核准日期 :2007 年 01 月 16 日修改日期 :2008 年 07 月 29 日 ; 2011 年 02 月 01 日 ; 2013 年 01 月 09 日 ;2013 年 05 月 22 日 ;2013 年 12 月 05 日 ;2014 年 08 月 21 日 ;2014 年 12 月 09 日 醋酸甲羟孕酮片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 药品名称 通用名称 : 醋酸甲羟孕酮片 商品名称 : 法禄达 / FARLUTAL 英文名称 :Medroxyprogesterone Acetate Tablets 汉语拼音 :Cusuanjiaqiangyuntong Pian 成份 本品主要成份 : 醋酸甲羟孕酮化学名称为 :6- 甲基 -17- 羟基孕甾 -4- 烯 -3,20- 二酮 -17- 醋酸酯其结构式为 : 分子式 :C 24 H 34 O 4 分子量 :386.53 第 1 页, 共 10 页
已知有影响的辅料 : 乳糖 性状 本品为双凸 椭圆形白色片 适应症 本品用于治疗下列疾病 : 乳腺癌 子宫内膜癌 前列腺癌 肾癌 规格 500mg 用法用量 给药途径 : 口服 本品须在有经验医生指导下服用 乳腺癌 : 推荐每日 500~1500mg, 甚至每日高达 2g ( 大剂量可分成每天 2~3 次用药 ) 子宫内膜癌 前列腺癌及肾癌等激素依赖性肿瘤 : 每日 100~500mg 一般一次 100mg, 一日三次 ; 或一次口服 500mg, 每日一次 不良反应 应用孕激素类药物治疗偶见或罕见以下不良反应, 按照不良反应发生的脏器系统列表 如下 : MedDRA 系统组织分类 事件 免疫系统异常超敏反应 ( 如过敏反应和过敏样反应 血管性水肿 ) 内分泌异常 肾上腺皮质激素样作用 ( 如类库欣综合征 ) 长期无排卵 第 2 页, 共 10 页
代谢和营养异常 精神异常 神经系统异常 水肿 / 液体潴留 体重变化 糖尿病恶化 意识模糊 抑郁 欣快 性欲改变 失眠 神经质 头晕 头痛 集中力缺失 嗜睡 脑梗塞 肾上腺素样 反应 ( 手细颤 出汗 夜间小腿痛性痉挛 ) 眼部异常心脏异常血管异常呼吸道 胸部及纵隔异常消化道异常肝胆异常皮肤和皮下组织异常肾脏和泌尿系统异常生殖系统和乳腺异常 视觉障碍 糖尿病性白内障 视网膜血栓形成心肌梗死 充血性心力衰竭 心悸 心动过速血栓栓塞疾病 血栓性静脉炎肺栓塞便秘 腹泻 口干 恶心 呕吐黄疸痤疮 脱发 多毛症 瘙痒症 皮疹 荨麻疹糖尿异常子宫出血 ( 不规律 增加 减少 ) 闭经 宫颈糜 烂 乳溢 乳房痛 全身异常和给药部位不适 实验室检查 疲劳 不适 发热 宫颈分泌物改变 食欲改变 肝功能异常 白细胞和血 小板计数升高 高钙血症 糖耐量下降 血压升高 报告疑似不良反应 在医药产品上市后进行疑似不良反应报告非常重要 报告疑似不良反应能够对医药产品的获益 / 风险的平衡进行持续监测 医护人员需要报告任何可疑的不良反应 禁忌 对药物或 成份 所列的任何辅料有超敏反应 本品禁用于具有下述情况的患者 : 严重肝功能不全, 因骨转移出现高钙血症的患者, 已知或疑似妊娠, 不明原因的子宫不规则出血, 已知对本品或其任何辅料过敏, 疑诊为乳腺癌或早期乳腺癌 第 3 页, 共 10 页
注意事项 本品应该在有经验的肿瘤专科医师监督指导下使用, 且患者须进行定期随访 应对本品治疗期间发生的意外阴道出血进行仔细检查, 明确诊断 在送检子宫内膜或宫颈组织时, 应告知病理学家 ( 实验室 ) 患者正在使用本品 本品可能引起一定程度的液体潴留, 因此应慎用于可能因液体潴留而加重原有疾病的患 者 具有临床抑郁治疗史的患者, 在接受本品治疗时应受到密切监测 某些接受本品治疗的患者可能出现糖耐量下降 糖尿病患者在使用本品治疗时应受到密切 观察 应告知医生 / 实验室本品的应用可降低下述内分泌指标的水平 : a. 血浆 / 尿类固醇 ( 如皮质醇 雌激素 孕烷二醇 孕激素 睾酮 ) b. 血浆 / 尿促性腺激素 ( 如 LH 和 FSH) c. 性激素结合球蛋白 如果视力突然部分或完全丧失或如果突发眼球突出 复视或偏头痛, 在检查期间不应再给 药 如果检查提示视乳头水肿或视网膜血管病变, 则应立即停药 虽然应用醋酸甲羟孕酮与诱发血栓栓塞性疾病并无明确因果关系, 但不推荐本品用于任何 具有静脉血栓栓塞 (VTE) 病史的患者 对于接受本品治疗时发生 VTE 的患者, 建议停用 本品 本品可能会引起类库欣综合征 某些接受本品治疗的患者可能出现肾上腺功能抑制 本品可降低 ACTH 和氢化可的松的血 液水平 第 4 页, 共 10 页
