I期临床耐受性试验

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鼐畅路
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1 新药 I 期临床人体耐受性试验的设计与统计郑青山安徽省药物临床评价中心中国临床药理学与治疗学杂志社

2 需做耐受性试验的药物类别化学药注册分类 1 和 2 的新药中药天然药注册分类 1-7 的新药国内外均未上市经提取工艺含毒性药味

3 试验程序研究方案设计, 记录表编制,SOP 制定伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书研究人员培训,I 期病房的准备体检初选自愿受试者, 合格者入选合格入选的受试者签署知情同意书单次耐受性试验累积性耐受性试验数据录入与统计分析总结报告

4 研究背景和目的研究背景药学, 药理学, 毒理学, 同类药有效性与安全性文献, 临床试验批件号研究目的耐受性本质属安全性试验为 II 期临床确定单次给药剂量提供参考不是有效性, 但鼓励无创测定药效鼓励进行 PD-PK 研究重视申办者意见 : 偏重有效性, 还是安全性

5 纳入标准健康志愿者 ( 必要时为轻型患者 ) 年龄在 18~50 岁, 男女各半 ( 男科和妇科用药除外 ) 体重在标准体重的 ±10% 范围心肝肾血液等检查指标均在正常范围知情同意, 志愿受试

6 身高 cm 标准体重查对表标准体重 kg 体重范围 (±10% ) BMI 标准体重 kg = 0.7 ( 身高 cm - 80 ) 也可按体重指数 BMI, BMI= 体重 kg/( 身高 m) 2, 在间

7 排除标准妊娠期哺乳期妇女 ( 月经期视具体药物情况而定 ) 有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精药物滥用病史过敏体质 ( 两种以上药物食物花粉 ) 患有可使依从性降低的疾病 ( 如 ED 患者参加西地那非类药物试验 ) 研究者认为不能入组的其他受试者

8 终止试验标准剂量递增过程中出现严重不良反应 ( 影响正常工作, 学习, 生活等 ) 半数受试者 ( 如 3/6,4/8 ) 出现轻度不良反应抗癌药半数 ( 如 3/6,4/8) 出现较重的不良反应在达到最大剂量时, 虽未出现不良反应, 亦应终止试验

9 受试者退出 / 剔除标准受试者依从性差, 不能按时按量用药使用其他影响耐受性判断的药物或食物受试者不愿意继续进行临床试验, 向主管医生提出退出者失访不符合纳入标准者符合排除标准者未曾用药者用药后无任何记录者

10 单次给药耐受性试验设计总数人, 每人每天只用 1 个剂量确定起始剂量和最大剂量在起始和最大剂量范围内, 预设 6-8 个剂量组试验从低剂量组开始, 用 2-4 人, 接近预计的治疗量后, 每组 6-10 人第一个剂量组试验完毕后, 方可进行下一个剂量组试验有时单次给药量可在 1 日内分次给予 ( 如滴鼻液无法大量用药, 服药体积过大等 )

11 单次给药试验起始剂量估计有同样药临床耐受性试验参考 ( 国外文献 ), 取其起始量 1/2 作为起始剂量有同类药临床耐受性试验参考, 取其起始量 1/4 作为起始剂量同类药临床有效量的 1/10 无参考时, 根据临床前动物试验结果, 推算起始量

12 由临床前资料估算单次给药起始剂量改良 Blach well 法 ( 考虑安全性 ): 两种动物急毒试验 LD50 的 1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量 Blach well 法 : 敏感动物 LD50 的 1/600 或最低有毒量的 1/60 Dollry 法 ( 考虑有效性 ): 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 改良 Fibonacci 法 ( 起始量较大, 用于抗癌药 ) : 小鼠急毒 LD10 的 1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30

