细菌性感染的抗菌药物治疗原则 王明贵 复旦大学华山医院抗生素研究所 1
思考问题 问题回答 为何抗菌药合理用药, 特别受到关注? 为何抗菌药容易滥用? 观念问题 把抗菌药看作 退烧药 技术问题 细菌性感染的诊断与治疗存在多个技术性难点 了解细菌感染诊治难点 掌 握抗菌药物临床应用的基本 原则, 是提高细菌感染疗效 的关键
抗菌药物治疗性应用的基本原则 1. 诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物 2. 尽早查明感染病原, 根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物 3. 抗菌药物的经验治疗 4. 按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药 5. 综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案 抗菌药物临床应用指导原则 (2015 版 ) 3
抗菌药物临床应用指征 根据患者的症状 体征 实验室检查或放射 超声等影像 学结果, 诊断为细菌 真菌感染者方有指征应用抗菌药物 由结核分枝杆菌 非结核分枝杆菌 支原体 衣原体 螺 旋体 立克次体及部分原虫等病原体所致的感染亦有指征 应用抗菌药物 缺乏细菌及上述病原微生物感染的临床或实验室证据, 诊 断不能成立者, 以及病毒性感染者, 均无应用抗菌药物指 征 抗菌药物临床应用指导原则 (2015 版 )
严格掌握抗菌药物使用指征 在门急诊中病毒性上呼吸道感染不应使用抗 菌药 严格掌握抗菌药的应用指征是做到合理应用 抗菌药物 控制细菌耐药性上升及减少不良 反应最为重要的措施 抗菌药物的耐药性多由细菌接触药物后, 在 抗生素压力 (selective pressure) 下产生 5
细菌性感染诊治的难点 1 多种疾病易误诊为细菌感染 发热是细菌感染的最常见症状, 但发热不一定就 存在感染 发热待查 FOU 患者的常见病因 : 1/3 感染病如肺外结核 伤寒 心内膜炎 肝脓肿 病毒感染如传单 1/3 结缔组织病如血管炎 SLE 1/3 肿瘤如淋巴瘤 6
抗菌药治疗无效的肺炎 - 隐源性机化性肺炎 (COP) 激素治疗一月后 7
难点 1 的克服办法 提高感染病的诊断与鉴别诊断水平 感染科医师应具备临床感染病 临床微生物 临床微生物 临床 X 线读片等能力 感染科医师应具备 发热待查 的诊治能力 强化概念 : 抗菌药不是 退烧药 诊断为细菌性感染者, 方有指证应用抗菌药 8
为什么感染病科是一个 垃圾桶? 开设非传染性的感染病房, 就要敢于成为 垃圾桶 感染病的 垃圾桶 -difficult-to-treat infections 有多种基础病如糖尿病 结构疾病的复杂性感染 肿瘤化 放疗后的复杂感染 大手术后的脏器感染如脑膜炎 腹膜炎 非感染病的 垃圾桶 - 发热待查 9
抗菌药物治疗性应用的基本原则 1. 诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物 2. 尽早查明感染病原, 根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物 3. 抗菌药物的经验治疗 4. 按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药 5. 综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案 10
细菌性感染诊治的难点 2 临床诊断容易病原诊断困难 临床诊断 肺炎 尿路感染 胆囊炎 脑膜炎 心内膜炎 病原诊断 金葡菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 鲍曼不动杆菌 铜绿假单胞菌 支原体 11