医生 / 实验室应被告知, 除了引起在注意事项中列出的内分泌指标异常外, 本品也可以在美 替拉酮试验中引起部分肾上腺功能不全 ( 垂体 - 肾上腺轴反应降低 ), 因此, 肾上腺皮质对 于 ACTH 的反应能力应在美替拉酮给药前确定 肾功能衰竭和 / 或肝功能衰竭的患者 ( 参见 禁忌 ) 应谨慎用药 本片剂含乳糖, 因此对于因罕见的遗传原因所致半乳糖不耐受患者, 拉普乳糖酶缺乏症患 者或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良患者, 应避免使用本药品 绝经期前患者应用孕激素治疗, 可能会掩盖更年期的起始症状 骨密度的降低尚无口服醋酸甲羟孕酮对骨密度 (BMD) 影响的研究 然而有一项临床研究显示, 成年育龄女性使用醋酸甲羟孕酮避孕, 每 3 个月肌内注射 150mg,5 年后腰椎骨密度平均下降了 5.4%, 在停药后最初两年内至少有部分骨丢失得以恢复 另一项类似的临床试验也表明, 青春期女性使用醋酸甲羟孕酮避孕, 每 3 个月肌内注射 150mg, 也出现类似的骨密度降低, 并且在给药的最初两年更为明显, 停药后骨密度也至少有部分的恢复 由于醋酸甲羟孕酮引起的血清雌激素水平的下降可能导致绝经前女性骨密度降低, 也可能增加以后患骨质疏松症的风险 建议所有患者应摄取足量的钙和维生素 D 某些长期使用醋酸甲羟孕酮的患者可适当做骨密度评估 对驾驶和操纵器械能力的影响尚未进行系统评价醋酸甲羟孕酮对于驾驶和使用机器能力的影响 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠本品禁用于妊娠女性 一些报告提出在某些特定情况下, 妊娠早期宫内暴露于孕激素类药物与胎儿生殖器异常有关 如果患者在使用本品时妊娠, 则应被告知本品对于胎儿的潜在危害 第 5 页, 共 10 页
哺乳 本品及其代谢产物可以分泌在乳汁中 虽尚无证据提示这将对被哺乳婴儿带来任何危 害, 仍建议在使用醋酸甲羟孕酮片治疗期间避免哺乳 儿童用药 不适用于儿童 老年用药 没有证据显示老年患者与年轻患者相比在药物代谢方面存在差异 因此, 相同的剂 量 禁忌和注意事项适用于每个年龄组 药物相互作用 氨鲁米特与醋酸甲羟孕酮同时使用时, 可以显著地抑制醋酸甲羟孕酮的生物利用度 与氨鲁米特合用情况下, 应警告使用者其高剂量本品的疗效可能降低 和所有的孕激素类药物相同, 本品联合巴比妥 苯妥英 扑米酮 卡马西平 利福平和灰黄霉素等酶诱导剂治疗会增加肝脏的分解代谢 孕激素能抑制环孢霉素代谢, 从而增加血浆环孢霉素浓度, 因此增加其毒性作用 在某些患者中观察到应用孕激素时会出现糖耐量减低 其机制不明 因此, 糖尿病患者在接受孕激素治疗期间应严密观察 在应用醋酸甲羟孕酮治疗时或治疗后, 有必要调整降糖治疗方案 在体外, 醋酸甲羟孕酮主要是通过 CYP3A4 的羟基化作用进行代谢 评估 CYP3A4 诱导剂或抑制剂针对醋酸甲羟孕酮临床效果的专门药物相互作用研究尚未进行, 因此 CYP3A4 诱导剂或抑制剂的临床效果未知 与其他药物的相互作用及其他形式的相互作用以下实验室检查结果可能受应用本品治疗所影响 : - 绒毛膜促性腺激素水平 - 血浆孕酮水平 第 6 页, 共 10 页
- 尿孕二醇水平 - 血浆睾酮水平 ( 男性 ) - 血浆雌激素水平 ( 女性 ) - 血浆皮质醇水平 - 糖耐量试验 - 美替拉酮试验 药物过量 尚未观察到急性药物过量导致的症状 口服剂量最高至每天 3g 时耐受性良好 药物过量时应密切观察, 采取对症和支持治疗 接受药理学剂量水平的醋酸甲羟孕酮 (400mg/ 天或更高 ) 治疗癌症的患者偶尔会出现类似过量应用糖皮质激素的一些反应 对这些特殊病例也需注意观察, 必要时考虑减少剂量 药理毒理 药理作用醋酸甲羟孕酮属于口服合成类固醇类药物, 由孕酮衍生而成 除了 6α 位存在甲基和 17 位存在乙酰氧基外, 本产品与天然孕酮有相同的结构 