水 (0.9%) 或 5% 葡萄糖溶液 ] 进行如下操作 : 2

3 用注射器从输液袋中取出 30ml 溶液弃除注入全部 6000AxaIU 依诺肝素钠预填充注射液到剩余 20ml 溶液的输液袋中轻轻混合输液袋中药物用注射器吸取所需的稀释液用于静脉注射稀释完全后, 根据如下公式计算 [ 稀释体积 ml= 患者体重 kg*0.1] 或用下表得出所需注射液的体积推荐在使用前制备稀释液在稀释完成后静脉给药注射体积体重需要剂量 (30IU/kg) 稀释到 300IU/ml 时需注射体积 Kg IU ml 一般建议由于肝素有诱导血小板减少症 (HIT) 的风险, 因此治疗期间需常规监测血小板计数应严格遵循推荐剂量或遵医嘱在外科患者中, 预防静脉血栓栓塞性疾病当患者有中度血栓形成危险时 ( 如腹部手术 ), 本品推荐剂量为 2000 AxaIU (0.2 ml) 或 4000 AxaIU (0.4 ml), 每日一次皮下注射在普外手术中, 应于术前 2 小时给予第一次皮下注射, 当患者有高度血栓形成倾向时 ( 如矫形外科手术 ), 本品推荐剂量为术前 12 小时开始给药, 每日一次皮下注射 4000 AxaIU (0.4 ml) 在蛛网膜下腔 / 硬膜外麻醉及经皮冠脉腔内成形术时, 应特别注意给药间隔, 见特殊警告依诺肝素治疗一般应持续 7 至 10 天某些患者适合更长的治疗周期, 若患者有静脉栓塞倾向, 应延长治疗至静脉血栓栓塞危险消除且患者不需卧床为止在矫形外科手术中, 连续 3 周, 每日一次给药 4000 AxaIU 是有益的在内科治疗患者中, 预防静脉血栓栓塞性疾病依诺肝素推荐剂量为每日一次皮下给药 4000 AxaIU (0.4 ml) 依诺肝素治疗最短应为 6 天, 直至患者不需卧床为止, 最长为 14 天 3

4 治疗深静脉栓塞, 伴或不伴有肺栓塞, 临床症状不严重任何不确定的深静脉血栓应通过适当的检查尽快确诊用法和剂量 : 依诺肝素可用于皮下每日一次注射 150 AxaIU/kg 或每日两次 100 AxaIU/kg 当患者为复杂性栓塞性疾病时, 推荐每日两次给药 100 AxaIU/kg 在体重高于 100kg 或低于 40kg 的患者中, 依诺肝素的剂量尚无评价对于体重高于 100kg 的患者, 依诺肝素的疗效可能轻微降低对于体重低于 40kg 的患者, 出血的风险可能增加对于这些病人必须进行特殊的临床监测深静脉血栓治疗期间 : 除非有禁忌, 依诺肝素应尽早替换为口服抗凝药治疗依诺肝素治疗应该不超过 10 天, 包括达到口服抗凝药治疗效果所需时间, 除非不能达到目的 ( 见 4.4 部分使用注意事项 : 血小板监测 ) 因此应尽早使用口服抗凝药治疗治疗不稳定性心绞痛及非 Q 波心梗皮下注射依诺肝素推荐剂量为每次 100 AxaIU/kg, 每 12 小时给药一次, 应与阿司匹林同用 ( 推荐剂量 : 最小负荷剂量为 160mg, 之后每日一次口服 75 至 325 mg ) 一般疗程为 2 至 8 天, 直至临床症状稳定用于血液透析体外循环中, 防止血栓形成推荐剂量为 100 Axa IU/kg 对于有高度出血倾向的血液透析患者, 应减量, 即双侧血管通路给予依诺肝素 50 Axa IU/kg 或单侧血管通路给予 75Axa IU/kg 应于血液透析开始时, 在动脉血管通路给予依诺肝素钠上述剂量药物的作用时间一般为 4 小时然而, 当出现纤维蛋白环时, 应再给予 50 至 100 Axa IU/kg 的剂量与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 联用, 治疗急性 ST 段抬高型心肌梗死在初始静脉注射给予 3000 AxaIU 后的 15 分钟内皮下给药 100 AxaIU/kg, 随后每隔 12 小时皮下注射一次 100 AxaIU/kg( 最初两次皮下注射剂量最大为 AxaIU). 