浅谈临床试验方案设计 浙大一院 吴丽花 2015 年 6 月 5 日
方案设计前的考虑 药品注册分类 临床试验分期 医学专业考虑
药品注册管理办法 ( 修改草案 ) 第一章总则 第二章基本要求 第三章药物的临床试验 第四章新药申请的申报与审批 第五章仿制药的申报与审批 第七章非处方药的申报 第八章补充申请的申报与审批 第九章药品再注册 第十五章附则
药品注册管理办法 第三章药物的临床试验 第三十条药物的临床试验 ( 包括生物等效性试验 ), 必须经过国家食品药品监督管理总局批准, 且必须执行 药物临床试验质量管理规范 药品监督管理部门应当对批准的临床试验进行监督检查 第三十一条申请新药注册, 应当进行临床试验 仿制药申请和补充申请, 根据本办法附件规定进行临床试验 临床试验分为 I II III IV 期
I 期临床试验 : 初步的临床药理学及人体安全性评价试验 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学, 为制定给药方案提供依据 II 期临床试验 : 治疗作用初步评价阶段 其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性, 也包括为 III 期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据 此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的, 采用多种形式, 包括随机盲法对照临床试验
III 期临床试验 : 治疗作用确证阶段 其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性, 评价利益与风险关系, 最终为药物注册申请的审查提供充分的依据 试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验 IV 期临床试验 : 新药上市后应用研究阶段 其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应, 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等
生物等效性试验, 是指用生物利用度研究的方法, 以药代动力学参数为指标, 比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂, 在相同的试验条件下, 其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验
新药临床研究分期和主要内容 分期 研究类型 研究目的 举例 I 期 人体药理学 评价耐受性 ; 药物动力学 / 药效学的定义和描述 ; 药物代谢和药物相互作用 ; 评价药物活性 单剂量 多剂量的耐受性研究 ; 单剂量 多剂量的药物动力学和 / 或药效学研究 ; 药物相互作用研究 II 期 探索治疗作用 研究对目标适应证的作用 ; 为后续研究估计给药方案 ; 为疗效确证研究 (III 期研究 ) 的设计 终点 方法学提供依据 使用替代或药理学终点或临床措施, 在小范围的精选患者中进行相对短期的最早期试验 ; 剂量 - 效应探索研究 III 期 确证治疗作用 说明 / 确定疗效 ; 建立安全性资料 ; 为利益 / 风险关系评价提供足够依据以支持注册 ; 确立剂量 - 效应关系 良好的对照研究以确证疗效 ; 随机平行的剂量 - 效应研究 ; 临床安全性研究 ; 死亡率 / 发病率结果的研究 ; 大规模试验 IV 期 临床应用 改进对药物在一般患者 特殊患者和 / 或环境的利益 / 风险关系的认识 ; 确定较少见的不良反应 ; 改进剂量推荐 死亡率 / 发病率结果的研究 ; 比较疗效研究 ; 其他治疗终点的研究 ; 大规模试验 ; 药物经济学研究
第三十二条药物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求, 并且不得少于本办法附件规定的最低临床试验病例数 罕见病 特殊病种等情况, 要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的, 应当在申请临床试验时提出, 并经国家食品药品监督管理总局审查批准
药品注册管理办法 第三章药物的临床试验 第四十条药物临床试验应当在批准后 3 年内实施 逾期未实施的, 原批准证明文件自行废止 ; 仍需进行临床试验的, 应当重新申请 第四十一条临床试验过程中发生严重不良事件的, 研究者应当在 24 小时内报告有关省 自治区 直辖市药品监督管理部门和国家食品药品监督管理总局, 通知申请人, 并及时向伦理委员会报告
