质粒介导的KPC

换个角度看药敏 --- 解读当前耐药状况 浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科俞云松

预测治疗的效果敏感 : 常规剂量达到较好疗效 做药敏的目的 中介 : 较大剂量达到较好疗效 耐药 : 较大剂量一般达不到治疗目的

疗安全范围敏感菌治血清中抗菌药物浓度 不同菌株 MIC(ug/ml) 致死量 中毒浓度 治疗浓度 无效浓度 最小中毒量极量常用量最小有效量 25ug/ml 耐药菌 10ug/ml 人体血清治疗浓度 5ug/ml 3ug/ml 人体血清抗菌药物 ( 庆大霉素 ) 浓度与不同菌株 MIC 的关系

35 15 10 5 1999 年 -2008 年 MYSTIC 项目收集 E.coli 耐药趋势 Meropenem 30 Imipenem 耐 25 Ceftriaxone 药 20 Ceftazidime 率(%)Cefepime Piperacillin/tazobactam Tobramycin Ciprofloxacin 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Diagnostic Microbiology and Infectious Diesease, 2009

1999 年 -2008 年 MYSTIC 项目收集 K. pneumoniae 耐药趋势 耐药 30 25 20 15 Meropenem Imipenem Ceftriaxone Ceftazidime %)10 5 0 Cefepime Piperacillin/tazobactam Tobramycin 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Ciprofloxacin Diagnostic Microbiology and Infectious Diesease, 2009

1999 年 -2008 年 MYSTIC 项目收集全部 Enterobacteriaceae 耐药趋势 25 Meropenem 20 Imipenem 耐 Ceftriaxone 药 15 率(Ceftazidime % )10 5 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Cefepime Piperacillin/tazobactam Tobramycin Ciprofloxacin Diagnostic Microbiology and Infectious Diesease, 2009

25 20 耐药 15 Meropenem Imipenem Ceftriaxone Ceftazidime 10 1999 年 -2008 年 MYSTIC 项目收集 Enterobacter spp. 耐药趋势 Cefepime Piperacillin/tazobactam 5 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2007 2008 Tobramycin Ciprofloxacin Diagnostic Microbiology and Infectious Diesease, 2009

1999 年 -2008 年 MYSTIC 项目收集 P. aeruginosa 耐药趋势 80 Meropenem Imipenem 耐 60 Ceftriaxone 药率(Ceftazidime 40 Cefepime %)20 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Piperacillin/tazobactam Tobramycin Ciprofloxacin Diagnostic Microbiology and Infectious Diesease, 2009

80 20 0 1999 年 -2008 年 MYSTIC 项目收集 A.baumannii 耐药趋势 率(40 Ceftazidime Meropenem 耐 60 Imipenem 药 Ceftriaxone % )Cefepime 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2007 2008 Piperacillin/tazobactam Tobramycin Ciprofloxacin Diagnostic Microbiology and Infectious Diesease, 2009

MDR-PDR-XDR 不断增加 MDR Multi Drug Resistant PDR Pan Drug Resistant ( 泛耐药 ) XDR Extensive Drug Resistant ( 大量 / 广泛 / 大规模耐药 ) Extreme Drug Resistant ( 极端 / 极度耐药 )

当今世界主要的 MDR XDR PDR 1. 甲氧西林耐药金葡菌 (MRSA) 2. 万古霉素耐药肠球菌 (VRE) 和金葡菌 (VRSA) 3. 产超广谱 β- 内酰胺酶 (ESBLs) 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 4. 高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌 5. 碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌 6. 碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌

为改善 MDR XDR PDR 感染的疗 效, 利用 PK/PD 相关参数设计给药方案 AUC/MIC(AUIC): 药时曲线下面积与 MIC90 之比值 Peak/MIC: 血峰浓度与 MIC90 之比值 Cmax/MIC: 最高血浓度与 MIC90 之比值 Time>MIC(T>MIC) time above MIC (h): 超过 MIC90 的浓度维持时间, 用小时表示 time>mic (%): 超过 MIC90 浓度维持时间占给药间隔时间的百分率 (%)