首剂依诺肝素应在溶栓治疗前 15 分钟至溶栓治疗 ( 无论是否有纤维蛋白特异性 ) 后 30 分钟之间给予推荐疗程为 8 天, 或使用至出院 ( 未到 8 天 ) 合并用药 : 应在症状出现后尽早给予阿司匹林, 维持剂量为每日口服 75 至 325 mg, 至少 30 天, 除非有其它指征行冠脉血管成形术患者 : 如果最后一次依诺肝素皮下注射是在球囊扩张前不到 8 小时, 则不需再次给药. 如果最后一次依诺肝素皮下注射是在球囊扩张前 8 小时以上, 则需静脉给予 30AxaIU/kg 剂量的依诺肝素为了提高给药剂量的准确性, 推荐将药物稀释到 300 Axa IU/ml( 见只用于治疗 ST 段抬高型急性心肌梗死的静脉注射技术部分的描述 ) 75 岁或以上的患者, 在治疗 ST 段抬高型急性心肌梗死时不应给予静脉负荷剂量注射应给予每隔 12 小时皮下注射 75AxaIU/kg 剂量 ( 最初两次注射最大剂量为 7500 AxaIU 剂量 ) 4

5 不良反应已有超过名患者在临床研究中接受依诺肝素治疗, 由此对依诺肝素进行了评估包括在 1776 名有血栓栓塞性并发症风险的骨科或腹部手术患者中用于预防深静脉血栓 ; 在 1169 名严重活动受限的急性内科疾病患者中用于预防深静脉血栓 ;559 名用于治疗伴有或不伴有肺栓塞的深静脉血栓患者 ;1578 名用于治疗不稳定性心绞痛及非 Q 波心梗 (MI) 患者 ; 名用于治疗急性 ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI) 患者在这些临床试验期间, 依诺肝素钠的用法用量根据适应症的不同而有所不同手术后的或严重活动受限的急性内科疾病患者, 用于预防深静脉血栓的依诺肝素钠给药剂量为 40 mg 皮下注射每日 1 次在伴有或不伴有肺栓塞 (PE) 的深静脉血栓 (DVT) 的治疗中, 患者接受每 12 小时 1 次 1 mg/kg 皮下注射依诺肝素, 或每日 1 次 1.5 mg/kg 皮下注射依诺肝素在治疗不稳定性心绞痛和非 Q 波心肌梗死的临床研究中, 依诺肝素钠的剂量为每 12 小时 1 次 1 mg/kg 皮下注射, 在急性 ST 段抬高型心肌梗死的临床研究中, 依诺肝素钠给药方案为 30 mg 静脉快速给药, 随后每 12 小时 1 次 1 mg/kg 皮下注射这些临床研究中观察到的及上市后经验报告的不良反应如下 : 发生率的定义如下 : 非常常见 ( 1/10); 常见 ( 1/100 到 < 1/10); 不常见 ( 1/1000 到 < 1/100); 罕见 ( 1/10,000 到 <1/1,000) 和非常罕见 (< 1/10,000) 在临床试验中没有观察到, 但是在上市后经验报告中出现的不良事件列为罕见出血在临床研究中, 出血是最常见的不良反应包括大出血, 最高在 4.2% 的患者中报告 ( 手术患者 1 ) 其中一些为致死性病例与其它抗凝药物一样, 伴有以下危险因素时, 可能发生出血 : 有出血倾向的器官损伤介入性操作或与影响凝血的药物联合用药 ( 请参见 [ 注意事项 ] 和 [ 相互作用 ]) 器官类别手术患者预防血管异常非常常见 : 出血 * 内科患者预防常见 : 出血 * 伴有或不伴有 PE 的 DVT 患者治疗非常常见 : 出血 * 不稳定性心绞痛和非 Q 波 MI 患者的治疗常见 : 出血 * 急性 STEMI 患者的治疗常见 : 出血 * 罕见 : 腹膜后出血不常见 : 颅内出血腹膜后出血罕见 : 腹膜后出血 *: 如血肿注射部位之外的瘀斑伤口血肿血尿鼻出血和胃肠道出血不常见 : 颅内出血腹膜后出血 1 在手术患者中, 出血栓栓塞性并发症被认为是严重的 :(1) 如果出血导致了显著的临床事件, 或 (2) 如果合并出现血红蛋白下降 2 g/dl 或输注 2 个单位或以上的血液制品腹膜后出血和颅内出血一直被认为是严重的出血 5