药品注册管理办法 第十五章附则 附件 1: 中药 天然药物注册分类及申报资料要求 附件 2: 化学药品注册分类及申报资料要求 附件 3: 生物制品注册分类及申报资料要求 附件 4: 药品补充申请注册事项及申报资料要求 附件 5: 药品再注册申报资料项目 附件 6: 新药监测期期限表 ( 说明 : 除以下情形的新药不设立监测期 )
药品注册管理办法 附件 2 化学药品注册分类及申报资料要求 化学药品注册分类 1 未在国内外上市销售的药品 2 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 3 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4 改变已上市销售盐类药物的酸根 碱基 ( 或者金属元素 ), 但不改变其药理作用的原料药及其制剂 5 改变国内已上市销售药品的剂型, 但不改变给药途径的制剂 6 已有国家药品标准的原料药或者制剂 ( 仿 )
1 未在国内外上市销售的药品 : (1) 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂 ; (2) 天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂 ; (3) 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂 ; (4) 由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物 ; (5) 新的复方制剂 (6) 已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症
3 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品: (1) 已在国外上市销售的制剂及其原料药和或改变制剂的剂型, 但不改变给药途径的制剂 ; (2) 已在国外上市销售的复方制剂和或改变制剂的剂型, 但不改变给药途径的制剂 ; (3) 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 ; (4) 国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症
药品注册管理办法 附件 2 化学药品注册分类及申报资料要求 药品注册管理办法 对临床试验的若干要求 1 属注册分类 1 和 2 的新药, 应进行临床试验 (1) 临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求 ; (2) 临床试验的最低病例数 ( 试验组 ) 要求 : I 期为 20 至 30 例,II 期为 100 例,III 期为 300 例,IV 期为 2000 例 ;
(3) 避孕药的 I 期临床试验应当按照本办法的规定进行 ;II 期临床试验应当完成至少 100 对 6 个月经周期的随机对照试验 ;III 期临床试验完成至少 1000 例 12 个月经周期的开放试验 ;IV 期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素, 完成足够样本量的研究工作
2 属注册分类 3 和 4 的新药, 应当进行人体药代动力学研究和至少 100 对随机对照临床试验 多个适应症的, 每个主要适应症的病例数不少于 60 对 避孕药应当进行人体药代动力学研究和至少 500 例 12 个月经周期的开放试验 下列二种情况, 可免人体药代动力学研究 : ⑴ 局部用药, 仅发挥局部治疗作用的制剂 ⑵ 不吸收的口服制剂
3 属注册分类 5 的新药, 临床研究按照下列原则进行 : (1) 口服固体制剂应当进行生物等效性试验, 一般为 18 至 24 例 ;(2) 难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂, 应当进行临床试验, 临床试验的病例数至少为 100 对 ;(3) 速释 缓释 控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验, 临床试验的病例数至少为 100 对 ;(4) 注射剂应当进行必要的临床试验 : 单一活性成份注射剂临床试验病例数至少 100 对 ; 多组份注射剂临床试验的病例数至少为 300 例 ( 试验药 ); 脂质体 微球 微乳等注射剂应根据注册分类 1 和 2 的要求进行临床试验