X 线表现为肺炎的 非细菌性肺部感染 结核 12
为何病原诊断困难? 病原微生物不易检测 苛养菌如肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 非典型病原体 临床医师送检问题 血培养送检率低 未在使用抗菌药前留取标本 我国临床微生物室软 硬件问题 微生物的寄殖问题 如痰培养获得念珠菌属不能确定为病原菌 13
社区获得性肺炎病原学诊断率低 : 病原不易检测 临床送检率低 社区获得性肺炎流调, 病原学近 50% 阴性 46.89% 20.65% 单细菌感染 混合感染 11.48% 单非典感染 20.98% 未检出 刘又宁, 等. 中华结核和呼吸杂志 2006; 29(1):3-8 14
微生物的寄殖问题并非所有细菌培养结果均有临床意义 男性,75 岁发热 咳嗽 10 天, 痰少检体 : 两肺呼吸音粗, 未闻罗音肺 CT: 右下肺炎痰培养 :MRSA, 肺炎克雷伯菌临床诊断 : 右下肺炎治疗 : 万古霉素 + 头孢噻肟, 后又加氟康唑治疗反应 : 不退热 症状未缓解会诊意见 : 考虑为非典型病原体肺炎, 停原用抗菌药, 改红霉素静滴, 次日体温下降 15
难点 2 的克服办法 : 提高送检率 用药前送检 抗菌药物临床应用专项督查要求提高微生物送检率要求的更新 2011 对接受抗菌药物治 疗患者, 微生物检 验样本送检率不得 低于 30% 2012 抗菌药物使用前微生物检验样 本送检率 : 接受限制使用级抗菌药物治疗 的住院患者, 不低于 50% 接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者, 不低于 80%
难点 2 的克服办法 : 提高血培养送检率 上海地区血培养分离菌在临床分离菌中的比例逐年上升 % 12 10 8 6 4 7.7 8.58.9 4.7 4.9 5.3 6.1 6.6 4.1 3.7 9.6 12.6 11.3 2 1999 2000 n=696 11 hospitals 2001 2002 20 2003 2004 2005 2006 Year 2007 2008 20 2009 2010 协和医院 1993-2004,7.7% (1550/20159) 2012 n=3058 14 hospitals 这一成绩是在临床微生物 临床感染及感控专业的共同努力下取得的
尽可能进行病原治疗的益处 病原治疗是有针对性的治疗 : 根据病原及药敏选用药物 提高疗效 增加使用窄谱抗菌药的可能 减少联合用药的可能 减少不良反应 降低药品费用 18
推测可能的病原体对临床治疗重要性例 疑为肺炎支原体肺炎的治疗 女,56 岁 发热 咳嗽 咳痰咳痰 2 天, 到某院急诊, 诊断为肺炎 使用头孢菌素静脉滴注,7 天后仍发热, 咳嗽 咳痰无好转 根据临床表现 治疗反应考虑为肺炎支原体肺炎 调整用药 : 停静脉滴注, 改莫西沙星口服 次日体温退, 症状好转, 痊愈 并不是静脉滴注的抗菌药就比口服的好 19
经验治疗可能出现治疗失败 在经验治疗的同时需要进行病原学检查 例肠球菌感染的治疗 男性, 78y, 前列腺 Ca 术后, 膀胱造瘘 反复尿混 尿常规异常 2 年, 曾用多种头孢菌素 左氧氟沙星等好转 近 3 月复发, 使用多种药物无效 尿培养 : 粪肠球菌 敏感 : 氨苄西林 阿米卡星 万古霉素 替考拉宁 呋喃妥因 耐药 : 环丙沙星 红霉素 治疗 : 氨苄西林静脉 口服 或氨苄西林静脉 呋喃妥因口服 20
肠球菌感染的抗菌药物选择 首选氨苄西林 青霉素过敏者或耐药者 选用万古霉素或去甲万古霉素 红霉素 环丙沙星等敏感性低 对头孢菌素天然耐药 万古霉素耐药肠球菌 (VRE) 利奈唑胺 21