6 此外的上市后经验 : 罕见 : 在蛛网膜下腔 / 硬膜外麻醉或脊髓穿刺时使用依诺肝素钠, 已经报告了硬膜外血肿 ( 或神经轴索血肿 ) 病例这些反应已经导致了不同程度的神经系统损伤, 包括长期或永久性瘫痪 ( 参见 [ 注意事项 ] 警告 : 蛛网膜下腔 / 硬膜外麻醉 ) 血小板减少症和血小板增多症器官类别手术患者预防血液和淋巴系统异常非常常见 : 血小板增多症 * 常见 : 血小板减少症 *: 血小板增高 > 400 G/L 内科疾病患者预防不常见 : 血小板减少症伴有或不伴有 PE 的 DVT 患者治疗非常常见 : 血小板增多症 * 常见 : 血小板减少症不稳定性心绞痛和非 Q 波 MI 患者的治疗不常见 : 血小板减少症急性 STEMI 患者的治疗常见 : 血小板增多症 * 血小板减少症非常罕见 : 免疫 - 过敏性血小板减少症此外的上市后经验 : 罕见 : 伴有血栓症的免疫 - 过敏性血小板减少症病例 ; 在一些病例中, 血栓症合并了器官梗死或肢体缺血 ( 参见 [ 注意事项 ]: 血小板计数的监测 ) 其它临床相关不良反应根据系统器官类别发生率分类严重程度的降序, 下表中包括所有适应症的不良反应器官类别所有适应症免疫系统异常常见 : 过敏反应罕见 : 过敏 / 过敏样反应肝胆异常非常常见 : 肝酶增高 ( 主要为转氨酶 **) 皮肤和皮下组织异常常见 : 荨麻疹瘙痒红斑不常见 : 大疱性皮炎一般疾病和给药部位常见 : 注射部位血肿注射部位疼痛其它注射部位反应 * 情况不常见 : 局部刺激 ; 注射部位皮肤坏死辅助检查罕见 : 高钾血症 *: 如注射部位水肿出血超敏反应炎症肿块疼痛或反应 (NOS) **: 转氨酶水平 > 正常上限的 3 倍此外的上市后经验 : 皮肤和皮下组织异常罕见 : 6

7 - 禁忌皮肤血管炎皮肤坏死通常出现在注射部位 ( 这些现象之前通常会发生紫癜或红斑浸润和疼痛 ) 必须停止依诺肝素钠治疗 - 注射部位结节 ( 炎性结节, 非依诺肝素的囊性包裹 ) 数天后可消退, 不应该导致治疗停止下列情况禁用本品 : - 对于依诺肝素, 肝素或其衍生物, 包括其它低分子肝素过敏 - 出血或严重的凝血障碍相关的出血 ( 与肝素治疗无关的弥漫性血管内凝血除外 ) - 有严重的 II 型肝素诱导的血小板减少症史, 无论是否由普通肝素或低分子肝素导致 ( 以往有血小板计数明显下降 ) - 活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤 - 临床显著活动性出血 - 脑出血 - 由于缺乏相关数据, 除需要透析的特殊病例, 有严重肾功能衰竭患者 ( 测量体重, 按 Cock croft 公式, 肌酐清除率约 30ml/min( 见注意事项 )) 对于严重肾功能衰竭患者, 应使用普通肝素 - 接受治疗性低分子肝素用药的患者不能行蛛网膜下腔麻醉或硬膜外麻醉本品不推荐用于下列情况 : - 急性大面积缺血性脑卒中, 伴或不伴意识障碍如果是由于栓塞引起的卒中, 不能在事件发生 72 小时内注射依诺肝素无论是脑卒中的病因, 梗死面积或临床严重程度, 依诺肝素及其他低分子肝素治疗剂量的疗效尚未建立 - 轻到中度肾功能损害 ( 肌酐清除率在 30-60ml/min) - 难以控制的动脉高压 - 急性感染性心内膜炎 ( 一些栓塞性心脏疾病除外 ) 另外, 本品在与药物合用时需谨慎 ( 见药物相互作用 ) 有任何疑问请咨询医师或药师注意事项用药注意事项在下述情况中应小心使用本品 : 止血障碍肝肾功能不全患者, 有消化道溃疡史, 或有出血倾向的器官损伤史, 近期出血性脑卒中, 难以控制的严重高血压, 糖尿病性视网膜病变 ; 近期接受神经或眼科手术和蛛网膜下腔 / 硬膜外麻醉 ( 见注意事项 ) 与所有抗凝药合用时, 将发生出血 ( 见不良反应 ) 如果发生出血, 应立即查明出血原因并给予适当干预 7