13 FDA 推荐的药物安全起始剂量估计 NOAEL (no obser ved adverse effect level): 不产生不良反应的最高剂量 HED (human equivalent dose): 成人等效剂量换算系数 : 依据是体表面积标准化 (mg/m2) 在不同种属之间成比例, 如家兔为举例 : 家兔的 NOAEL 为 25 mg/kg, 从 NOAEL 换算成 HED, 并确定人体安全起始剂量家兔标准体重 (1.8kg):HED = 25mg/kg = 8.1 mg/kg 为换算系数如家兔为非标准体重, 如 4.0kg, 成为 60kg, 则 HED = 25mg/kg (4.0 60) 0.33 = = 10 mg/kg 人体最大起始量 =HED/10

14 单次给药最大剂量的估计同一药同类药, 或结构相近的药物的单次最大剂量动物长期毒性试验中引起中毒症状, 或脏器出现可逆性变化的剂量的 1/10 动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性

15 (1) 费氏递增法 ( 改良 Fibonacci 法 ): 开始递增快, 以后按 +1/3 递增, 即 +100%, +67%, +50%, +30% +35%, 以后均按 +1/3 递增 I 期临床研究的递增方案试验次数费氏递增 /1 递增 /2 递增 /3 递增

16 举例 : 某药口服临床前药效及毒性结果小鼠急性 LD50=3000 mg/kg, LD10=1900 mg/kg 最小有效量 MED=200 mg/kg 大鼠急性 LD50=1000mg/kg 最小有效量 MED=100 mg/kg 长毒的最低有毒量 =360 mg/kg 家犬长毒试验中的最低有毒量 =180 mg/kg 长毒的最大耐受量 = 60 mg/kg 同类药物, 人体治疗量 =10mg/kg = 600 mg

17 续前例 : 起始剂量估算 (mg/kg) mg/kg Blach well Dollery Fibonacci LD50 长毒有毒量最小有效量最低有毒量小鼠 3000/ / /100 =5.0 =2.0 =19 大鼠 1000/ /60 100/100 =1.7 =6.0 = 1.0 家犬 180/60 180/40 =3.0 =4.5 成人 10/10 =1.0 取最小值起始量以 Blach well 法定为 1.7mg/kg(96-102mg/ 人 )

18 续前例 : 最大剂量估算 (mg/kg) mg/kg 最低中毒量最大耐受量临床有效量 1/10 1/5-1/2 家犬 MTD 180/10=18 60/5=12 人体 MED 10 取最大值最大剂量定为 18 mg/kg(1000 mg/ 人 ), 比起始量 1.7mg/kg(100mg/ 人 ) 大 10 倍, 故递增 6-7 次即可

19 本例的试验安排 ( 爬坡试验 ) 己确定起始剂量 =100mg, 最大剂量 =1200mg 第 1 组第 2 组第 3 组第 4 组第 5 组第 6 组递增比例 % +67% +50% +33% +33% 递增倍数剂量 (mg) 受试人数

20 本例单次用药各组递增绝对量示意图似乎剂量递增越来越多, 但 100mg 增 100, 与 1000mg 增 100 意义不同

21 本例单次用药各组递增比率示意图

22 多次 ( 累积 ) 给药试验设计至少 2 个剂量组, 每组 6-10 人, 男女各半单次给药未出现不良反应的次大耐受量, 进行第一次试验试验中出现不良反应时, 下降一个剂量进行第二次试验试验中未见不良反应时, 上升一个剂量进行第二次试验疗程 : 原则同预期疗程, 健康志愿者 5-10 天, 患者原则同预期的疗程对 II 期剂量的建议及说明 : 由申办方根据药物特点决定. 侧重安全者, 选用较小剂量. 侧重疗效者, 选用较大剂量.( 可允许有轻度不良反应 ) 注意 : II 临床的剂量一般用 I 期临床己验证过的剂量.