细菌感染诊治难点 3: 同一个病原菌, 耐药性不同选用的抗菌药完全不同 葡萄球菌感染的抗菌治疗 不产青霉素酶菌株 (<5%): 青霉素 G 甲氧西林敏感菌株 (MSSA): 苯唑西林 头孢 唑啉 氨苄西林 / 舒巴坦 甲氧西林耐药株 (MRSA): 万古霉素 替考拉宁 VISA 或 hvisa: 利奈唑胺 达托霉素 22
难点 3 的克服办法 提高病原诊断率, 明确药敏试验结果 在数个敏感的药物中选择合适的抗菌药 首先选用首选药物 根据患者的病理生理情况选药及调整给药方案 经验治疗 : 综合多个因素选择抗菌药 当地细菌耐药性流行情况 感染的来源 : 医院或社区 患者的基础疾病 耐药菌感染的危险因素 23
抗菌药物治疗性应用的基本原则 1. 诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物 2. 尽早查明感染病原, 根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物 3. 抗菌药物的经验治疗 4. 按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药 5. 综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案 24
细菌性感染诊治的难点 4 经验治疗多 病原治疗少 经验治疗容易造成广覆盖 过度使用抗菌药问题 经验治疗 病原治疗 根据不同感染部位的常见病原菌及其对抗菌药的敏感性选择抗菌药 对有 经验 的医师来说, 经验治疗是简单 易行的方法 对没 经验 的医师来说, 是 瞎蒙 不同细菌的感染, 选用不同抗菌药物 同一种细菌感染, 根据不同的药物敏感性选用 不同抗菌药 25
为何可以进行经验性抗菌治疗? 现实性 : 许多细菌感染并不能获得病原菌如社区获得 性肺炎病原微生物培养的阳性率低 必要性 : 细菌培养需要的时间长, 临床不可能等待病 原微生物报告后再用药, 所以常常在留取相应的标本 后, 先采用经验治疗, 等细菌培养及药敏结果出来后 再调整用药 可行性 : 各类感染 各部位感染均有其常见微生物, 当地细菌耐药性可通过细菌耐药性监测获知 26
例尿路感染的经验治疗药物选择 常见病原微生物 选用抗菌药 急性尿路感染 复杂性 反复发作性尿路感染 大肠埃希菌 (80-90%) 头孢菌素 β 内酰胺酶抑制腐生葡萄球菌 ( 膀胱炎 ) 剂合剂 喹诺酮类 大肠埃希菌 头孢菌素 β 内酰胺酶抑制 肠球菌 剂合剂 喹诺酮类 氨基 其他肠杆菌科细菌 糖苷类 碳青霉烯类 糖非发酵菌 真菌
经验治疗不是无目标的用药 经验治疗中 隐含 着病原治疗, 是针对某 部位感染的常见病原菌的治疗 经验治疗 广覆盖治疗 ( 大万能 ) 使 用广谱抗菌药 28
例 化疗粒缺感染 男,25y AML, 化疗后粒缺, 发热 3 周 咳嗽 咳痰少咳痰少, 右上 腹痛 检体 :T38.9 C C, 心肺 (-), 肝区叩痛 辅检 : 化疗后血 Wbc <1 10 9 /L, 目前恢复正常范围 肺 CT 右上肺高密度团块影,B 超及 CT 肝内多发性低密 度灶, 脾内 1 个低密度灶 目前用药 : 头孢哌酮 / 舒巴坦 万古霉素 伏立康唑 问题 : 诊断 治疗 29
例 化疗粒缺感染 诊断 : 肝脾脓肿 ( 细菌性 ) 肺炎 ( 真菌性 ) 抗菌治疗 : 保留伏立康唑, 停头孢哌酮 / 舒巴坦 万古霉素 亚胺培南 1.0q8h 静滴 + 异帕米星 0.4 q12h 静滴 ( 均针对 GNB) 复查肝肾功能 尿常规 2 次 / 周 次日热退,1 月后肝脾脓肿完全吸收, 肺内仍见高密度灶 ( 考虑 仍需继续抗真菌治疗 ) 30
