核准日期：2006 年11 月13 日

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莲吴
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1 核准日期 :2006 年 111 月 13 日修改日期 :2008 年 03 月 07 日 ;2011 年 01 月 30 日 ;2012 年 12 月 17 日 ; 2014 年 01 月 23 日 ;2015 年 1 月 8 日醋酸甲羟孕酮注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名 : 醋酸甲羟羟孕酮注射液商品名 : 狄波 - 普维拉 / Depo-Provera 英文名 :Medroxyprogesterone Acetate Injectable Suspension 汉语拼音 :Cusuann Jiaqiang Yuntong Zhusheye 成份本品主要成份为 : 醋酸甲羟孕酮其化学名称为 :6-α- 甲基 -17-α- 羟基 - 孕甾 -4- 烯 -3,20- 二酮醋酸酯其结构式为 : 分子式 :C 24 H 34 O 4 分子量 : 本品所含辅料为 : 氯化钠尼泊金甲酯 (1.35mg/ml) 尼泊金丙酯 (0.15mg/ml) 吐温 80 聚乙二醇 3350 注射用用水氢氧化钠盐酸第 1 页, 共 20 页

2 性状本品为微细颗粒的混悬液, 静置后微细颗粒下沉, 振摇后成均匀的乳白色混悬液适应症避孕由于长期使用醋酸甲羟孕酮注射液的绝经前妇女均可出现骨密度的降低, 应对出现在妊娠和 / 或哺乳期的骨密度的下降进行风险 / 利益的评估规格 1ml:0.15g 用法用量避孕醋酸甲羟孕酮注射液每三个月 150mg 深部肌肉注射 (IM) 一次不应将醋酸甲羟孕酮用作一种长期节育方法 ( 即超过 2 年 ), 除非其他方法不能有效节育无需根据体重调整剂量 [ 请参阅临床研究 ] 为保证育龄妇女于首次给药时未怀孕, 推荐于正常月经周期的前五天注射 ; 产妇如不是母乳喂养, 于产后五天内注射 ; 如母乳喂养, 于产后六周或之后注射如果肌肉注射间隔大于 13 周, 则应在下次 IM 前除外妊娠当从其他避孕方法转为使用本品时, 依据两种方法的作用机制确保连续避孕覆盖的方式给药 ( 如从口服避孕药转换的患者应在服用最后一次活性药片后第二天或最迟在服用最后一次非活性药片后第二天首次醋酸甲羟孕酮的注射 ) 医生应在开始治疗时告知患者, 其月经周期可能会紊乱, 可能会发生不可预知的不规律出血或点滴出血, 但会随着继续醋酸甲羟孕酮治疗而减少, 最终闭经通常可口服或肠外使用雌激素, 控制给患者造成困扰的大量或持续出血, 即每天使用 0.05 至 0.1 mg 炔雌醇 ( 使用 7 至 21 天 ) 这种治疗可进行 1 至 2 个周期, 但不应作为长期治疗基于有限的经验, 有些研究者赞成在 90 天内再次注射醋酸甲羟孕酮, 以控制出血困扰下一次注射应间隔 90 天若持续异常出血, 应进行适当检查以排除病理状态的可能性使用指导药瓶在使用前充分振摇, 以保证混悬注射液均匀第 2 页, 共 20 页

3 或遵医嘱不良反应在使用醋酸甲羟孕酮的过程中观察到的以下重要不良反应, 详情请参阅注意事项 : 骨矿物质密度降低 [ 请参阅注意事项 ] 血栓栓塞疾病 [ 请参阅注意事项 ] 乳腺癌 [ 请参阅注意事项 ] 过敏反应和过敏样反应 [ 请参阅注意事项 ] 不规则出血 [ 请参阅注意事项 ] 体重增加 [ 请参阅注意事项 ] 来自于国外临床试验的经验由于临床试验在不同的条件下完成, 在临床研究中观察到的一种药物的不良反应率不能直接和其他药物在临床试验中的不良反应率相比较, 且未必反映在实际应用中的不良反应率在两项醋酸甲羟孕酮临床试验中, 超过 3,900 名女性接受治疗时间最长达 7 年, 并报告了以下不良反应, 这些不良反应与醋酸甲羟孕酮用药可能相关, 也可能无关研究的人群年龄范围是 15 到 51 岁, 其中 46% 为白种人,50% 为非白种人,4.9% 种族未知患者每 3 个月 (90 天 ) 接受一次 150 mg 醋酸甲羟孕酮注射中位研究持续时间为 13 个月 ( 1 到 84 个月 ) 58% 的患者在 13 个月后仍继续参加研究,34% 的患者在 24 个月后仍继续参加研究第 3 页, 共 20 页