8 在老年患者特别是 >80 岁的患者, 未发现预防剂量的低分子肝素引起出血事件增加, 而治疗剂量时则可引起出血并发症建议密切观察肾功能不全患者 : 在应用低分子肝素治疗前, 需评估肾功能, 特别是 75 岁及以上老年人, 主要利用 Cockcro ft 公式以及近期测定的体重确定肌酐清除率 (Clcr) 评估男性患者 :Clcr=(140- 年龄 ) 体重 /(0.814 血清肌酐 ), 此处年龄单位为岁, 体重为 kg, 血清肌酐为 µmol/l. 对于女性患者, 需将此公式结果乘以 0.85 当血清肌酐单位为 mg/ml 时, 此数值需乘以 8. 8 在肾功能损害的患者, 用低分子肝素的暴露量增加导致出血危险性增大, 所以在严重肾功能不全患者 ( 肌酐清除率约为 30ml/min) 需调整用药剂量, 推荐剂量 : 预防 : 每日一次 AxaIU; 治疗剂量 : 每日一次 100 AxaIU/kg 中度及轻度肾功能不全患者, 建议治疗时严密监测肝功能不全患者 : 应给予特别注意低体重患者 ( 女性 <45kg, 男性 <57kg) 应用预防剂量的低分子肝素时的暴露量增加, 导致出血危险性增大, 应严密监测实验室检查 - 血小板监测肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 治疗期间存在出现严重的, 有时为血栓性, 肝素诱导的血小板减少症 ( 主要报道为普通肝素, 低分子量肝素较少见 ) 的风险, 此主要为免疫源性, 称为 II 型 HIT 由于存在血小板减少风险, 无论因何适应症使用或使用何种剂量, 都应进行血小板计数监测需在给药前或初始治疗后 24 小时内进行血小板计数, 并在治疗期间一周监测两次当血小板计数小于 /mm 3 和 / 或在两次连续计数间血小板下降达 30%- 50%, 则应怀疑为肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症主要发生在肝素治疗 5-21 天 ( 约在治疗 10 天后为发生高峰期 ) 如果既往有肝素诱导的血小板减少症病史, 则可能会较早发生, 也有在治疗 21 天后发生的少数报道因此开始治疗前, 需详细系统地询问患者相关病史而且, 当再次使用肝素时, 复发血小板减少症的风险可能持续几年甚至长期在所有病例中, 肝素诱导的血小板减少症的发生是一个紧急情况, 需要专家的建议血小板计数明显的下降 ( 基线值的 30%- 50%) 是一个警告, 即使之前血小板计数达到临界水平如果观察到血小板计数的下降, 则需对所有病例进行检查 : 1) 立即证实血小板计数, 2) 如果证实血小板数下降, 甚至血小板下降有所增加, 在没有其他明确原因存在时, 应中止肝素治疗为了在体外进行血小板聚集率检测以及免疫检查, 利用柠檬酸盐试管采集样本但是, 在此情况下, 立即采取的措施并不是基于体外血小板聚集率或免疫检查结果, 因为只有一些特殊实验室才能常规做这些检查, 而且最理想也是在几小时后取得结果然 8

9 而, 这些检查对于辅助诊断并发症是必需的, 因为如果继续肝素治疗, 血栓风险会很高 3) 预防和治疗肝素诱导的血小板减少症相关的血栓并发症如果继续抗凝治疗是必须的, 则需将肝素替换为其他类别的抗凝药物, 如达那肝素钠或水蛭素, 但无论治疗还是预防的剂量均需个体化 - 肝素替换为口服抗凝药临床观察和实验室检查将加强口服抗凝药疗效的监测由于口服抗凝治疗达到最佳疗效前有段间隔期, 因此肝素治疗应继续按固定剂量治疗, 目的是在两次连续检查期间, 国际标准化比值 (INR) 值保持在预期的治疗范围 - 抗 Xa 因子活性的监测由于很多临床研究显示, 根据体重调整低分子肝素剂量, 其疗效在实验室并没有特别的监测, 用于低分子肝素治疗有效性评价的实验室检查尚未建立但是, 实验室检查, 如抗 Xa 因子活性的监测, 也许在某些临床存在用药过量危险时, 对于出血风险的管理有一定的作用这些情况主要发生在低分子肝素用于治疗时以下患者的给药 : 1) 轻到中度的肾功能衰竭患者 ( 按 Cockroft 公式计算, 肌酐清除率约 30ml/min 到 60 ml/min) 由于低分子肝素不同于普通肝素, 主要是通过肾脏清除, 任何肾功能衰竭疾病均能导致相对用药过量 ( 禁忌症 ); 2) 体重过高或过低 ( 消瘦甚至恶病质, 肥胖 ); 3) 不明原因的出血相反, 如果低分子肝素治疗遵循治疗建议 ( 特别是治疗疗程 ), 在预防性用药或血液透析时可不推荐实验室监测为确定重复给药后可能存在的肝素累积效应, 建议如果可以, 在血药浓度高峰采集血样 ( 根据收集的数据 ) 例如每天两次皮下注射时, 