成人细菌性脑膜炎给药剂量抗菌药物每日剂量给药方法头孢噻肟头孢曲松头孢他啶 12g 4g 6g Q4h Q12h Q6-8h 青霉素氨苄西林奈夫西林苯唑西林哌拉西林 24mu 12g 9-12g 9-12g 24g Q4h Q4h Q4h Q4h Q4h 庆大霉素妥布霉素阿米卡星 3-5mg/kg 3-5mg/kg 15mg/kg Q8-12h Q8-12h Q8-12h 万古霉素氯霉素利福平氨曲南环丙沙星 SMZ/TMP 美罗培南 2g 4-6g 600mg 6-8g 800mg 20mg/kg 6g Q12h Q6h Q24h Q6-8h Q12h Q6-12h Q8h

药敏标准不一致也有差异 CLSI 与 UCARST 折点不一样

不仅要了解细菌药敏 更需了解 MIC 值或分布 Antibiotic Susceptibility Test, AST Disk Diffusion Test Determination of MIC Str Tet Ery 8 4 2 1 0 Tetracycline (ug/ml) MIC = 2 ug/ml Chl Amp

MIC and Mortality: Gram-negative Bacteremia Gram-Negative Bacteremia P. aeruginosa Bacteremia 28-day Mortality (%) 60 50 40 30 20 10 0 56.3 53.3 23.3 27.8 27.3 <1 2 4 8 >16 30-day Mortality (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Piperacillin/Tazobactam Control 85.7 30.5 20.5 22.2 Cefepime MIC (mcg/ml) <16 >=16 Piperacillin/Tazobactam MIC (mcg/ml) Bhat SV et al, Antimicrob Agents Chemother 2007;51:4390 Tam VH et al, Clin Infect Dis 2008;46:862

T>MIC 与疗效的关系 对于 β- 内酰胺类药物, %T>MIC 的时间达到 40-50%, 细菌的清除率可达 85% 以上 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎, %T>MIC 的时间达到 40-50%, 动物的存活率可达 90-100% Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217 217

PK / PD parameters (μg/ml) BC Cmax MIC 升高 : 时间依赖性抗生素 : T>MIC 明显缩短 MIC Time above MIC hour

MSW 血清或组织中药物浓度突变选择窗口 (MSW) MPC 敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制 耐药菌株选择性增殖 MIC 用药后时间

肠杆菌科细菌 临床关注的主要 - 内酰胺酶 超广谱 - 内酰胺酶 (ESBLs) 高产头孢菌素酶 (AmpC 酶 ) MDR 极少数菌株产碳青霉烯酶 ( 碳青霉烯酶 KPC) XDR

如何测出 ESBLs 头孢噻肟 头孢他啶 头孢噻肟 + 克拉维酸 头孢他啶 + 克拉维酸

产 ESBLs 菌株血行感染死亡率显著增加 (Meta 分析 ) 产 ESBLs 菌株与不 产 ESBLs 菌株血行 感染死亡率比较 的 Meta 分析 包括 16 个研究 产 ESBLs 菌株菌血症死亡率显著增加 (pooled RR 1.85, 95% CI 1.39 2.47, P < 0.001) Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum b- lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913 920

Prevalence of ESBLs CHINET surveillance, China, 2005-2008 60% 51.7% 53.0% 55.6% ESBLs 产生率 % 50% 40% 30% 20% 45.2% 39.9% 42.0% 43.4% 39.1% E. coli K. pneumoniae 10% 0% 2005 2006 2007 2008

CHINET 产 ESBL 大肠埃希菌耐药率 (%) 抗菌药物 耐药 敏感 阿米卡星 11.1 83.2 庆大霉素 64.9 34 哌拉西林 99.1 0.4 哌拉西林 / 他唑巴坦 7.4 76.2 头孢呋辛 98.8 1.1 头孢噻肟 85.5 1.4 头孢他啶 22.6 67.7 头孢吡肟 30.6 50.9 头孢哌酮 / 舒巴坦 4.2 75.3 头孢西丁 12.5 77 亚胺培南 0 100 美罗培南 0.1 99.9 环丙沙星 71.5 24.9 复方磺胺甲噁唑 75.2 23.6