4 表 1 超过 5% 的受试者报告的不良反应身体系统 * 不良反应 ( 发生率 (%)) 全身头痛 (16.5%) 腹痛 / 腹部不适 (11.2%) 代谢 / 营养在第 24 个月体重增加 > 10 磅 (37.7%) 神经系统神经紧张 (10.8%) 头晕 (5.6%) 性欲减退 (5.5%) 泌尿生殖系统月经失调 : ( 出血 ( 在第 12 个月为 57.3%, 在第 24 个月为 32.1%) 闭经( 在第 12 个月为 55%, 在第 24 个月为 68%)) * 身体系统的定义参见 COSTART 医学词典表 2 1% 至 5% 的受试者报告的不良反应身体系统 * 不良反应 ( 发生率 (%)) 全身乏力 / 疲劳 (4.2%) 背痛 (2.2%) 痛经 (1.7%) 潮热 (1.0%) 消化系统恶心 (3.3%) 腹胀 (2.3%) 代谢 / 营养水肿 (2.2%) 肌肉骨骼腿痉挛 (3.7%) 关节痛 (1.0%) 神经系统抑郁 (1.5%) 失眠 (1.0%) 皮肤及附属物痤疮 (1.2%) 头发停止生长 / 脱发 (1.1%) 皮疹 (1.1%) 泌尿生殖系统白带 (2.9%) 乳房痛 (2.8%) 阴道炎 (1.2%) * 身体系统的定义参见 COSTART 医学词典第 4 页, 共 20 页

5 导致 2% 受试者报告中止研究的不良反应 : 出血 (8.2%) 闭经 (2.1%) 和体重增加 (2.0%) 来自于国外上市后的经验在批准上市后, 使用醋酸甲羟孕酮期间发现下列不良反应由于这些不良反应来自规模不确定人群的自发报告, 因此难以可靠地估计这些不良反应的发生率以及与药物暴露之间的因果关系上市后已有使用醋酸甲羟孕酮的患者报告出现骨质疏松症 ( 包括骨质疏松性骨折 ) 的病例表 3 上市后报告的不良反应身体系统 * 不良反应全身心血管系统消化系统血液和淋巴肌肉骨骼神经系统呼吸系统皮肤及附属物泌尿生殖系统胸痛过敏反应 ( 包括血管性水肿 ) 发热注射部位疼痛寒战和腋下肿胀晕厥心动过速血栓性静脉炎深静脉血栓形成肺栓塞静脉曲张食欲改变胃肠道功能紊乱黄疸过度口渴直肠出血贫血血质不调骨质疏松症麻痹面瘫感觉异常睡意呼吸困难和哮喘声嘶多毛出汗过多和体臭皮肤干燥硬皮病宫颈癌乳腺癌无法恢复生育力意外妊娠哺乳障碍乳房大小变化乳房肿块或乳头出血乳溢黑斑病黄褐斑性欲增高子宫增生泌尿生殖器感染阴道囊肿性交困难 * 身体系统的定义参见 COSTART 医学词典禁忌本品禁用于以下情况 - 已知对本品或本品中任何成份过敏者第 5 页, 共 20 页

6 - 未经明确诊断的阴道出血 - 未经明确诊断的尿道出血 - 未经明确诊断的乳房病变 - 血栓性静脉炎, 或有血栓栓塞或脑血管疾病史医生应警惕首发症状的表现 ( 血栓性静脉炎肺栓塞脑血管疾病和视网膜血栓形成 ) - 已知或疑似妊娠, 或进行妊娠诊断试验 - 严重肝损伤或肝功能障碍 - 已知或疑似乳腺恶性肿瘤注意事项一般注意事项在开始本品治疗前, 患者必须进行彻底的全身检查, 其间须排除任何生殖器官肿瘤或乳腺肿瘤每年必须重复进行这种检查这种预防措施不涉及已对复发子宫内膜癌乳腺癌或肾癌启动治疗的患者应对醋酸甲羟孕酮治疗期间发生的意外阴道出血进行检查醋酸甲羟孕酮可能引起一定程度的体液潴留, 因此应慎用于已存在可受到体液潴留不良影响的疾病的患者如果患者患有可能受此影响的疾病, 则应进行监测, 这类疾病包括癫痫偏头痛哮喘和心脏或肾脏功能障碍有临床抑郁治疗史的患者, 在接受醋酸甲羟孕酮治疗时应受到密切监测在接受本品治疗期间, 某些患者可能会主诉经前型抑郁某些接受醋酸甲羟孕酮治疗的患者可能出现糖耐量下降糖尿病患者在使用本品治疗时应接受密切观察, 而且必须对降糖治疗进行可能的调整在送检子宫内膜或宫颈组织时, 应告知病理学家 ( 实验室 ) 患者在使用醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮的应用可降低下述内分泌生物标记的水平 : a. 血浆 / 尿中的类固醇 ( 如皮质醇雌激素孕烷二醇孕酮睾酮 ) b. 血浆 / 尿中的促性腺激素 ( 如 LH 和 FSH) c. 性激素结合球蛋白第 6 页, 共 20 页