在第三次注射后约 4 小时采集通过重复 Xa 因子活性以确定血肝素水平, 如每隔 2 到 3 天检查一次, 需根据个别情况和前次测定结果, 可能需考虑调整低分子肝素剂量每种低分子肝素以及每种给药方式不同其抗 Xa 因子活性不同根据收集的数据, 在依诺肝素 100AxaIU/kg 每天两次注射的第 7 次注射后 4 小时, 测定平均值 (± 标准差 ) 为 1.20±0.17 AXaIU/ml 在临床实验期间的抗 Xa- 活性测定的平均值是利用荧光法测定 ( 酰胺分解法 ) 测定的 - 活化部分凝血活酶时间 (aptt) 一些低分子肝素中度增加 aptt, 由于未建立临床相关性, 采用该检测进行治疗效果监测是没有意义的以下情况需进行治疗监测 : 1) 肝功能不全 2) 胃肠道溃疡史或任何其它器官可能出血的损伤, 3) 脉络视网膜血管疾病 4) 大脑或脊髓手术后 5) 腰椎穿刺 : 主要是考虑可能有脊髓出血风险, 因此尽可能延期 6) 与影响凝血的药物合用 ( 见药物相互作用 ) 在所有病例中, 都应严格遵守医嘱 9

10 特殊警告 : 禁止肌内给药远离儿童放置由于生产过程分子量抗 Xa 活性及剂量等不同, 不同的低分子肝素不可互相替代使用应特别注意并遵守相应产品的使用方法当有肝素诱导的血小板减少症病史的患者使用本品时, 应特别小心出血风险必须遵循推荐用药方法 ( 治疗剂量和治疗疗程 ) 未完全遵循这些建议将有可能导致出血, 特别是在具有高风险的患者中 ( 老年人, 伴肾功能衰竭患者, 等 ) 曾有报道以下的严重出血事件 : - 老年受试者, 特别是存在由于年龄相关的肾功能损伤 - 肾功能衰竭患者 - 体重低于 40kg - 治疗时间超过了推荐的平均 10 天疗程 - 没有遵循推荐的用药方法 ( 特别是治疗时期及在治疗时没有根据体重进行剂量调整 ) - 与增加出血风险的药物合并用药 ( 见药物相互作用 ) 需对老年患者和 ( 或 ) 合并有肾功能衰竭患者以及治疗期延长超过 10 天的患者进行严密监测检测药物蓄积时, 需在某些情况下测定抗 Xa 活性肝素诱导的血小板减少症风险 (HIT): 应用低分子肝素治疗 ( 治疗剂量或预防剂量 ) 患者出现以下血栓并发症时 : - 所治疗的血栓加重 - 静脉炎 - 肺栓塞 - 下肢急性缺血 - 或心肌梗死或缺血性脑卒中应怀疑出现肝素诱导的血小板减少症并紧急检查血小板计数蛛网膜下腔 / 硬膜外麻醉 : 与其它抗凝剂相同, 在蛛网膜下腔 / 硬膜外麻醉中, 同时使用低分子肝素, 有椎管内血肿导致长期或永久性瘫痪的报导当使用本品剂量低于每日一次 4000 AxaIU 时, 以上事件非常罕见当术后保留硬膜外导管时, 可能增大出现上述症状的危险须进行神经学监测外伤或反复穿刺也可增加以上事件的发生应于使用低分子肝素每日剂量低于 4000 IU, 小时后或较高剂量 (100 Axa IU/kg 每日两次或 150 Axa IU/kg 每日一次 ),24 小时后拔除导管应于导管拔除 2 小时后再次给药应加强警惕并进行神经学监测如紧急诊断为神经性血肿, 治疗应包括脊髓减压心脏瓣膜修复手术在此类患者中没有足够的使用低分子肝素预防血栓形成的安全性及有效性研究资料在此类患者中, 不建议使用本品冠脉血管成形术在不稳定心绞痛, 非 Q 波型心肌梗死以及 ST 段抬高的急性心肌梗死患者, 在冠脉血管成形术期间为了将出血风险降到最低, 应严格遵循推荐的依诺肝素注射液给药间隔在冠 10

11 脉血管成形术后血管穿刺部位的止血是非常重要的如果使用了封堵器, 可立即拔除鞘管如果是人工压迫止血法, 则需在最后一次皮下或静脉注射依诺肝素后 6 小时后拔除鞘管如果持续进行依诺肝素治疗, 则下一次给药应在鞘管拔除 6 至 8 小时以后需观察穿刺部位有无出血和血肿迹象须在医师指导下使用本品未向医师咨询不可擅自停药孕妇及哺乳期妇女用药妊娠动物实验研究并没有关于依诺肝素致畸的证据由于在动物中没有任何致畸性, 预期在人群中也没有类似效应目前, 在两种系间比较研究发现对人类有致畸作用的物质被证实对动物也有致畸作用目前对于依诺肝素妊娠期期间注射治疗剂量, 