4 对于注册分类 6 中的口服固体制剂, 应当进行生物等效性试验, 一般为 18 至 24 例 需要用工艺和标准控制药品质量的, 应进行临床试验, 病例数至少为 100 对 5 临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品 必须要从国外购进的药品, 需经国家食品药品监督管理局批准, 并经口岸药品检验所检验合格方可用于临床试验 临床试验阳性对照药品的选择一般按以下顺序进行 : ⑴ 原开发企业的品种 ; ⑵ 具有明确临床试验数据的同品种 ; ⑶ 活性成份和给药途径相同, 但剂型不同的品种 ; ⑷ 作用机制相似, 适应症相同的其他品种
药物临床试验质量管理规范 13 章 70 条 ( 修订稿 ) Good Clinical Practice (GCP) 第一章 总则 第二章 临床试验前的准备与必要条件 第三章 受试者的权益保障 第四章 试验方案 第五章 研究者和药物临床试验机构的职责 第六章 申办者的职责 第七章 监查员的职责 第八章 记录与报告 第九章 数据管理与统计分析 第十章 试验用药物的管理 第十一章 质量保证 第十二章 多中心试验 第十三章 附则 ( 用语的含义 )
( 一 ) 强调申办者的职责, 落实主体责任 明确由申办者负责制定试验方案 补充了试验方案应包含的必要内容 要求申办者评估拟委托的第三方并对其工作质量负责 要求申办者负责对药物临床试验安全性进行持续评估, 对严重不良事件进行分析评估后分类报告
( 二 ) 提高伦理审查工作规范性, 加强受试者保护 明确哪些文件必须经伦理委员会批准后方可执行 补充了伦理审查的重点内容 强调伦理委员会应对试验项目进行定期审查 加强对弱势群体以及健康受试者的保护 鼓励伦理委员会与技术审评同步开展伦理审查 强调了药物临床试验受试者保护是临床试验各参与方共同的职责 补充了知情同意时需要告知受试者的必要内容并规范知情同意过程
( 三 ) 引入对药物临床试验机构的职责, 加强机构对药物临床试验的管理 在强调研究者责任的落实的同时, 要求药物临床试验机构建立与临床试验管理相适应的管理体系, 对临床试验进行管理 要求申办者向药物临床试验机构通报临床试验中的有关信息
( 四 ) 加强省局在信息报告与备案管理中的作用, 落实临床试验日常监管 要求伦理委员会向所在地省局备案并报告年度伦理审查情况 ; 要求研究者及申办者及时向所在地监管部门报告药物临床试验中所发生的严重不良事件 ; 要求药物临床试验机构向所在地省级食品药品监督管理部门报告年度药物临床试验管理情况
( 五 ) 要求药物临床试验有关信息公开, 减少利益冲突, 强化社会监督 要求申办者落实药物临床试验登记与信息公示 ; 规定伦理委员会应确保工作的独立性并公开必要的信息, 伦理委员应签署利益冲突声明 ; 要求研究者主动声明和公开任何与临床试验相关的利益冲突情况
( 六 ) 优化药物临床试验严重不良事件 (SAE) 报告流程, 明确报告要求 明确申办者应负责试验药物风险 / 收益的持续评估 在报告流程方面, 要求研究者将本机构发生 SAE 立即报告责任主体 ( 申办者 ), 报告 日常管理部门 ( 伦理委员会及所在地省级监管部门 ), 而不必再重复报告总局 要求申办者负责对 SAE 等安全性相关信息进行分析评估, 按照不同分类的时限要求向总局药审中心进行个案报告和年度报告
( 七 ) 提出生物等效性试验用药品留样要求, 加强仿制药临床试验管理 要求申办者提供给临床试验机构和研究者足够数量的试验用药品以供随机抽取 ; 要求申办者委托临床试验机构保存试验用药品留样或由机构委托独立的第三方保存留样备查, 留样不得返还申办者或与其利益相关的第三方 保存时限为药品上市后至少 2 年
第十六条临床试验开始前申办者应制定试验方案 试验方案由申办者与研究者共同商定并签字, 报伦理委员会审批后实施 第十七条临床试验方案应包括以下内容 : ( 一 ) 试验方案识别信息, 包括试验题目, 方案编号, 方案的版本号及日期 ; ( 二 )----; ( 三 ) 申办者的名称和地址, 进行试验的场所, 包括所涉及到的第三方组织或实验室等, 研究者的姓名 资格和地址 ; ( 四 )---( 二十三 ) 临床试验方案设计
1. 试验方案识别信息 临床试验方案设计 2. 目的 背景, 临床前研究有关资料, 试验药物存在人种差异的可能 3. 申办者名称和地址, 进行试验场所, 包括所涉及到的第三方组织或实验室等, 研究者姓名 资格和地址 4. 试验设计类型, 随机化分组方法及设盲的水平 5. 入选标准 排除标准和剔出标准, 选择受试者的步骤, 受试者分配的方法 6. 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数 7. 试验用药物的剂型 剂量 给药途径 给药方法 给药次数 疗程和有关合并用药的规定, 以及对包装和标签的说明 8. 临床和实验室检查项目 次数 药代动力学分析 9. 试验用药登记 递送 分发 保存 ( 含 23 个要素 )