7 如果视力突然部分或完全丧失或如果突发眼球突出复视或偏头痛, 在检查期间不应再给药如果检查提示视乳头水肿或视网膜血管病变, 则不应该再给药目前已有使用醋酸甲羟孕酮 (150 mg) 的女性出现严重血栓形成事件的报告但醋酸甲羟孕酮不会诱导血栓形成或血栓栓塞性疾病不推荐醋酸甲羟孕酮用于任何具有静脉血栓栓塞 (VTE) 病史的患者对于正在接受醋酸甲羟孕酮治疗时发生 VTE 的患者, 建议停用醋酸甲羟孕酮肝功能不全尚无评价肝脏疾病对于醋酸甲羟孕酮药代动力学影响的临床研究然而, 醋酸甲羟孕酮几乎只通过肝脏代谢清除, 类固醇激素在重度肝功能不全患者中代谢较差 ( 参见禁忌 ) 如出现黄疸或急/ 慢性肝功能异常, 则应停用醋酸甲羟孕酮在肝功能指标恢复正常且与醋酸甲羟孕酮之间的因果关系被排除前, 不得重新开始使用该药品肾功能不全尚无评价肾脏疾病对于醋酸甲羟孕酮药代动力学影响的临床研究但由于醋酸甲羟孕酮几乎只通过肝脏代谢清除, 因此肾功能不全妇女用药无需调整剂量其他警告及注意事项骨密度下降 (BMD) 应用醋酸甲羟孕酮注射液可降低绝经前妇女的血清雌激素水平, 这与骨代谢在较低雌激素水平而引起 BMD 显著下降有关上述 BMD 下降在青春期和早期成年期需特别关注, 这两个时期均是骨生长的关键时期骨质丢失随着药物使用时间的延长而加重并且可能并非完全可逆年轻妇女使用醋酸甲羟孕酮注射液是否会降低骨峰量, 且在年迈后是否会增加骨质疏松性骨折的风险尚不清楚成年和青春期女性在停用醋酸甲羟孕酮注射液和卵巢雌激素产生增加后, 治疗期间出现的 BMD 降低可明显逆转青春期女性在停用醋酸甲羟孕酮后, 全髋和股骨颈平均 BMD 降低在治疗后第 60 个月 (240 周 ) 之前无法完全恢复 ( 参见临床试验 ) 类似地, 治疗后第 24 个月, 仅有部分成人女性的全髋股骨颈和腰椎平均 BMD 降低恢复至接近基线水平 ( 参见临床试验 ) 在 312,395 名使用避孕药的英国女性中进行了一项评价醋酸甲羟孕酮注射液对于骨折发第 7 页, 共 20 页

8 生率影响的回顾性队列研究研究比较醋酸甲羟孕酮使用者和无醋酸甲羟孕酮用药史的避孕药使用者之间的骨折发生率随访期间 ( 平均 =5.5 年 ) 任何骨折的发生率比值 (IRR) 为 1.41 (95%CI 1.35,1.47) 目前尚不明确这是使用醋酸甲羟孕酮造成的, 还是与骨折发生率有关的其他生活方式造成的在该研究中, 在计算醋酸甲羟孕酮累计暴露量时发现, 在注射次数少于 8 次的使用者中, 其骨折发生率高于注射次数为 8 次或更多次数的使用者但是, 尚不明确与基于持续使用的暴露测量值相比, 基于间断使用的累计暴露量 ( 可能包含由非使用时间段分隔的间断使用时间段 ) 是否是一种有效的风险衡量指标总体而言, 在该研究中较少出现骨质疏松性骨折 ( 骨折部位已知与低 BMD 有关 ), 而且未发现醋酸甲羟孕酮使用者的骨质疏松性骨折发生率高于非使用者重要的是, 该研究未能确定使用醋酸甲羟孕酮是否影响后期的骨折发生率在具有避孕药治疗首次报告前后数据的亚组 (N=166367) 中, 比较随访期和避孕药治疗首次报告前 6 个月内的发生率醋酸甲羟孕酮使用者与非使用者比较, 治疗前任何骨折的 IRR(IRR 1.28,95%CI 1.07,1.05) 与治疗后的 IRR(IRR 1.37,95% CI 1.29,1.45) 具有可比性总体结果支持如下结论, 即在本研究醋酸甲羟孕酮使用者中观察到较高的骨折发生率主要是醋酸甲羟孕酮暴露以外的因素导致只有当其他的节育方法的治疗疗效不佳时, 才可使用醋酸甲羟孕酮注射液作为长期 ( 例如 2 年以上 ) 的节育方法当女性需要长期持续使用醋酸甲羟孕酮注射液时, 应评价 BMD 在青春期女性中,BMD 结果的解释应考虑患者年龄和骨骼成熟度在具有如下骨质疏松危险因素的妇女中, 醋酸甲羟孕酮注射液应用的风险 / 受益分析应考虑使用其他的节育方法 : 长期酒精和 / 或烟草使用长期使用可降低骨量的药物, 如抗惊厥药或皮质类固醇低体重指数或进食障碍, 如神经性厌食或神经性贪食代谢性骨病骨质疏松的强家族史第 8 页, 共 20 页