还没有足够的临床研究数据确定其可能致畸或具有胎儿毒性目前作为预防并不推荐妊娠期间使用治疗剂量的依诺肝素在应用低分子肝素治疗期间不应进行蛛网膜下腔麻醉或硬膜外麻醉在人类, 尚无本品可通过胎盘屏障的证据, 妊娠期妇女仅在医师认为确实需要时才可使用哺乳由于新生儿原则上不可能进行本品胃肠道吸收, 因此哺乳期妇女使用依诺肝素治疗并无禁忌但哺乳期妇女接受本品治疗时应停止哺乳儿童用药由于没有获得相关儿童用药数据, 所以不推荐儿童应用低分子肝素老年用药由于老年患者肾功能减弱, 本品的清除半衰期略延长只要肾功能仍在正常范围之内 ( 如轻度减弱 ), 预防性用药时老年患者无需调整剂量或每日用药次数对于 75 岁及以上老年患者, 需在最初应用低分子肝素治疗前利用 Cocrkroft 公式评价肾功能 ( 见注意事项 ) 伴有轻度到中度肾功能受损患者 ( 即肌酐清除率 >30ml/min): 在某些病例, 用治疗剂量的依诺肝素时, 为了防止用药过量需要监测循环中抗 Xa 因子的活性 ( 见注意事项 ) 药物相互作用为了避免药物间可能产生的相互作用, 须将正在使用的药物告知医师或药师某些药物或治疗类别可能增加高钾血症的发生率 : 钾盐, 保钾利尿药, 转换酶抑制剂, 血管紧张素 II 抑制剂, 非类固醇类抗炎药, 肝素 ( 低分子肝素或普通肝素 ), 环孢素以及他克莫司, 甲氧苄啶 11

12 与以上药物合用时有潜在风险不推荐联合使用下述药物 ( 合用可增加出血倾向 ): 用于解热镇痛抗炎剂量的乙酰水杨酸 ( 及其衍生物 ), 非甾类抗炎药 ( 全身用药 ), 右旋糖酐 40 ( 肠道外使用 ) 当本品与下列药物共同使用时应注意 : 口服抗凝剂, 糖皮质激素 ( 全身用药 ) 需要慎用的合并用药 : 抗凝剂, 阿昔单抗, 用于抗血小板凝集剂量的乙酰水杨酸 ( 用于治疗不稳定性心绞痛及非 Q 波心肌梗死 ), 贝拉普罗, 氯吡格雷, 依替巴肽, 依洛前列素, 噻氯匹定, 替罗非班药物过量 - 意外的过量皮下注射低分子肝素有导致出血并发症的可能假如出血, 某些患者可能需使用鱼精蛋白硫酸盐治疗, 但需考虑以下因素 : 其疗效远低于其用于普通肝素过量时的疗效由于不良反应 ( 特别是过敏性休克 ), 鱼精蛋白硫酸盐的利益 / 风险比率应在使用前详细评估鱼精蛋白给药量依赖于 : 注射的肝素剂量 ( 如果上次给予依诺肝素在 8 小时内, 鱼精蛋白 100 抗肝素单位可中和低分子肝素 100AxaIU); 注射肝素后的时间 : - 如果依诺肝素钠给药后 8 小时以上或需要再次注射鱼精蛋白时, 则每 100AxaIU 的依诺肝素钠需给予鱼精蛋白 50 抗肝素单位 - 如果依诺肝素钠注射后 12 小时以上, 则不需要注射鱼精蛋白这些建议主要针对肾功能正常接受重复给药的患者通过缓慢静脉注射鱼精蛋白 ( 硫酸盐或盐酸盐 ) 产生中和作用但是, 抗 Xa 活性并不能完全被中和而且, 由于低分子肝素的药代动力学特点, 中和作用是短暂的, 因此可能需要将计算出的鱼精蛋白总剂量在 24 小时分多次注射 (2 到 4 次 ) - 原则上, 即使是大剂量低分子肝素在服用后也不会出现严重后果 ( 没有事件被报道 ), 主要原因是低分子肝素经胃肠道吸收非常低应告之医师用药情况以防过量或毒性反应临床试验与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 联用, 治疗急性 ST 段抬高型心肌梗死在一个大型多中心研究, 有名 ST 段抬高型急性心肌梗死患者接受了溶栓治疗, 随机分别接受 : 依诺肝素 3000AxaIU 静脉给药后立即给予 100AxaIU/kg 皮下注射, 随后每隔 1 2 小时皮下注射 100AxaIU/kg 一次, 或是静脉注射 60AxaIU/kg( 最高剂量 4000 Axa IU) 普通肝素治疗, 随后根据 aptt 调整剂量持续输注皮下注射依诺肝素直到患者出院或达到最大疗程 8 天 (75% 患者至少 6 天 ) 接受肝素治疗的一半患者用药不到 48 小时 (89.5 % 患者大于或等于 36 小时 ) 所有患者同时服用阿司匹林至少 30 天对于 75 岁或以上患者依诺肝素剂量需要适当调整 : 每隔 12 小时皮下注射 75 Axa IU/kg, 无需初始静脉注射 12