肝脾脓肿病原分析 : 粒缺感染病例分析 肠杆菌科细菌如肺克 大肠最常见 ( 追问病史, 在当地住院时 2 次血培养阳性为大肠 < 回当地取药敏报告 >) 厌氧菌 肠杆菌科细菌耐药性 : 目前国内大肠 肺克产 ESBL 约 50% 产 ESBL 大肠埃希菌重症感染治疗 首选碳青霉烯类 大肠对喹诺酮类耐药率高, 无药敏结果不合用 曾用亚胺培南无效分析 : 当时粒缺 剂量偏低, 2g/d 未联合用药
粒缺感染的抗感染治疗 病原诊断重要 如不能明确病原, 应根据感染部位 入侵途径 辅 助检查如影像学及用药情况, 推断最可能的病原 根据最可能的病原及其耐药性, 有重点地 ( 抗革兰 阳性或阴性细菌, 或真菌为主 ) 设定抗菌方案 : 足 量 联合 32
难点 4 的克服办法 注重细菌性感染诊治的正确流程 : 先留取标 本, 再给予抗菌药治疗, 后根据药敏结果调 整用药 掌握各类感染的常见病原菌及临床常见病原 菌对抗菌药的耐药性现状, 选药合适的抗菌 药作经验治疗 33
经验治疗的修正 随访 疗效评估 经验治疗的目标 : 覆盖最可能的病原菌, 不 可能覆盖所有病原 治疗 3-5 天后进行随访 疗效评估 根据治疗反应确定是否需要调整治疗方案 根据病原菌检测结果调整治疗方案 34
指南的合理应用 应用价值 对诊断的价值 对临床诊断 疾病严重度判断等的价值 对病原诊断的价值 对抗菌治疗的价值 根据国际上的大量循证依据, 不同宿主背景 ( 如年龄 基础疾病 获得感染的场所等 ) 下的常见病原体及耐药性, 推荐相应的抗菌 治疗方案 应用指南需注意 根据当地的病原学特点及其耐药性进行灵活的使用, 如 CAP 无基础疾病年轻患者的抗菌治疗推荐美国 欧洲 中国不同 35
抗菌药物治疗性应用的基本原则 1. 诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物 2. 尽早查明感染病原, 根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物 3. 抗菌药物的经验治疗 4. 按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药 5. 综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案 36
抗菌药物的种类繁多,150 多个品种 β 内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 单酰胺类 碳青霉烯类 青霉烯类 氧头孢烯类 β 内酰胺酶抑制剂合剂 氨基糖苷类 大环内酯类 林可酰胺类 四环素类 甘酰胺环素类 喹诺酮类 糖肽类 环脂肽类 噁唑烷酮类 多肽类 磺胺类 呋喃类 其他 磷霉素 37
同一类抗菌药不同品种之间有其共性及特性, 需要很好掌握 β 内酰胺类共同特性 β 内酰胺类不同特性 结构上均具有 β 内酰胺环 分为多个亚类, 各亚类内品 杀菌剂 种间抗菌谱也不完全相同, 多数品种半衰期 1h 左右, 需每 如第三代头孢菌素间的抗菌 日多次给药 谱不同 各品种的代谢 排泄途径不 临床应用指证广, 可用于各类同, 在脏器功能不全等特殊细菌性感染人群需作不同的剂量调整 多数品种不良反应少, 必要时 各品种间不良反应不同可大剂量给药 相同特性品种间存在交叉耐药 38
需要掌握的抗菌药特性 药效学 PD 抗菌谱 抗菌活性 联合抗菌作用 抗生素后效应 作用机制 杀菌抑菌作用 药动学 PK 吸收 分布 ( 组织浓度 ) 排泄途径 ( 肝胆 肾脏 ) PK/PD 特性 临床应用 适应证 各类部位感染 各类细菌感染应用的注意点 不良反应 常见不良反应 注意点, 特殊病理 生理人群的应用 39
药敏结果提示敏感的抗菌药是否都一样? 有首选 次选之分 如化脓性链球菌 : 青霉素首选, 头孢菌素次选 有主打与联合地位之分 如 β 内酰胺类多为主打药, 氨基糖苷类多为联合用药 有静脉 口服之分 如大肠埃希菌 : 头孢曲松 呋喃妥因 有杀菌 抑菌之分 如肠球菌 : 氨苄西林 红霉素