9 虽然尚没有研究确定钙和维生素 D 是否能缓解使用醋酸甲羟孕酮时女性出现的 BMD 降低, 但所有患者都应该摄入足量的钙和维生素 D 不规则出血大多数使用醋酸甲羟孕酮注射用混悬液的妇女出现月经出血特征改变 ( 如不规律或不可预期出血 / 点滴出血大量或持续出血罕见 ) 随着妇女继续使用醋酸甲羟孕酮注射液, 不规律出血减少, 而更多使用者出现闭经在一项本品的临床研究中, 截至第 12 个月和第 24 个月, 分别有 55% 和 68% 的本品使用者报告了闭经在突破性出血的情况下, 与对待所有阴道不规律出血一样, 必须考虑是否为器质性原因必须对醋酸甲羟孕酮治疗期间的任何意外阴道出血进行调查在使用醋酸甲羟孕酮作为避孕措施时, 不推荐例行或长期周期性使用额外的雌激素来控制大量或持续出血患者应被告知, 醋酸甲羟孕酮注射液不能保护使用者免受 HIV 感染 (AIDS) 或其他性传播疾病由于本品含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯, 可能会引起过敏反应 ( 可能是迟发型 ), 尤其是支气管痉挛乳腺癌当前或曾经患有乳腺癌的女性不应使用激素类避孕药, 包括醋酸甲羟孕酮, 因为乳腺癌可能会对激素敏感尤其应密切监测有明显乳腺癌家族史或有乳腺结节的女性有报道称绝经后妇女合用口服雌激素及孕激素会增加患乳腺癌的风险 WHI( 妇女健康行动 ) 这项随机安慰剂对照试验及其他流行病学研究结果提示 : 合用雌激素 / 孕激素进行数年激素治疗, 会增加妇女患乳腺癌的风险在关于合用马结合雌激素 (CEE) 与醋酸甲羟孕酮的 WHI 试验和一些观察性研究中, 额外风险随使用时间延长而增加还有报道称, 雌激素与孕激素合用增加了乳房 X 光检查结果异常的情况, 需进一步评估在数个流行病学研究中, 未发现注射用长效孕激素使用者的乳腺癌总体风险高于非使用者然而, 在目前正在使用注射用长效孕激素或仅在数年前使用的妇女中, 发现相对风险增加 ( 如 1 个研究中为 2.0) 不能根据这些数据推测出在目前使用者中乳腺癌诊断率的增加是否由于在当前使用者中的监测力度加大注射用孕激素的生物学作用, 或者上述原因联合所致两项病例对照研究 ( 世界卫生组织研究和新西兰研究 ) 的汇总分析显示, 在曾经使用醋酸甲羟孕酮的女性中, 乳腺癌相对风险 (RR) 为 1.1(95% 置信区间 [CI] 0.97 到 1.4) 第 9 页, 共 20 页

10 总体而言, 延长醋酸甲羟孕酮的使用持续时间不会导致风险上升在过去 5 年内开始使用醋酸甲羟孕酮的所有年龄段女性中, 乳腺癌相对风险 (RR) 估计值为 2.0(95% CI 1.5 到 2.8) 在病例对照研究中, 对醋酸甲羟孕酮使用者进行了长期监测, 结果显示乳腺癌的总体风险仅略微增加甚至不增加, 而且卵巢癌宫颈癌或肝癌的总体风险没有增加, 并证明了长期保护作用 : 即用药人群患子宫内膜癌的风险下降对于 35 岁以下在过去 4 年首次用药的妇女, 与使用本品相关的乳腺癌相对风险升高了 2.19% (95% CI 为 1.23 至 3.89) 然而, 长期用药的妇女的总体相对风险仅为 1.2%(95% CI 为 0.96 至 1.52) 最近的其他几项分析也显示了相似的结果根据美国国家癌症研究所的报告, 所有种族的 15 至 34 岁美国女性的乳腺癌年平均发生率为 8.7/100,000 人因此 2.19 的相对风险 (RR) 会使潜在风险从 8.7/100,000 人上升到 19.0/100,000 人宫颈癌在 35 岁之前首次使用醋酸甲羟孕酮的女性中, 醋酸甲羟孕酮与浸润性鳞状细胞宫颈癌相对风险 (RR) 估计值上升有关 (RR 1.22 到 1.28 和 95% CI 0.93 到 1.70), 但 RR 估计值上升不具有显著统计学意义总体而言, 在使用醋酸甲羟孕酮的女性中, 浸润性鳞状细胞宫颈癌的非显著性相对风险估计值为 1.11(95% CI 0.96 到 1.29) 没有发现与使用持续时间或自首次或最后一次使用后的使用次数有关的风险趋势异位妊娠如果在使用醋酸甲羟孕酮期间怀孕或主诉严重腹痛, 应警惕异位妊娠的可能性过敏反应和过敏样反应目前已有报告显示, 使用醋酸甲羟孕酮与过敏反应和过敏样反应有关如出现过敏反应, 应给予急救治疗惊厥目前已有一些使用醋酸甲羟孕酮的患者出现惊厥的病例报告这些病例与药物使用或既有疾病的相关性尚不明确第 10 页, 共 20 页