CHINET 产 ESBL 克雷伯菌属耐药率 (%) 抗菌药物 耐药 敏感 阿米卡星 30.9 66.5 庆大霉素 57.7 41.7 哌拉西林 97.7 1.6 哌拉西林 / 他唑巴坦 27.6 44.3 头孢呋辛 96.2 2.3 头孢噻肟 81.9 2.7 头孢他啶 48.6 40.9 头孢吡肟 36.1 45.4 头孢哌酮 / 舒巴坦 14.6 58.9 头孢西丁 25.1 70.5 亚胺培南 0.9 98.5 美罗培南 0.3 98.7 环丙沙星 44.9 40 复方磺胺甲噁唑 66.4 30.3

头孢哌酮 / 舒巴坦对产 ESBLs 菌株 MIC 分布

哌拉西林 / 三唑巴坦对产 ESBLs 菌株 MIC 分布

头孢他啶对产 ESBLs 菌株 MIC 分布

产 ESBLs 菌株血行感染 : 头孢菌素的经验性治疗疗效判断 与 MIC 的相关性 Susceptible: MIC<=8ug/ml 折点? MICs <= 2 ug/ml 疗效明显优于 MICs >=8 ug/ml Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 4574 4581

2008 年 MYSTIC 项目美国医学中心收集 E. coli (487 株 ) 美罗培南与 9 种常用广谱抗菌药比较 抗菌药物 药敏结果 MIC (μg/ml) 50% 90% Range Susceptible/ Resistant (%) Meropenem 0.015 0.03 0.015 to 16 98.6/0.8 Imipenem 0.12 0.25 0.06 to 16 98.6/0.2 Ertapenem 0.03 0.03 0.03 to >4 98.2/1.6 Ceftriaxone 0.25 16 0.25 to >32 89.3/7.8 Ceftazidime 0.25 2 0.12 to >16 92.6/3.7 Cefepime 0.12 0.5 0.12 to >16 94.5/5.1 Piperacillin/ tazobactam 8 8 8 to >64 93.6/3.1 Ciprofloxacin 0.25 >2 0.25 to >2 68.2/31.8 Levofloxacin 0.5 >4 0.5 to >4 68.0/31.4 Tobramycin 2 >8 2.to >8 84.8/10.3

2008 年 MYSTIC 项目美国医学中心收集 Klebsiella spp.(416 株 ) 美罗培南与 9 种常用广谱抗菌药比较 抗菌药物 药敏结果 MIC (μg/ml) 50% 90% Range Susceptible/ Resistant (%) Meropenem 0.03 0.06 0.015 to 32 94.2/4.3 Imipenem 0.12 0.5 0.06 to 32 94.5/4.3 Ertapenem 0.03 0.12 0.03 to >4 93.5/6.3 Ceftriaxone 0.25 >32 0.25 to >32 87.3/10.3 Ceftazidime 0.12 >16 0.12 to >16 86.3/13.0 Cefepime 0.12 4 0.12 to >16 93.0/5.3 Piperacillin/ tazobactam 8 >64 8 to >64 85.6/11.3 Ciprofloxacin 0.25 >2 0.25 to >2 84.1/14.7 Levofloxacin 0.5 >4 0.5 to >4 85.6/13.7 Tobramycin 2 >8 2.to >8 91.2/7.9

2008 年 MYSTIC 项目美国医学中心收集 Enterobacteriaceae (1537 株 ) 美罗培南与 9 种常用广谱抗菌药比较 抗菌药物 药敏结果 MIC (μg/ml) 50% 90% Range Susceptible/ Resistant (%) Meropenem 0.03 0.06 0.015 to>32 97.3/2.0 Imipenem 0.25 1 0.03 to 32 97.4/1.8 Ertapenem 0.03 0.12 0.03 to >4 96.6/3.1 Ceftriaxone 0.25 32 0.25 to >32 88.0/8.6 Ceftazidime 0.25 16 0.12 to >16 88.9/9.0 Cefepime 0.12 1 0.12 to >16 95.3/3.8 Piperacillin/ tazobactam 8 32 8 to >64 89.3/6.0 Ciprofloxacin 0.25 >2 0.25 to >2 80.5/17.8 Levofloxacin 0.5 >4 0.5 to >4 81.8/16.8 Tobramycin 2 8 2.to >8 88.4/8.8