13 在研究中, 有 4716(23%) 名患者在抗血栓形成治疗中, 盲态下应用实验药物进行了冠脉血管成形术如果在球囊扩张前最后一次皮下注射依诺肝素没有超过 8 小时, 则患者不需要另外给药, 如果球囊扩张前最后一次皮下注射依诺肝素超过 8 小时, 则需要另外给予一次 30AxaIU/kg 的静脉给药依诺肝素显著降低主要终点事件的发生率 ( 联合终点事件包括心肌梗死复发以及所有入组后 30 天内发生死亡的事件 ): 依诺肝素组为 9.9%, 普通肝素组为 12.0%( 相对风险下降率为 17%(p<0.001)). 心肌梗死复发率在依诺肝素组明显较低 (3.4% 比 5%,p<0.001, 相对危险降低为 31%) 死亡发生率在依诺肝素组较低, 两组间并没有明显的统计学差异 (6.9% 比 7.5%,p=0.11) 在主要终点方面依诺肝素的疗效是一致的, 与各亚组无关 : 年龄, 性别, 心肌梗死部位, 糖尿病史或心肌梗死病史, 注射溶栓药物类型以及第一次临床症状和开始治疗的时间间隔依诺肝素相对于普通肝素在主要疗效标准方面, 在入组后 30 天内接受了冠脉血管成形术的患者 (10.8% 比 13.9%, 相对风险下降率为 23%) 和没有接受冠脉血管成形术的患者 (9.7% 比 11.4%, 相对风险下降比为 15%) 都显示出明显的疗效在 30 天实验中, 大出血在依诺肝素组 (2.1%) 发生率明显高 (P<0.0001) 于普通肝素组 (1.4 %) 相对于普通肝素组 (0.1%), 依诺肝素组的胃肠道出血发生率较高 (0.5%), 而两组的颅内出血发生率相似 ( 依诺肝素组 0.8%, 普通肝素组为 0.7%) 整个临床效应的联合标准分析统计显示依诺肝素组相对于普通肝素组有明显的优势 (p <0.0001): 包括死亡, 心肌梗死复发, 或 30 天内重大出血 (TIMI 标准 ) 在内的主要标准方面, 依诺肝素的相对风险下降率为 14%(11.0% 比 12.8%), 而包括死亡, 心肌梗死复发或 30 天内颅内出血在内的复合指标, 相对风险下降率为 17%(10.1% 比 12.2%) 药理毒理药理治疗分类 : 抗血栓形成药 - 依诺肝素是一种低分子肝素, 它将标准肝素的抗血栓和抗凝活性分开主要特点是相对于抗凝血因子 IIa 即抗凝血酶活性, 其抗 Xa 活性更高对于依诺肝素, 这两种活性比值是预防剂量, 其不会明显影响 aptt - 治疗剂量, 在活性峰值时, 其可以将 aptt 时间比对照时间延长 1.5 到 2.2 倍 aptt 时间延长反映了残留的抗凝血酶活性目前尚无在动物中进行的长期研究表明依诺肝素潜在的致癌作用在 Ames 试验小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验人类淋巴细胞染色体畸变试验等体外试验, 以及大鼠骨髓染色体畸变试验等体内试验中, 均未发现依诺肝素具有致突变作用皮下给予每日最多 20 mg/kg 的依诺肝素并不影响雄性和雌性大鼠的生育能力和繁殖能力在怀孕大鼠和兔中每日皮下给予最多 30 mg/kg 的依诺肝素进行致畸研究, 未发现依诺肝素的致畸作用或胎儿毒性在给予大鼠和狗每日 15 mg/kg 依诺肝素, 共 13 周皮下注射的毒性研究中, 以及在给予大鼠和猴每日 10 13