11 体重增加使用醋酸甲羟孕酮的女性容易出现体重增加对于初始平均体重为 136 磅的女性, 在接受 1 年醋酸甲羟孕酮治疗后平均增重 5.4 磅接受 2 年醋酸甲羟孕酮治疗后平均增重 8.1 磅接受 4 年醋酸甲羟孕酮治疗后平均增重 13.8 磅接受 6 年醋酸甲羟孕酮治疗后平均增重 16.5 磅百分之二的女性因为过度的体重增加而退出了一项大型临床研究生育力恢复在停用醋酸甲羟孕酮后, 排卵和生育力的恢复可能会出现延迟在一项大型美国研究中, 女型受试者为了受孕而停用醋酸甲羟孕酮研究获得了 61% 受试者的数据在 188 名为受孕而中止研究的女性中, 有 114 名成功受孕根据对这些数据进行的寿命表分析, 在成功受孕的女性中, 估计分别有 68% 83% 和 93% 的女性可能在最后一次注射后 12 个月 15 个月和 18 个月内怀孕成功受孕人群最后一次注射后的中位受孕时间为 10 个月, 范围是 4-31 个月, 且与使用的持续时间无关没有获得为受孕而停用醋酸甲羟孕酮且失访或改变主意的 39% 的患者的数据监测使用激素类避孕药的女性应每年就诊一次, 以便测量血压并接受适当的医疗护理对实验室检查的干扰服用醋酸甲羟孕酮可能会改变一些实验室检查的结果, 例如凝血因子脂类葡萄糖耐量和结合蛋白 ( 请参阅药物相互作用 ]) 对驾驶以及操纵机器能力的影响醋酸甲羟孕酮对驾驶以及操纵机器能力的影响未做系统地评价考虑醋酸甲羟孕酮的药理特征, 预计不会产生显著影响孕妇及哺乳期妇女用药第 11 页, 共 20 页

12 妊娠醋酸甲羟孕酮禁用于妊娠妇女一些报告证明在某些情况下, 妊娠早期孕激素类药物的子宫内暴露与胎儿先天畸形相关使用醋酸甲羟孕酮注射液后 1 至 2 个月意外妊娠的婴儿, 低出生体重的风险可能增加, 后者与新生儿死亡风险的增高相关由于醋酸甲羟孕酮用药期间妊娠少见, 因此归因风险较低 ( 参见药代动力学分布 ) 不推荐孕激素用于妊娠诊断如果患者在使用本品时妊娠, 则应被告知本品对于胎儿的潜在危害哺乳醋酸甲羟孕酮及其代谢产物在乳汁中分泌没有证据提示这对喂养婴儿存在任何危害 ( 参见药代动力学分布 ) 在接受本品治疗的哺乳期女性中, 乳汁成分质量和数量并不会受到负面影响对于因为母乳喂养而暴露于醋酸甲羟孕酮的新生儿和婴幼儿, 在整个青春期对他们进行了发育和行为影响研究, 结果未发现任何不良影响儿童用药尚缺乏本品儿童用药的有效性和安全性研究资料本品不可以用于初潮前的患者已有青少年女性 (12-18 岁 ) 的数据使用醋酸甲羟孕酮与 BMD 的显著下降有关需特别关注青春期和成年初期女性中的 BMD 下降, 这两个时期均是骨矿物质积成的关键时期在青春期女性中, 解释 BMD 结果时应考虑患者年龄和骨骼成熟度目前尚不明确年轻女性使用醋酸甲羟孕酮是否会降低峰值骨质量及增加后期出现骨质疏松性骨折的风险除了对骨密度降低的关注外, 对于初潮后的青春期女性和成年女性, 需同样关注使用醋酸甲羟孕酮的安全性和有效性老年用药尚无数据显示老年患者和成年患者的安全有效性差异本品尚未在绝经后女性中进行研究, 因此不适用该人群药物相互作用第 12 页, 共 20 页