产 ESBLs 菌株感染 : 头孢菌素的经验性治疗疗效判断 与 MIC 的相关性 临床微生物实验室指导临床合理选择抗菌药物 ESBLs 检测的必要性 临床病例资料 ESBLs 检测? 更改折点 头孢菌素治疗对其敏感的产 ESBLs 菌株的严重感染仍导致治疗的失败 抗菌药物的选择 产 ESBLs 菌株的严重感染不适合选择头孢菌素作为起始经验性治疗!( 即使药敏提示敏感 )

产 ESBLs 菌株血行感染 : 不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 碳青霉烯类抗生素 Clinical Infectious Diseases 2003; 39:31 7

产 ESBLs 菌株血行感染 : 不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 存活率 不同抗菌药物治疗方案 30 天病死率比较 : Thirty-day mortality rates 碳青霉烯类 12.9% (8 of 62) 环丙沙星 10.3% (3 of 29) 头孢菌素 26.9% (7 of 26) 氨基糖苷类 26.9% (7 of 26) 选择碳青霉烯类抗生素作为产 ESBLs 菌株感染的经验性治疗的合理性! Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 4574 4581

产 ESBLs 菌株感染 : 抗菌药物的选择 产 ESBLs 菌株感染 : 非碳青霉烯类抗生素治疗病死率高于碳青霉烯类抗生素 头孢菌素治疗与产 ESBLs 菌株血行感染疗效较差 头孢菌素治疗对其敏感的产 ESBLs 菌株的严重感染疗效仍差 更慎重的选择碳青霉烯类抗生素作为治疗产 ESBLs 菌株感染的起始治疗的合理性! 根据病人的疾病及病情 根据微生物的耐药性 Reference: Cheol-In Kang et al. Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 4574 4581 Schiappa et al. Ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli bloodstream infection: a case-control and molecular epidemiologic investigation. J. Infect. Dis. 1996. 174:529 536. Wong-Beringer et al. Molecular correlation for the treatment outcomes in bloodstream infections caused by Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with reduced susceptibility to ceftazidime. Clin. Infect.Dis. 2002. 34:135 146. Lautenbach, E., et al. Extended-spectrum betalactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin. Infect. Dis. 2001. 32:1162 1171. DAVID L. PATERSON,et al. Outcome of Cephalosporin Treatment for Serious Infections Due to Apparently Susceptible Organisms Producing Extended-Spectrum b-lactamases: Implications for the Clinical Microbiology Laboratory.JCM 2001,39:2206-2212

产 ESBLs 菌株感染 : 抗菌药物的选择 根据病人的疾病及病情选择抗菌药物 Extended-Spectrum -Lactamases: a Clinical Update CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Oct. 2005, p. 657 686

国内 ESBLs 菌株感染治疗 1. 严重感染的病人 : 碳青霉烯类 ; 2. 轻中度的感染 : 可选择复合制剂 ( 舒普深或特治星 ), 应用时剂量应适当加大 ; 疗效不佳时可改碳青霉烯类 ; 3. 头霉素也可应用, 但耐药比国外严重 ; 4. 环丙沙星 85% 左右耐药 ; 阿米卡星 50% 左右耐药

产 AmpC 酶耐药菌引发的临床后果更严重 产 AmpC 酶细菌感染的患者死亡率更高 死亡率 % P=0.03 32% 15% 非耐药菌 产 AmpC 酶耐药菌 产 AmpC 酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的 2 倍 Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590

008 年 MYSTIC 项目美国医学中心收集 Enterobacter spp (215 株 ) 美罗培南与 9 种常用广谱抗菌药比较 抗菌药物 药敏结果 MIC (μg/ml) 50% 90% Range Susceptible/ Resistant (%) Meropenem 0.03 0.12 0.015 to 32 96.7/2.3 (4.2) Imipenem 0.5 1 0.03 to 32 97.2/1.9 Ertapenem 0.03 0.5 0.03 to >4 94.9/4.2 Ceftriaxone 0.25 >32 0.25 to >32 74.9/17.2 Ceftazidime 0.25 >16 0.12 to >16 74.0/21.9 Cefepime 0.12 4 0.12 to >16 94.4/3.7 Piperacillin/ tazobactam 8 >64 8 to >64 75.8/11.2 Ciprofloxacin 0.25 2 0.25 to >2 89.8/8.4 Levofloxacin 0.5 2 0.5 to >4 91.2/7.4 Tobramycin 2 2 2.to >8 91.2/7.9