23 本例多次用药剂量 ( 根据爬坡试验确定 ) 组别第 1 组第 2 组 ( 备选 ) 第 2 组 ( 备选 ) 剂量 / 日 500 mg 670 mg 330 mg 剂量说明选次大耐受量最大耐受量治疗量范围人数 6-8 人 6-8 人 6-8 人用药次数每日 1 次每日 1 次每日 1 次用药时间 7 天 7 天 7 天备注第 1 组无不良反应时选用第 1 组有不良反应时选用

24 观察指标人口学特征 : 性别, 年龄, 民族, 身高, 体重, 职业重要生命体征 : 试验前后不同时间点心率心律呼吸血压体温,EKG 实验室检查 : 观察试验前后三大常规, 肝肾功能, 出凝血试验其他检查 : 观察试验前乙肝全项胸透 B 超,HIV 依从性 : 按时按量用药, 未服其他药物或食物不良反应 : 注意心理作用, 防止暗示受试者观察时间 : 至少用药后 24h, 有不良反应观察至消失. 检验异常者, 应定期复查, 必要时进行处理, 直至恢复.

25 耐受反应观察表不适主诉无有用药局部反应无有皮疹无有瘙痒无有巩膜黄染无有皮下出血无有鼻衄无有鼻塞无有牙龈出血无有头晕无有心悸无有胸闷无有失眠无有. ( 如填写有, 则需再记录至不良事件表 )

26 不良事件记录开始日期年月日结束日期年月日严重程度 : 轻度, 中度, 重度药物关系 : 肯定有关, 可能有关, 无法判定, 可能有关, 肯定无关多次用药处理 : 继续用药, 停用药物结果 : 恢复, 未恢复, 留后遗症, 死亡, 不知道备注 :

27 质量控制 ( 各种 SOP) I 期病房内抢救设备齐全, 无故障抢救药品齐全人员资格 : 医师护师检验师药师培训标准餐, 饮水血压测定 : 卧位活动限定 : 轻微运动, 不出汗为宜实验室 : 质控药品管理 : 保存发放与服用时间试验后处理数据记录与管理 : 不宜作回忆性记录

28 统计学家的任务与分析方法体重入组的随机号统计受试者入选数量, 脱落和剔除病例情况, 人口统计学和其他基线特征及安全性分析描述性统计分析 : 频数表, 构成比, 标准差, 或最大值最小值中位数, 正 / 异列表推断性统计分析 : 仅供临床专家考虑设计与定量计算涉及 : 量效关系,LD10, ED50, PD-PK 统计表达 ( 图表 ), 统计软件完成统计后提交统计报告书

29 不良反应逐一分析详表名称剂量严重程度处理出现时间消失时间最后结果与药物相关备注头晕 670mg 轻未处理恢复可能有关血压下降 670mg 轻未处理未恢复可能无关正常波动范围

30 试验总结 Ⅰ 期临床试验的安全剂量推荐 Ⅱ 期临床研究的剂量和理由未发生不良反应的剂量发生不良反应的剂量发生中度不良反应的剂量不良反应分析 : 列出详表, 逐一分析受试人数较少, 个例的结果应结合专业分析

31 讨论注意设计合理性可操作性不宜从假想的 II 期试验反推 I 期用药量可设置安慰剂对照组, 但价值有限仅是耐受性探索, 供 II 期用药量的参考中药注射液过敏反应在极低剂量即可出现 1/3 至 2/3 的毒性反应不能从动物试验中反应, 动物试验安全时人体试验仍应小心安全第一, 一旦受试者致死, 将会对整个试验研究过程彻底调查

32 郑青山教授, 博导中国临床药理学与治疗学杂志社社长安徽省药物临床评价中心主任电话 : zhengqs@mail.wh.ah.cn htt p:// ugchina.net 谢谢!

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<4D F736F F D2031C6DAC1D9B4B2D1D0BEBF5FC4CDCADCD0D4B7BDB0B8> SFDA 新药临床试验批件 :XXXX 号 XXXX 注射液 Ⅰ 期临床人体耐受性试验方案 ( 供修改稿 ) 试验单位 :XXXX 试验负责 :XXXX 申办单位 :XXXX 方案设计 : 郑青山, 孙瑞元版本日期 :20020815 4 XXX 注射液 Ⅰ 期临床人体耐受性试验方案 1 研究背景 XXX 注射液具有养血活血, 益气通脉之功效 ; 主治胸痹 ( 冠心病心绞痛 ) 心血瘀阻证, 症见胸部刺痛,