13 与其他药品的合并使用有关的避孕有效性变化如果正在使用激素类避孕药的女性服用可诱导激素类避孕药的代谢酶 ( 包括 CYP3A4) 的药物或中草药, 则应建议她们采用额外的避孕措施或不同的避孕方法诱导这些酶的药物或中草药可能会降低激素类避孕药的血浆浓度, 并可能会降低激素类避孕药有效性可能会降低激素类避孕药有效性的药物或中草药包括 : 巴比妥波生坦卡马西平非氨酯灰黄霉素奥卡西平苯妥英利福平圣约翰草托吡酯 HIV 蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂 : 在某些合用 HIV 蛋白酶抑制剂的病例中出现了孕激素血浆水平显著变化 ( 上升或下降 ) 在某些合用非核苷逆转录酶抑制剂的病例中出现了孕激素血浆水平显著变化 ( 上升或下降 ) 抗生素 : 目前已有患者在使用激素类避孕药和抗生素时受孕的报告, 但临床药代动力学研究没有发现抗生素对合成类固醇血浆浓度的一致性影响请参阅所有合并使用药物的说明书, 以进一步了解其与激素类避孕药的相互作用或导致的潜在的酶变化合用氨鲁米特可显著降低醋酸甲羟孕酮注射液的生物利用度应警告高剂量醋酸甲羟孕酮用药者, 使用氨鲁米特可能会降低其有效性醋酸甲羟孕酮在体外试验中的主要代谢途径是 CYP3A4 介导的羟基化目前尚未开展特定第 13 页, 共 20 页

14 的药物相互作用研究, 来评估 CYP3A4 诱导剂或抑制剂对醋酸甲羟孕酮的临床作用因此 CYP3A4 诱导剂或抑制剂的临床作用尚不清楚实验室检查的相互影响以下实验室检查可能会受到孕激素 ( 包括本品 ) 的影响 : (a) 血浆和尿液的类固醇水平下降 ( 例如, 孕酮雌二醇孕烷二醇睾酮和皮质醇 ) (b) (c) (d) 绒促性素水平下降性激素结合球蛋白浓度下降蛋白结合碘和丁醇可萃取蛋白结合碘水平可能上升 T3- 摄入值可能减小 (e) 凝血酶原 ( 第二因子 ) 和第七第八第九和第十因子的凝血试验值可能增加 (f) (g) 磺溴酞和其他肝功能试验值可能增加醋酸甲羟孕酮对脂类代谢的影响是不一致的研究中均观察到了总胆固醇甘油三酯低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇和高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇水平的上升和下降药物过量未见报道药物过量时可能会发生恶心和呕吐可能会发生停药后出血一旦过量, 应给予对症和支持治疗临床试验避孕在五项醋酸甲羟孕酮临床研究中, 根据寿命表方法评估, 醋酸甲羟孕酮组女性受试者的 12 个月避孕失败率为 0( 无妊娠报告 ) 到 0.7 醋酸甲羟孕酮的有效性取决于患者每 3 个月 (13 周 ) 回访接受再次注射骨密度研究成年妇女的 BMD 变化第 14 页, 共 20 页

15 在一项对照临床研究中, 成年妇女使用醋酸甲羟孕酮注射液 (150 mg IM) 进行长达 5 年的避孕, 研究显示脊柱和髋部 BMD 平均下降 5%-6%, 而对照组 BMD 无显著变化在用药的最初 2 年,BMD 下降更显著, 而随后几年下降较小用药和 5 年后, 观察到腰椎 BMD 的平均变化分别为 -2.86% -4.11% -4.89% -4.93% 和 -5.38% 全髋和股骨颈的 BMD 平均下降相似停用醋酸甲羟孕酮注射液 (150 mg IM) 后,BMD 在治疗后 2 年内进行性恢复, 趋向于恢复至基线停止治疗 2 年后, 脊柱和髋部的 BMD 降低缩小至大约 2.1% 更长的治疗持续时间与更缓慢的 BMD 恢复速度相关 ( 参见注意事项 ) 表 4 显示了使用醋酸甲羟孕酮治疗 5 年后的女性受试者和对照组女性受试者的 BMD 变化, 以及部分 ( 有数据的 ) 女性受试者在治疗后 2 年内的 BMD 恢复程度表 4. 按骨骼部位和治疗组 (5 年治疗和 2 年随访 ) 划分,BMD 相对于基线水平的平均百分比变化研究时间脊柱全髋股骨颈 * 本品 ** 对照 * 本品 ** 对照 * 本品 ** 对照 5 年 -5.38% 0.43% -5.16% 0.19% -6.12% -0.27% n=33 n=105 n=21 n=65 n=34 n=106 7 年 -3.13% 0.53% -1.34% 0.94% -5.38% -0.11% n=12 n=60 n=7 n=39 n=13 n=63 * 治疗组接受 5 年醋酸甲羟孕酮治疗和 2 年治疗后随访 ( 参加研究的总时间为 7 年 ) ** 对照组未使用激素类避孕方法但接受 7 年随访青春期女性 (12-18 岁 ) 中的 BMD 改变在一项开放非随机临床研究中,389 名青春期女性 (12-18 岁 ) 使用醋酸甲羟孕酮注射液 150 mg IM, 每 3 个月一次, 一直达 240 周 (4.6 年 ) 进行避孕, 该研究也显示 BMD 相对于基线显著下降在试验进行到一半时 ( 第 120 周 ) 停止给药每个醋酸甲羟孕酮使用者的平均注射次数为 9.3 次使用持续时间越长, 全髋和股骨颈 BMD 降低程度就第 15 页, 共 20 页