Enterobacter cloacae

持续高产 AmpC 酶细菌感染 的治疗对策 碳青霉烯类抗生素, 如美罗培南 四代头孢菌素 氟喹诺酮类 : 环丙沙星, 左氧氟沙星 氨基糖苷类 : 阿米卡星 避免使用第三代头孢菌素, 酶抑制剂复合制剂, 氟氧头孢 (flomoxef)# #:Inoue K, et al. Chemotherapy 1995,41(4):257-266

CMSS4 个年度对 2573 株肠杆菌科细菌 MIC MIC50 MIC90 亚胺 0.25 2 美罗 0.032 0.125 Antimicrobial resistance among clinical isolates from the Chinese Meropenem Surveillance Study (CMSS), 2003-2008,IJAA,2009

单剂量 1000 mg, 美罗培南和亚胺培南的血浆浓度 100 静脉注射 1000 mg 亚胺培南 (n=12) 或 美罗培南 (n=12) 后, 二者的血浆浓度 亚胺培南 / 西司他丁 美罗培南 血浆浓度 (mg/l) 10 1 MIC MIC 0.1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 时间 ( 小时 ) Dreetz M et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:105-109.

2009 年 11 家医院 1690 株铜绿假单胞菌耐药率 100 80 耐药 60 率(%)40 20 11.6 16.6 18.4 19.9 22.1 22.9 24.3 24.5 27.1 30.1 30.3 30.6 40.1 0 阿米卡星 头孢吡肟 头孢哌酮 / 舒巴坦 头孢他啶 环丙沙星 庆大霉素 抗菌药物 美罗培南 哌拉西林 / 他唑巴坦 氨曲南 亚胺培南 头孢哌酮 哌拉西林 替卡西林 / 克拉维酸 对多数测试药的耐药率在 12%~30%, 近年来较稳定 对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为 24.3% 和 30.1%, 与 2008 年相仿

MIC Distribution to Two Carbapenems of P. aeruginosa from 23 U.S. Hospitals (n=652) 45 40 35 Percentage of Isolates 30 25 20 15 10 5 0 0.01 0.02 0.03 0.06 0.13 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 MIC Meropenem Imipenem Nicolau DP. Data on file.

美罗培南和对亚胺培南对 547 株绿脓杆菌的 MIC 王辉 陈民钧等, 中国实用内科杂志,2010,vol30.No.1

完成碳青霉烯类抗生素耐药菌株耐药机制研究 - 发现金属酶不是主要耐药机制 基因型 碳青霉烯类抗生素不敏感 PA 株数 (%) OXA-10 38 (13.82) OXA-17 2 (0.73) OXA-50 275 (100) PSE-1 8 (2.91) TEM-1 9 (3.27) PER-1 28 (10.18) PER-4 2 (0.73) CTX-M-14 3 (1.09) CTX-M-13 1 (0.36) CTX-M-15 3 (1.09) CTX-M-3 2 (0.73) VEB-1 5 (1.82) VEB-3 0 SHV-12 5 (1.82) GES-5 1 (0.36) IMP-9 13 (4.73) VIM-2 10 (3.6) IMP-1 1 (0.36) MBLs 未检出质粒介导的 AmpC 酶基因 染色体高产 AmpC 酶菌株比率仅占 5.4% VIM- 2,Shijiazhuang VIM-2, Shijiazhuang VIM-2,Hangzhou VIM-2,Tianjin VIM-2,Wuhan VIM- 2,Shijiazhuang VIM- 2,Shijiazhuang IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou VIM-2,Tianjin IMP-9,Guangzhou VIM-2,Shanghai IMP-1,Hangzhou

完成碳青霉烯类抗生素耐药菌株耐药机制研究 - 外膜孔蛋白 OprD2 缺失及表达量下降是主要耐药机制 13% 7% 19% 61% OprD 缺失 OprD 表达显著降低 OprD 表达降低 OprD 表达不降低 8.00 外膜孔蛋白 OprD2 转录水平与亚胺培南 MICs 值之间的关系 碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌 oprd transcription 6.00 4.00 2.00 0.00 2.00 4.00 8.00 16.00 32.00 64.00 128.00 256.00 Real-time RT-PCR IPM MIC (μ g/ml)