10. 观察 随访 依从性的措施 11. 中止临床试验的标准, 结束临床试验的规定 12. 疗效评定标准, 包括评定参数的方法 观察时间 记录与分析 13. 受试者的编码 随机数字表及病例报告表的保存手续 14. 不良事件的记录要求和严重不良事件 (SAE) 的报告方法 处理措施 随访的方式 时间和转归 15. 试验用药物编码的建立和保存, 揭盲方法和紧急情况下破盲的规定 16. 统计分析计划, 统计分析数据集的定义和选择 17. 数据管理和数据可溯源性的规定 18. 质量控制和质量保证 19. 试验相关的伦理学 20. 临床试验预期的进度和完成日期 21. 试验结束后的随访和医疗措施 22. 各方承担的职责及其他有关规定 23. 参考文献
临床试验方案设计要点 1 医学专业设计的技术规范 2 方案设计的科学性和可靠性要素 3 统计设计的基本要求 4 伦理设计原则 5 试验的质量控制和管理
医学专业技术规范 诊断 : 入排标准 治疗 : 给药方案 疗程 随访 : 随访时间 检查项目 疗效 : 疗效评定标准 剔除标准 : 事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑, 并说明理由 对剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述 脱落标准 : 所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者, 无论何时何因退出临床研究, 只要没有完成方案所规定的观察项目, 则为脱落病例 中止标准 : 受试者出现不能继续治疗的不良事件或伴发情况 ; 不愿继续治疗的受试者未能遵守研究方案 ; 在研究期间使用禁用药 ; 受试者妊娠
方案设计科学性 实行随机分组 随机化的方法和过程应在试验方案中阐明 单纯随机 区组随机 ( 区组随机表 ) 分层分段均衡随机
方案设计科学性 合理设置对照 平行对照 交叉对照 析因设计
重视盲法设计 方案设计科学性 最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治 疗分配后引起的在管理 治疗或对病人的评价以 及解释结果时出现的偏倚 单盲法试验 双盲法试验 双盲 双模拟技巧
试验设计类型 : 统计设计基本内容 优效 等效 非劣效性检验 ; 设盲水平, 样本量等 随机化分组方法 : 分层分段随机 : 中心 疾病亚型分层事先确定中心数及中心病例数 数据管理与数据集的统计分析 全分析集 (Full Analysis Set,FAS ) 安全性数据集 (Safety Analysis Set) 符合方案集 (Per Protocol Set)
不同数据集的作用 安全性分析应使用安全性分析人群 对主要变量的统计分析, 应分别用 FAS 和 PP 数据集进行分析 全分析集 : 对治疗效果估计保守, 更能反映药物正式上市后的实际疗效 符合方案集 : 强调符合方案, 但是由于符合方案集来自剔除了一些受试者的全分析集, 其结果易导致偏倚, 可能过高估计药物疗效 将受试者排除在符合方案集之外的理由应在盲态审核时阐明, 并在揭盲之前用文件写明 当以上两种数据集的分析结论一致时, 可以加强试验结果的可信性
伦理原则考虑 AE/SAE 处理 报告 随访 揭盲 紧急情况下破盲规定 试验结束后的随访和医疗措施 伦理审查 各方保护受试者职责
药品不良反应与不良事件的区别 药品不良反应 (Adverse Drug Reaction,ADR) 是指合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关或意外的有害反应 不良事件 (Adverse Event,AE) 指药品治疗期间所发生的任何不利的医疗事件, 该事件不一定与药物有因果关系
严重不良事件 (Severe Adverse Event,SAE) 引起死亡 致癌 致畸 致出生缺陷 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残 对器官功能产生永久损伤 导致住院或住院时间延长区分 : 不良反应的严重程度 ( 轻中重 ) 重要不良事件
药品不良反应的判断方法 我国 SFDA,ADR 中心推荐的评分法根据对以下 5 个问题的回答 : 用药与不良反应 / 事件的出现有无合理的时间关系? 反应是否符合该药已知的不良反应类型? 停药或减量后, 反应是否消失或减轻? 再次使用可疑药品是否再次出现同样反应 / 事件? 反应 / 事件是否可用并用药的作用 患者病情的进展 其他治疗的影响来解释?