14 mg/kg 依诺肝素, 共 26 周皮下和静脉注射的毒性研究中, 除了抗凝作用外, 均未发现不良反应药代动力学依诺肝素的药代动力学参数是分别在单次和重复皮下注射推荐剂量, 以及随之单次静脉注射推荐剂量时, 通过对血浆抗 Xa 和抗 IIa 活性的时间测定而评估的生物利用度经皮注射依诺肝素能迅速并几乎完全被吸收 ( 几乎 100%) 血浆活性峰值是在给药后 3 到 4 小时之间血浆活性峰值 ( 用 Axa IU 单位表示 ) 在预防剂量时为 0.18±0.04( 给药 2000 AxaIU 后 ) 和 0.43±0.11( 给药 4000AxaIU 后 ), 治疗剂量时为 1.01±0.14( 给药 10000AxaIU 后 ) 静脉注射 3000AxaIU 后, 随之每隔 12 小时皮下注射 100 AxaIU/kg, 将导致首个抗 Xa 因子的峰值水平为 1.16 AxaIU/ml(n=16), 平均暴露水平接近稳态的 88% 在治疗的第二天达到稳态水平依诺肝素药代动力学特性显示在推荐剂量范围内为线性特点组间以及组内患者间变化很低在健康志愿者进行重复每天一次皮下注射 4000 AxaIU, 在给药后第 2 天达到稳态水平, 并且平均依诺肝素活性高于单次给药后达到稳态水平约 15% 单次给药药代动力学可预估稳态下依诺肝素活性水平在每天两次重复皮下注射 100 AxaIU/kg 后, 在第 3 天和第 4 天达到稳态水平, 同时平均暴露水平高于单次给药约 65%, 最大和最小抗 Xa 活性分别为 1.2 和 0.52 AxaIU/ml 根据依诺肝素钠药代动力学特点, 可估计出稳态下的差异以及治疗范围内的差异在皮下注射后, 血浆抗 IIa 活性低于抗 Xa 活性 10 倍平均最大抗 IIa 活性约在皮下注射后 3 到 4 小时, 每天两次重复皮下注射 100AxaIU/kg 剂量后其活性为 0.13 AIIa IU/ml 当依诺肝素和溶栓药物合用时, 未发现药代动力学间相互作用 - 分布 : 依诺肝素抗 Xa 活性分布容积约 5 升, 接近于血液容积 - 代谢 : 依诺肝素主要是经肝脏代谢 ( 脱硫作用 ; 解聚作用 ) - 清除 : 皮下注射给药, 低分子肝素的表观抗 Xa 活性清除半衰期高于普通肝素依诺肝素清除方式为单相的, 单次皮下注射后半衰期约为 4 小时, 重复给药后半衰期约为 7 小时低分子肝素中, 抗 IIa 活性血浆衰减快于抗 Xa 活性依诺肝素以及其代谢产物是通过肾脏 ( 不饱和机制 ) 以及胆汁途径清除包括抗 Xa 活性分子的肾脏清除占给药剂量的 10%, 肾脏总的活性和非活性成分排泄率占给药剂量的 40% 贮藏低于 25 储存, 用时开封按处方药要求运输包装注射器,2 支 / 盒 14

15 有效期 24 个月执行标准进口药品注册标准 JX 批准文号进口药品注册证号小包装 :0.4ml: 4000 AxaIU:H ml: 6000 AxaIU:H 大包装 :0.4ml: 4000 AxaIU:H ml: 6000 AxaIU:H 进口分装批准文号 : 0.4ml: 4000 AxaIU: 国药准字 J ml: 6000 AxaIU: 国药准字 J 生产企业上市公司 :Sanofi-aventis France 公司地址 :1-13, boulevard Romain Rolland Paris, France 生产企业 :SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 生产地址 :180, rue, Jean Jaures, MAISONS-ALFORT CEDEX, FRANCE 分装企业 : 赛诺菲安万特 ( 北京 ) 制药有限公司地址 : 北京市北京经济技术开发区兴盛街 7 号邮政编码 : 产品咨询电话 :800(400)

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Microsoft Word - Fragmin LLD SFDA approved for intranet.doc 核准日期 :2006 年 11 月 13 日修订日期 :2009 年 5 月 27 日 ;2010 年 8 月 12 日达肝素钠注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语 : 椎管或硬膜外血肿当实施椎管内麻醉 ( 脊麻和硬膜外麻醉 ) 或椎管穿刺时应注意, 使用低分子肝素或肝素类物质预防血栓并发症的病人, 有可能引起椎管或硬膜外血肿, 导致长期甚至永久性瘫痪放置硬膜外导管或反复硬膜外穿刺,