绿脓杆菌感染 : 治疗原则 首先区别定植和感染 绿脓杆菌感染单药 / 联合治疗的争论还没有结束 缺乏严格的大规模 随机 对照临床实验 下列情况下考虑联合治疗 绿脓杆菌肺炎合并菌血症 感染性心内膜炎 在细菌耐药高发地区, 先联合用药, 等药敏结果明确后再考虑是否停用一种药物 权衡利弊, 使用多粘菌素

05-09 年 CHINET 监测不动杆菌占革兰阴 20% 性菌比例 16% 12% 12.0% 13.0% 13.4% 14.3% 15.9% 不动杆菌比例 8% 4% 0% 05 06 07 08 09

% 耐药率 % 70 60 50 40 30 20 10 不动杆菌耐药性 (CHINET 数据 ) Imipenem CPZ/SUL 31.5 30.9 26.4 20.1 35.3 5.3 48.1 14.7 55.2 23.8 0 2005 2006 2007 2008 2009 year

Factors leading to the emergence and transmission of MDRAB Lisa L, et al. CID 2008, 46:1254-1263.

2009 年 11 家医院 1900 株不动杆菌属 ( 鲍曼不动 86.1%) 细菌的耐药率 (%) 100 90 80 69.6 耐 70 63.8 65.1 66 60.6 药 52.9 55.2 56.9 57.5 60 率(50 %)40 30 20 10 0 23.8 29.3 头孢哌酮 / 舒巴坦 米诺环素 氨苄西林 / 舒巴坦 亚胺培南 美罗培南 阿米卡星 抗菌药物 头孢他啶 头孢吡肟 哌拉西林 / 他唑巴坦 庆大霉素 环丙沙星 对头孢哌酮 / 舒巴坦耐药率较低为 23.8%, 高于 2008 年 (14.6%) 对其他药耐药率均较高 对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为 56.9% 和 55.2%, 高于 2008 年 (49.3% 和 48.1%)

舒巴坦对不动杆菌有内源性 抗菌活性 被 抑制不动杆菌累计 % 菌株数 60 50 40 30 20 10 0 0.06 0.13 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 MIC 头孢哌酮 - 舒巴坦 1:1 头孢哌酮舒巴坦 舒巴坦的浓度 μg/ml 按照舒巴坦计算 MIC 分布 FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.

碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染治疗 舒普深 3g,q6h(4g 舒巴坦 ) 舒巴坦制剂 (1g,q6h) 兼顾耐药肠杆菌科细菌 ( 美罗培南等 ) 相当于舒巴坦 1g,q6h

病例 1 患者, 男,58 岁 右侧肺癌术后一月, 发热伴黄疸一周 EICU PTCD 引流 ERCP 取石 呼衰, 感染性休克 SICU 肝胆胰外科 ERCP, 鼻胆管引流 09-7-10 感染科

病人诊断 败血症肺部感染肝脓肿 PTCD 引流术后急性梗阻性化脓性胆管炎 ERCP 术后右肺癌术后上强静脉狭窄伴血栓形成

曾培养到细菌 : 屎肠球菌 ( 引流液 ) 热带念珠菌 鲍曼不动杆菌 枸橼酸杆菌 ( 痰 血 引流液 ) 曾用抗生素 : 替考拉宁 卡泊芬净 美平 舒普深

抗菌药物选择? 美平 0.5,q6h 舒普深 2g,q12h(2g 舒巴坦 ) 舒萨林 3g,q12h (2g 舒巴坦 ) 相当于舒巴坦 1g,q6h

7 月 19 日 7 月 20 日 7 月 21 日 7 月 13 日 7 月 14 日 7 月 15 日 7 月 16 日 7 月 17 日 7 月 18 日 7 月 12 日 7 月 11 日 40 39.5 39 38.5 38 37.5 37 36.5 36 35.5 治疗期间体温变化 最高体温 7 月 10 日

High resistance to colistin of MDRAB from Korea BIG BUG! Considering the increasing use of colistin, independent but frequent emergence of colistin resistance in MDRAB is of great concern. Kwan Soo Ko, JAC 2007,60:1163-7 Young Kyoung Parka, DMID 2009, 64:43-51

Tetracycline Susceptibility Testing in Isolates of Acinetobacte from a U.S. Military Hospital Kevin S. Akers, AAC, 2009

米诺环素敏感 (MIN-S) 米诺环素耐药 (MIN-R) 鲍曼不动杆菌 (A. baumannii) 替加环素 MIC 分布图 Shiri Navon-Venezia, et al. J Antimicrob Chemother. 59, 772 774

静脉给予美罗培南或亚胺培南 1g 后血浆浓度与重要革兰阴性菌 MIC 的关系 S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.