关联性评价 1 2 3 4 5 肯定 + + + + - 很可能 + + +? - 可能 + + ±?? ±? 可能无关 - - ±?? ±? 待评价 需要补充材料才能评价 无法评价评价的必须资料无法获得
抗肿瘤药物各期临床研究 研究类型 治疗应用 疗效确证 疗效探索 目标设计进行分析报告 人体药代动力学和药理学 新药研发 I 期 II 期 III 期 IV 期 药物安全性评价 制剂和剂量
耐受性研究 1) 探索安全剂量 Ⅰ 期临床研究内容 2) 观察毒性反应的类型 发生率 严重程度 预防和控制措施 与剂量和疗程的关系等 3) 收集药物临床活性的数据 : 如 ORR 肿瘤标志物 分子生物学效应 功能影像效应等 药代动力学研究 1) 获取初步药代动力学参数 2) 进行可能的药代动力学与药效 ( 或毒性 ) 间的关系 (PK/PD) 分析
I 期临床研究设计 受试人群的选择 终点指标 ( 毒性 ) 初始剂量 剂量递增计划 给药方案 疗效观察和评价 药代动力学研究 风险管理计划
1: 受试人群的选择 健康志愿者? 一般不选用 进行部分研究 (FIH 单剂量爬坡 药代 ) 肿瘤患者 一般应选择标准治疗失败或无标准治疗的晚期患者 根据靶标筛选受试者 制定患者入组标准应非常谨慎
入组标准 (1) 疾病特征 肿瘤类型 : 实体瘤或血液肿瘤, 或限定于特殊类型的肿瘤不同瘤种的探索疾病程度 : 经常规治疗无效或缺乏有效治疗通常需要有靶病灶既往治疗 : 经过全身治疗 ( 相对宽松 )? 最小和最大方案数 放疗或手术次数? 限定既往治疗药物的累积剂量排除既往治疗的持续效应
入组标准 (2) 患者特征 年龄 : 一般限定为成年人功能状态 :ECOG-PS 评分 <=2 或 Karnofsky 评分 >70 分, 至少有 3 个月的预期寿命足够的器官功能 : 血生化和器官功能正常或轻度异常 ( 最高 1 度或 2 度 ) 也可能有药物特异性限制条件怀孕问题 : 排除孕妇和哺乳期妇女生育年龄的受试者应采取有效避孕措施
入组标准 (3) 特殊要求 组织标本获取 : 须说明获取的可行性患者须知情同意血液标本 : 不能参加药动学研究的患者一般不入组 I 期研究给药方式 : 口服药物, 须在入组条件中反映并要求患者能口服药物静脉给药药物, 须有能长期给药的静脉或能留置导管 知情同意和随访可行 患者必须知情同意, 可以并且愿意按要求随访
基本要求 2: 终点指标 (1) 以毒性为主要终点指标 根据临床前研究结果以及在同类药物中观察到的不良反应来增加特别项目检查 要特别注意临床前研究中未出现的毒性 给药部位的局部毒性要做特别记录 在试验过程中应对所有不良事件进行记录 如果试验过程中发生死亡病例, 应提供详细的个案报告 要特别明确死亡原因及其与研究用药的关系
不良事件的评价 根据常见不良事件的术语标准 (CTCAE) 对不良事件进行分级 要判断不良事件与试验药物的相关性, 毒性的可逆程度, 与剂量 疗程的关系 不良事件的评价还应包括毒性影响因素的评价, 如器官功能失调 联合用药等 从患者 每个治疗周期或总的试验周期角度出发分剂量水平进行详细报告 剂量限制性毒性 (DLT) 指严重或限制递增剂量的不良事件 ( 毒理效应 )
I 期试验方案中常见 DLT 定义 在第一治疗周期内出现血液学变化 ( 骨髓抑制 ) (1) 中性粒细胞计数 4 度 (< 500/mm3 )>5 天 (?) (2) 血小板 4 度 ( < 25000/mm 3 ) (3) 骨髓抑制的并发症发热性中性粒细胞减少合并 3-4 度中性粒细胞减少的 3 度感染非血液学变化 (1) 重要脏器 3 度毒性 (2) 经对症处理的 3 度及以上呕吐 腹泻新疗程间超过为期 2 周的恢复期
最大耐受剂量 (MTD) 和最大给药剂量 (MAD) (1)MAD: 出现预先设定患者数 ( 通常为 3 人中有 2 人或者 6 人中有 2 人出现 DLT) 时的剂量 此时剂量不再递增 (2)MTD MAD 的前一剂量定义为 MTD MTD 通常为 II 期临床试验的推荐剂量 允许对 MAD 与推荐剂量的中间剂量进行研究
2: 终点指标 (2) 以非毒性为主要终点指标 靶点效应的评价 : 肿瘤靶点及下游信号的改变 组织来源? 检测方法? 多强的靶点抑制效应能够取得抑制肿瘤生长作用? 多少比例的患者中取得抑制效应决定这一剂量能否成为推荐剂量? 功能成像 : 肿瘤血流改变 摄取葡萄糖的改变 (DCE-MRI) (PET-CT) 处于探索阶段, 需验证和标准化