16 越大 ( 请参阅表 5) 在第 240 周时, 全髋 (-6.4%) 和股骨颈 (-5.4%) 的 BMD 平均下降值比腰椎 (-2.1%) 显著在接受 4 次注射 /60 周的受试者中,240 周后腰椎 BMD 的平均下降为 -2.1%; 全髋和股骨颈平均下降分别为 -6.4 % 和 -5.4 % 基于平均变化, 治疗后随访显示腰椎 BMD 在治疗停止后大约 1 年时恢复到基线水平, 而髋部 BMD 在治疗停止后大约 3 年恢复到基线水平与之相反, 未匹配未治疗受试者脊柱全髋和股骨头的平均 BMD 在 240 周时分别增加 6.4 % 1.7 % 和 1.9 % ( 参见注意事项 ) 总体而言, 正如在未经治疗的队列中所观察到的, 青春期女性的骨密度会在初潮后的生长期内上升但是, 在年龄妇科年龄种族 BMD 和影响骨矿物质密度上升的其他因素方面, 这两个队列在基线时并不匹配表 5. 按骨骼部位和治疗组划分, 每 60 周接受 4 次注射的青春期女性的 BMD 相对于基线水平的平均百分比变化疗程醋酸甲羟孕酮 (150 mg IM) 不匹配的, 未经治疗队列全髋 BMD 第 60 周 (1.2 年 ) 第 120 周 (2.3 年 ) 第 240 周 (4.6 年 ) 股骨颈 BMD 第 60 周第 120 周第 240 周腰椎 BMD 第 60 周第 120 周第 240 周 N 平均百分比变化 N 平均百分比变化青春期女性治疗后的 BMD 恢复情况治疗持续时间较长和吸烟与最后一次醋酸甲羟孕酮注射后,BMD 恢复程度较低有关表 6 显示了与接受 2 年以上醋酸甲羟孕酮治疗的青春期女性相比, 接受 2 年或更短时间治疗的青春期女性在治疗后 60 个月的 BMD 恢复程度治疗后随访显示, 在接受 2 第 16 页, 共 20 页

17 年以上治疗的女性中, 只有腰椎 BMD 在停药后恢复到了基线水平在接受 2 年以上醋酸甲羟孕酮治疗的受试者中, 全髋和股骨颈 BMD 在治疗后的 60 个月后仍未恢复至基线水平在未经治疗队列中, 青春期女性的 BMD 水平在整个试验期间均出现了上升 ( 数据未展示 ) 表 6: 按本品使用年数 (2 年或更短与 2 年以上对比 ) 划分, 青春期女性 BMD 恢复程度 ( 治疗后月数 ) 治疗持续时间 2 年或更短 2 年以上 N 相对于基线水平的平 N 相对于基线水平的平均均百分比变化百分比变化全髋 BMD 治疗结束 % % 治疗后 12 个月 % % 治疗后 24 个月 % % 治疗后 36 个月 % % 治疗后 48 个月 % 9-2.5% 治疗后 60 个月 3 0.2% 2-1.0% 股骨颈 BMD 治疗结束 % % 治疗后 12 个月 % % 治疗后 24 个月 % % 治疗后 36 个月 % % 治疗后 48 个月 % 9-1.7% 治疗后 60 个月 3 1.0% 2-1.9% 腰椎 BMD 治疗结束 % % 治疗后 12 个月 % % 治疗后 24 个月 % % 治疗后 36 个月 % % 治疗后 48 个月 % 9 3.5% 治疗后 60 个月 3 6.2% 2 5.7% 药理毒理醋酸甲羟孕酮是一种孕酮衍生物药物治疗学分组 : 孕激素 ATC 代码 :G03AC06 第 17 页, 共 20 页

18 作用机制肌内注射后, 醋酸甲羟孕酮会产生长效孕激素作用醋酸甲羟孕酮是一种孕激素药物, 其没有雄激素和雌激素活性醋酸甲羟孕酮是一种合成孕激素 ( 在结构上与内源性激素孕酮类似 ), 已证明其对内分泌系统具有数种药理作用 : 抑制垂体促性腺激素 (FSH 和 LH); 降低 ACTH 和氢化可的松血液浓度 ; 降低循环睾酮 ; 降低循环雌激素水平 ( 由于 FSH 的抑制及肝脏还原酶的酶诱导导致睾酮清除率上升, 从而使雄激素向雌激素的转换减少所致 ) 所有这些作用导致很多药理作用, 如下所述避孕当对妇女按照推荐剂量从胃肠外途径给药时, 醋酸甲羟孕酮可抑制促性腺激素的分泌, 从而阻止卵泡成熟及排卵, 并导致子宫内膜变薄这种作用可能也是醋酸甲羟孕酮能改善绝经期妇女血管舒缩症状的原因对于男性患者, 足够剂量的醋酸甲羟孕酮可抑制睾丸间质细胞功能 ( 例如 : 抑制内源性睾酮的产生 ) 醋酸甲羟孕酮还会使宫颈黏液发生特异性的孕前变化 : 防止羊齿样变提高粘性, 从而使精子更难穿透阴道上皮的成熟指数也会变化 ( 中间细胞数增加 ) 药理剂量的醋酸甲羟孕酮用于癌症的有效性可能与其对下丘脑 - 垂体 - 性腺轴和雌激素受体的活性有关, 并与类固醇的组织代谢有关与孕酮类似, 醋酸甲羟孕酮也产热第 18 页, 共 20 页