如何将 PK/PD 应用于临床?? MEPM MIC distribution against 绿脓杆菌 细菌对抗菌药物的 MIC 分布

CMSS4 个年度对 2573 株肠杆菌科细菌 MIC MIC50 MIC90 亚胺 0.25 2 美罗 0.032 0.125 Antimicrobial resistance among clinical isolates from the Chinese Meropenem Surveillance Study (CMSS), 2003-2008,IJAA,2009

100% 防止耐药 Mutant pervertion 碳青霉烯碳青霉烯抗生素可以根据不同菌种 设计给药方案 30% 增殖抑制 Bacterial stasis 50% 最大杀菌效果 Maximal bactericidal effect

%T>MIC 的最大化 选择充足的用量 : 安全性高的药物 选择抗菌活性更为优异的抗菌药 :MIC 值低的药物 增加每次给药量 增加每日给药次数 延长点滴时间或持续给药

Strategies to Improve Efficacy: Dose Escalation Concentration (µg/ml) 1000 100 10 1 0.1 2 x Dose (g) Dose (g) 0 4 8 12 16 20 24 Time (hours) MIC Nicolau DP. Critical Care 2008;12(Suppl 4):1-5.

PK/PD 参数 : 根据 PK/PD 设计给药方法 2 次给药 1 2 3 次给药 1 2 3 TAM 给药间隔 通过增加给药次数可增加 TAM% 可获得更高的细菌学疗效 柴孝也等人监修 : 抗菌化学疗法的 ABC,pp. 31-40, 协和企画, 东京 (2002) 戸塚恭一 : 高龄者诊疗的重点肺炎 ( 齐藤厚编 ),pp. 43-46, 日本医事新报社, 东京 (2005)

Extended Infusions Overcome the Instability of Carbapenems While Still Increasing %T>MIC Meropenem 500 mg Administered as a 0.5-Hour or 3-Hour Infusion 100.0 Rapid Infusion (30 min) Concentration (mcg/ml ml) 10.0 1.0 Extended Infusion (3 h) MIC MIC MIC 0.1 0 2 4 6 8 Time (h) Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.

Treatment of Multidrug Resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion Meropenem Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h 100 Concentration (mcg/ml ml) 10 1 0.1 0 8 16 24 32 40 Time (h) MIC = 16 mcg/ml MIC = 8 mcg/ml T>MIC exposure was 40% and 52% of the dosing interval at MICs of 16 and 8 mcg/ml, respectively. Kuti JL, et al. Pharmacotherapy 2004;24:1641-5.

COMPACT Study (2008) Cumulative % Isolates 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Pseudomonas spp. (n = 678) Doripenem Imipenem Meropenem 0 *Data on file. 0.001 0.002 0.004 0.008 0.015 0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64 MIC (mg/l) N MIC 50 MIC 90 Range Doripenem 678 0.25 8 0.002-64 Imipenem 678 1 64 0.06-64 Meropenem 678 0.5 64 0.008-64

COMPACT Study (2008) Cumulative % Isolates 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Enterobacteriaceae (n = 555) Doripenem Imipenem Meropenem 0.004 0.008 0.015 0.03 0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 MIC (mg/l) N MIC 50 MIC 90 Range Doripenem 555 0.03 0.06 0.008 4 Imipenem 555 0.25 0.5 0.008 4 Meropenem 555 0.03 0.06 0.008 8 *Data on file.

治疗细菌感染的抗菌药物选择 最可能的病原菌什么? 培养阴性时? 多种菌种被培养出来时? 对阳性结果的正确判定? 耐药性的评估 : 是否为耐药菌? MDR XDR PDR 机会有多少? 病情的评估 : 是否重症感染? 各种评估指标 CRP PCT 等 合理给药方案 :PK/PD 参数优化

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