2: 终点指标 (2) 以非毒性为主要终点指标 药代动力学检测 PK 数据是确定药物推荐剂量所需的重要指标 在 I 期临床研究中必须建立可靠的药物浓度检测方法 毒性仍然是影响剂量递增的最主要原因, 确定 II 期研究推荐剂量的最主要依据
3: 起始剂量 有同样药临床耐受性试验参考 ( 国外文献 ), 取其起始量 1/2 作为起始剂量 有同类药临床耐受性试验参考, 取其起始量 1/4 作为起始剂量 同类药临床治疗量的 1/10 无参考时, 根据临床前动物试验结果推算
常用推算方法 (A) 改良 Black well 法 ( 考虑安全性 ) 二种动物急毒实验 LD50 的 1/600 二种动物长毒实验有毒剂量的 1/60, 这四者中取其最低量 (B) Dollery 法 ( 考虑有效性 ) 最敏感动物的最小有效剂量的 1/50 ~ 1/100 (C) 改良 Fibonacci 法 ( 起始量较大, 用于抗肿瘤药物 ) 啮齿类动物急毒实验 MTD 剂量 (LD10) 的 1/10 非啮齿类动物急毒实验 MTD 剂量 (LD10) 的 1/6 大动物有毒量的 1/40-1/30
最大剂量确定原则 动物长毒试验中引起中毒症状或脏器可逆性损害的剂量 ( 有毒剂量 ) 的 1/10 动物长毒试验最大耐受量的 1/5-1/2 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量
4: 剂量递增计划 通常采用改良的 Fibonacci 方法设计剂量爬坡方案, 即在初始剂量后, 依次按 100% 67% 50% 33% 33%... 递增 可以根据药物特点调整剂量递增的幅度 在每一剂量水平应选用尽量少的可达评价要求患者 应详细说明 MTD 和 DLT 的具体定义 细胞毒药物 : 剂量逐渐递增到 MTD 就可停止爬坡 非细胞毒类药物 :?
观察时间 每个剂量组不应同时入组 2 名或 2 名以上受试者, 每例受试者应在确定前一例受试者未出现严重不良反应, 并且进行了足够长的观察时间之后方可入组 通常剂量递增试验的观察时间应当到用药后 3-5 周? 如果受试者毒性是可以接受的, 受试者可以在毒性恢复之后再次用药, 并且在同一剂量水平最好至少接受 2 个周期, 以利于疗效的观察和评价
患者内的剂量递增 原则上, 不能在同一患者进行剂量递增试验 若观察到很小的毒性反应, 或偶尔的不明显毒性, 可在同一患者递增一个剂量, 以减少患者接受无活性药物剂量的机会 所递增至的剂量水平可以是新入组患者证实安全的最高剂量, 也可以是对新患者开放入组的剂量水平 困惑?
5: 给药方案 在毒性可以耐受的前提下尽量提高给药的剂量达到最佳疗效 I 期临床研究宜尽可能对不同的给药方案进行探索 (1) 给药剂量 : 多次给药起始剂量主要依据单次给药试验结果确定, 综合考虑临床前重复给药毒理研究结果 (2) 输注时间 : 参考临床前试验的推荐 ; 参考同类别药物获得的临床经验 ; 结合单次给药的耐受性 药代动力学研究结果调整 (3) 给药间隔 : 参考同上一般包括 q.d q.w q.2w q3w 等, 每 2-4 周为 1 周期 ; 非细胞毒类药物多采用连续给药 ( 每天 ) 的方式
联合用药方案的探索 联合方案中药物起始剂量确定 (1) 每种化合物单药治疗推荐剂量的 1/2 (2) 按照其中的一种化合物的推荐剂量的全量而将其他化合物的剂量减量 (50% 或者更低 ) 联用药物的给药顺序 联用药物的给药间隔
6: 疗效观察和评价 通常完成 2-3 个治疗周期的受试者进入疗效评价 若研究者判断受试者能够耐受且有可能继续获益的情况下也可以考虑持续用药多个疗程, 有助于评价初步疗效 初步疗效的评价 :0RR, 遵照 RECIST1.1 标准 TTP PFS 症状缓解率 靶点效应 功能成像及其他转化研究计划
7: 药代动力学研究 常与耐受性试验合并进行 样本收集 : (1) 种类 : 血液 ( 全血 血浆 血清 ) 尿液 粪便 (2) 采样程序 (3) 采样时间点 采样体积 (4) 血样或尿样处理方法 储存条件 检测方法 : (1) 原形药 代谢产物 (2) 方法学确证 药代动力学数据分析 PK/PD 分析
8: 风险管理计划 中止或退出试验标准 (1) 有证据表明疾病进展 ; (2) 出现不可接受的不良反应 ; (3) 患者要求退出 ; (4) 研究者判断不适宜继续进行临床试验 治疗中的剂量调整方案 DLT 及其它不良反应的处理 SAE 及应急措施
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