醋酸甲羟孕酮具有孕激素样作用及抗雌激素和抗促性腺激素作用 在一定剂量下, 醋酸甲羟孕酮能同时在内分泌系统及细胞水平上发挥作用 对某些特殊的激素依赖性肿瘤, 药理学剂量水平的醋酸甲羟孕酮抗癌治疗有效性有赖于其对下丘脑 - 垂体 - 性腺轴 雌激素受体和组织水平的类固醇代谢的活性作用 在原代培养的恶性子宫内膜癌细胞中, 醋酸甲羟孕酮能刺激雌 孕激素受体均阴性的细胞 DNA 合成, 而对受体阳性细胞的 DNA 合成具有抑制作用 另一方面, 高剂量的醋酸甲羟孕酮会导致严重的细胞膜结构变化, 从而干扰一系列的细胞膜功能 和孕酮类似, 醋酸甲羟孕酮是产热物质 治疗某些癌症应用高剂量治疗 ( 每天大于或等于 500mg) 时, 会出现类肾上腺皮质激素效应 毒理研究有关研究试验动物应用醋酸甲羟孕酮后的毒理学数据显示 : LD 50, 小鼠口服 : 大于 10000mg/Kg 第 7 页, 共 10 页
LD 50, 小鼠腹膜内用药 :6985mg/Kg 大鼠和小鼠口服用药 (334mg/Kg/ 死亡 ) 和犬口服用药 (167mg/Kg/ 死亡 )30 天, 未观察到其他毒性效应 在大鼠和犬应用 3 10 和 30mg/kg/ 天, 连续用药 6 个月的慢性毒性研究显示在以上剂量水平未发现任何毒性效应 更高剂量时唯一观察到的效应是预期的激素效应 在妊娠小猎犬中研究致畸作用, 每天口服应用 1 10 和 50mg/kg 的醋酸甲羟孕酮, 结果显示在应用高剂量治疗的妊娠小猎犬产下的雌性犬身上观察到阴蒂肥大 未在雄性犬身上发现异常 为了验证应用醋酸甲羟孕酮治疗的雌性动物后代的生殖能力进行了后续研究, 未发现任何生育力下降 研究在猴子 犬和大鼠肠外应用醋酸甲羟孕酮后的长期毒性, 发现有以下效应 : 1) 小猎犬应用剂量为 3 和 75mg/kg, 每 90 天一次, 持续 7 年, 发生乳房结节, 但在对照组动物中也有发生 对照组中的结节为间断性发作, 而用药组为大结节 多发 且持续存在, 大剂量组中有 2 只动物发生恶性乳腺肿瘤 2) 两只猴子应用的剂量为 150mg/kg, 每 90 天一次, 持续 10 年, 发生子宫未分化癌 而在对照组和应用 3 和 30mg/kg, 每 90 天一次, 持续应用 10 年的治疗组中没有发生 间断性乳房结节在对照组和应用 3 和 30mg/kg 的治疗组中观察到, 但在 150mg/kg 治疗组中未发现 10 年后的尸体解剖发现仅 3 只 30mg/kg 治疗组的猴子有结节 组织病理学检查显示该结节为增生性结节 3) 大鼠应用 2 年, 未在子宫和乳腺组织观察到变化 应用鼠伤寒沙门氏菌试验 (Ames 试验 ) 和微核试验研究醋酸甲羟孕酮的致突变作用, 未发现其有致突变作用 其他研究未发现在观察组动物的第一代或第二代有生育力变化 尚不确定以上研究结果是否适用于人类 药代动力学 醋酸甲羟孕酮能从胃肠道快速吸收 健康志愿者在口服 500mg 醋酸甲羟孕酮后 4.5 小时, 最高血浆值达 78.7ng/ml 至 121ng/ml 餐时或餐后即刻服用吸收率最高 醋酸甲羟孕酮的血浆蛋白结合率约为 90~95% 口服给药后, 醋酸甲羟孕酮的药代清除是以二次和三次方指数方式进行的 终末半衰期大约为 30~60 小时 第 8 页, 共 10 页
醋酸甲羟孕酮主要经胆道分泌, 由粪便排泄 口服后大约 44% 的药物由尿液排泄 尿中的代谢产物有以下四种形式 : 1 非共价中性 ; 2 葡萄糖醛酸苷共价中性 ; 3 硫酸盐共价中性 ; 4 酶抵抗酸性部分 贮藏 密闭保存 包装 铝塑水泡眼,30 片 / 盒 有效期 60 个月 执行标准 进口药品注册标准 JX20020254 进口药品注册证号 H20140648 生产企业 Pfizer Italia s.r.l. Localita Marino del Tronto, 63100 Ascoli Piceno, Italy 国内联系地址 : 第 9 页, 共 10 页
北京市东城区朝阳门北大街 3-7 号五矿广场 B 座 8-12 层邮编 :100010 电话 :010-85167000 产品咨询热线 :800 810 0055( 座机拨打 );400 610 0055( 手机拨打 )( 工作时间 : 周一至周五 9:00-12:00;13:00-18:00) 第 10 页, 共 10 页