药物如酒? 不同的酒, 力道 不一样 白酒或白兰地 > 黄酒或红酒 > 啤酒 不同的抗菌药, 效力也不一样 ( 一物克一物物 )
各类革兰阳性菌感染的抗菌药选择按抗菌作用大小排序 MRSA: 达托霉素 > 利奈唑胺 > 万古霉素 MSSA: 苯唑西林 > 头孢菌素类 > 万古霉素 ( 达托霉素 利奈唑胺数据不多 ) 肠球菌属 : 氨苄西林 ( 敏感株 )> 利奈唑胺或万古霉 素 > 达托霉素 链球菌属 : 青霉素 ( 敏感株 )> 头孢噻肟或曲松 > 利奈 唑胺 达托霉素 万古霉素
细菌感染诊治难点 5 细菌耐药性上升迅速, 新抗菌药上市少 恶性循环 : 细菌耐药性高, 选用高级 广谱抗菌药, 造成耐药性进一步上升不细新菌抗不断断菌耐VS 药上升药性VS 减少性药上减市43
难点 5 的克服办法 通过规范化抗菌药临床应用, 减少耐药性的 产生 加快新抗菌药的研发 酶抑制剂 Avibactam 铁载体单酰胺类 BAL30072 新糖苷类 Plazomicin (ACHN-490) 四环素类衍生物 Omadacyline (PTK0797) 44
抗菌药物治疗性应用的基本原则 1. 诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物 2. 尽早查明感染病原, 根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物 3. 抗菌药物的经验治疗 4. 按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药 5. 综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案 45
细菌感染难点 6 7: 细菌感染的疗效与人体免疫状态相关如何掌握众多抗菌药的药效学 药动学特性 细菌感染的诊治涉及多个学科 感染 病原菌及药敏 感染轻重程度 感染部位 人体 抗菌药 据统计,2010 年中国临床使用抗菌药 150 个品种 人体免疫状态 基础疾病 药物动力学特性如组织穿透性 不良反应 46
难点 6 的克服办法 抗菌治疗之外, 宿主因素处理的重要性 纠正免疫缺陷状态 粒细胞缺乏或减少 激素及免疫抑制剂使用 处理基础疾病 全身性如糖尿病 结构性疾病如泌尿系结石 原发感染灶的处理 脓肿的切口引流 胸腔积液的穿刺引流等 留置导管 植入物的去除 47
抗菌药的 PK/PD 参数 C max /MIC Conc centration AUC/MIC T >MIC AUC0-24/MIC (AUIC) MIC Sub-MIC PAE T (h)
PK/PD: 时间依赖 or 浓度依赖 Cmax/MIC 49
根据 PK/PD 抗菌药分三类 抗菌药分类 PK/PD 指标 临床给药 方案 抗菌药物 时间依赖型 T >MIC 每天多次给药 青霉素类 头孢菌素类 氨 ( 短 PAE) 曲南 碳青霉烯类 大环内 酯类 克林霉素 氟胞嘧啶 时间依赖型 AUC/MIC 足够剂量, 分 万古霉素 替考拉宁 阿奇 ( 长 PAE) 次给药 C max /MIC 霉素 四环素 链阳性菌素 恶唑烷酮类 氟康唑 浓度依赖型 可大剂量一日 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 或 一次给药 达托霉素 酮内酯类 甲硝 AUC/MIC 唑 两性霉素 B