19 在临床用于抑制排卵的剂量水平, 未发现抑制肾上腺皮质活性的作用然而, 在非常高的剂量 ( 每天 500 mg 或更高 ), 如用于某些类型的癌症时, 本品可表现出肾上腺皮质激素样活性药代动力学吸收 : 肌肉内给药后, 醋酸甲羟孕酮缓慢释放, 导致循环中较低但持续的浓度醋酸甲羟孕酮 150 mg/ml 肌肉注射后, 即刻血浆浓度为 1.7 ± 0.3 nmol/l 两周后, 浓度为 6.8 ± 0.8 nmol/l 肌肉内给药后, 平均达峰时间约为 4 至 20 天血清醋酸甲羟孕酮浓度逐渐下降, 并保持约 1 ng/ml 的相对恒定浓度约 2-3 个月肌肉注射后长达 7 至 9 个月内均可检测到循环浓度分布 : 醋酸甲羟孕酮的血浆蛋白结合平均值为 86% 醋酸甲羟孕酮主要与血清白蛋白结合 MPA 不与性激素结合球蛋白 (SHBG) 结合分布容积为 20 ±3 升醋酸甲羟孕酮可穿过血脑屏障和胎盘屏障 ( 参见孕妇及哺乳期妇女用药 ) 在通过 IM 途径接受 150 mg 醋酸甲羟孕酮的哺乳期妇女乳汁中可检测到低浓度的醋酸甲羟孕酮 ( 参见孕妇及哺乳期妇女用药 ) 代谢 : 醋酸甲羟孕酮在 P450 酶的作用下在肝脏中广泛代谢其代谢主要涉及 A 环和 / 或侧链还原乙烷基丧失 2-6- 和 21- 位点羟基化或这些位点的结合, 代谢会产生超过 10 种代谢物清除 : 醋酸甲羟孕酮浓度会以指数方式下降, 在注射后 120 到 200 天之间降至无法检测到的水平 (< 100 pg/ml) 在使用非提取放射性免疫测定法对醋酸甲羟孕酮进行含量测定时, 醋酸甲羟孕酮肌肉注射给药后, 醋酸甲羟孕酮的表观半衰期为 50 天大部分醋酸甲羟孕酮代谢物都以葡萄糖醛酸苷结合物形式通过尿液排出, 只有微量代谢物以硫酸盐形式排出醋酸甲羟孕酮通过胆汁分泌主要经粪便排泄约 44% 药物以原型随尿排泄 4 天后, 大约 30% 的肌肉注射剂量在尿液中排泄贮藏控制室温 (15-30 ) 贮藏包装 1 支 / 盒 ;25 支 / 盒第 19 页, 共 20 页

20 有效期 60 个月执行标准进口药品注册标准 JX 批准文号进口药品注册证号 :H 生产企业企业名称 :Pfizer Manufacturing Belgium NV 生产地址 :Rijksweg 12, 2870 Puurs, Belgium 国内联系地址 : 辉瑞投资有限公司北京市东城区朝阳门北大街 3-7 号五矿广场 B 座 7-13 层邮政编码电话 : 产品咨询热线 : ( 座机拨打 ) ; ( 手机拨打 ) ( 工作时间 : 周一至周五 9:00-12:00; 13:00-18:00) 第 20 页, 共 20 页

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核准日期 :2006 年 11 月 13 日修改日期 :2008 年 03 月 07 日 ;2011 年 01 月 30 日醋酸甲羟孕酮注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名 : 醋酸甲羟孕酮注射液商品名 : 狄波 - 普维拉 / Depo-Provera 英文名

核准日期 :2006 年 11 月 13 日修改日期 :2008 年 03 月 07 日 ;2011 年 01 月 30 日醋酸甲羟孕酮注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名 : 醋酸甲羟孕酮注射液商品名 : 狄波 - 普维拉 / Depo-Provera 英文名核准日期 :2006 年 11 月 13 日修改日期 :2008 年 03 月 07 日 ;2011 年 01 月 30 日醋酸甲羟孕酮注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名 : 醋酸甲羟孕酮注射液商品名 : 狄波 - 普维拉 / Depo-Provera 英文名 :Medroxyprogesterone Acetate Injectable Suspension