青霉素 头孢菌素类需要每天多次给药 根据 PK/PD 原理, 将抗菌药物分为时间依赖型及浓度依赖型 时间依赖型药物包括所有 β 内酰胺类 大环内酯类 克林霉素及利奈 唑胺, 对于这些药物血药浓度大于 MIC 的时间 (T >MIC ) 是主要的疗 效决定因素 多数 β 内酰胺类的 t 1/2 β 1 h, 且无抗生素后效应或后效应时间短, 必 须每日多次给药, 推荐 q4h 或 q6h 给药 β 内酰胺类临床应用特别是在门急诊应用中的常见问题是, 为图方便 将一日的剂量 1 次给药, 这种给药方法, 达不到 T >MIC 的 PK/PD 要求, 将严重影响临床疗效 51
氨基糖苷类及喹诺酮类 每天一次给药更好 为浓度依赖型药物 药物具较长的抗生素后效应 增加单次给药剂量, 提高血药峰浓度与 MIC 比值 (C max /MIC), 可增强杀菌作用 52
PK/PD 理论优化喹诺酮类给药方案 浓度依赖型药物左氧氟沙星给药方案 历史演变过程 0.1 g tid 0.2 g bid 0.5 g qd 0.75 g qd
给药剂量 一般按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药 较大剂量 : 重症感染 ( 如血流感染 感染性心内膜炎等 ) 抗菌药物不易达到的部位的感染 ( 如中枢神经系统感染等 XDR PDR 耐药菌感染 较小剂量 轻症感染 单纯性下尿路感染时, 由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度 54
抗菌药物的局部应用宜尽量避免 抗菌药物的局部应用只限于少数情况 1. 全身给药后在感染部位难以达到有效治疗浓度时加用局 部给药作为辅助治疗 ( 如治疗中枢神经系统感染时某些 药物可同时鞘内给药, 包裹性厚壁脓肿脓腔内注入抗菌 药物等 ) 2. 眼部及耳部感染的局部用药等 3. 某些皮肤表层及口腔 阴道等黏膜表面的感染可采用抗 菌药物局部应用或外用, 但应避免将主要供全身应用的 品种作局部用药
联合用药的适应证 1. 病原菌尚未查明的严重感染, 包括免疫缺陷者的严重感染 2. 单一抗菌药物不能控制的严重感染, 需氧菌及厌氧菌混合感染, 复数菌感染, 以及多重耐药菌或泛耐药菌感染 3. 需长疗程治疗, 如某些侵袭性真菌病, 结核和非结核分枝杆菌 4 毒性较大的抗菌药物联合用药时剂量可适当减 4. 毒性较大的抗菌药物, 联合用药时剂量可适当减少, 但需有临床资料证明其同样有效
抗菌治疗的疗程问题 抗菌治疗最常见的疗程,1-2 周 不同感染病疗程不同 急性单纯性尿路感染 3 天 ; 反复发作性 复杂性尿路感染 2 周或更长, 然后预防复发用药数周到数月 心内膜炎 4 周以上 不同病原菌感染的疗程不同 57
抗菌药物的疗程 治疗急性感染通常宜用至体温正常 症状消退后 3-4 天 感染性心内膜炎的疗程需 4-6 周或更长, 宜用杀菌剂 溶血性链球菌咽炎或扁桃体炎用青霉素疗程不宜少于 10 天, 以防止或减少风湿热发生 布鲁菌病的疗程需 6 周以上, 有的患者需用多个疗程 流脑 流感杆菌脑膜炎疗程 1 周, 李斯特菌 B 组链球菌 革兰阴性杆菌脑膜炎 2-3 周 CAP 患者至少治疗 5 天, 停止治疗前, 应体温正常达 48-72 小时, 并且存在不超过 1 项 CAP 相关的临床不稳定症状 VAP 如非铜绿假单胞菌感染, 且病人临床反映良好, 无感染的临床表现, 无并发症, 应可将传统的 14-21 天疗程缩短为 7 天 单纯膀胱炎 3-5 日, 急性肾盂肾炎 2 周 急性前列腺炎 10 天, 慢性 1-3 个月
不同病原菌引起脑膜炎的疗程 病原菌建议疗程 ( 日 ) 脑膜炎球菌 5-7 流感嗜血杆菌 7-10 肺炎链球菌 10-14 李斯特菌 14-21 B 组链球菌 14-21 革兰阴性菌 葡萄球菌 21
SUMMARY 遵循抗菌药物临床应用的基本原则, 提高合 理用药水平 细菌感染的诊治存在多个技术性难点 细菌感染的诊治涉及临床感染病 临床微生 物及临床药理学等多学科知识, 综合运用这 些知识才能有效治疗细菌感染 60