斷 治療與監視發炎疾病的資訊 C-反 應蛋白是種由細胞激素誘發的 急性反 應 蛋白質 其血液中的濃度會因體內 對感染及非感染性發炎過程產生的非特 異性反應而升高 於傳統的C-反應蛋白 分析法中 當檢驗值高於10 mg/l時 通 常可認定具臨床意義 健康者血液中C反應蛋白的濃度低於5 mg/l 但在急

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1 C-反應蛋白檢驗試劑技術基準 草案 說明 1. 本基準係 體外診斷醫療器材查驗登記須知 之補充規定 提供醫療器材 廠商辦理產品查驗登記 臨床前測試應檢附資料及所須進行項目之建議 本基準未包含臨床評估等其他資料之要求 醫療器材查驗登記申請案仍應 符合相關法規之規定 廠商亦應依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完 整驗證評估 含臨床前測試及/或臨床評估等 之資料. 本基準依據現行之參考資料制定 惟科技發展日新月異 致法規更新恐有 未逮處 為確保國人健康安全 審查人員將視產品宣稱之效能 作用原理 與設計之安全性及功能性 要求廠商提供本基準所列項目外之驗證評估 含 臨床前測試及/或臨床評估 資料 另本基準將不定期更新 3. 臨床前測試資料應包括檢驗規格 (含各測試項目之合格範圍及其制定依 據) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 4. 如製造廠未進行表列測試項目 應檢附相關文獻或科學性評估報告 以證 實產品仍具有相等之安全及功能 5. 各項測試如本基準或表列之參考方法未訂有規格者 由各製造廠自行制定 規格 如本基準或表列參考方法已訂有規格 惟製造廠另訂不同規格者 應檢附相關文獻或科學性評估報告以說明訂定該規格之依據 6. 製造廠使用之測試方法如與本基準所列參考方法不同 但(1)具等同性者 應檢附製造廠測試方法供審核 ()如不具等同性 應檢附製造廠測試方法 及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 7. 如表列參考資料有修訂 廢止或被其它標準取代 製造廠得參照新版標準 進行測試 一 本基準適用之醫療器材範圍 本基準所述的器材為專業使用 其適用之 C-反應蛋白分析法包括以下類型 說明 C-反應蛋白分析法之類型 傳統 C-反應蛋白 CRP 傳統C-反應蛋白分析法包括用來評估感 染 組織受損與發炎疾病的定性 半定 量與定量分析法 這些分析法可提供診 1

2 斷 治療與監視發炎疾病的資訊 C-反 應蛋白是種由細胞激素誘發的 急性反 應 蛋白質 其血液中的濃度會因體內 對感染及非感染性發炎過程產生的非特 異性反應而升高 於傳統的C-反應蛋白 分析法中 當檢驗值高於10 mg/l時 通 常可認定具臨床意義 健康者血液中C反應蛋白的濃度低於5 mg/l 但在急性 發炎後四至八小時內 此值常會升至約 0至500 mg/l 高敏感度 C-反應蛋白 hscrp 高敏感度 C-反應蛋白分析法的測量範 圍 超過大多數傳統 C-反應蛋白分析法 的典型測量範圍的下限 由於此類分析 法具更低的測量範圍 可使適用範圍擴 大至評估外表健康者與發炎有關的狀 況 因 C-反應蛋白濃度的升高不具特異 性 所以在無完整的臨床評估時 不可 用來解釋病症 高敏感度 C-反應蛋白分 析法適用於評估一般疾病 而不可用來 評估特定疾病 或特定疾病的風險 心臟 C-反應蛋白 ccrp 心臟 C-反應蛋白適用於協助日後罹患心 血管疾病之高風險病人的鑑定與分級 當心臟 C-反應蛋白與傳統的臨床實驗合 併評估急性冠狀動脈症候群時 可作為 穩定的冠狀動脈疾病或急性冠狀動脈症 候群患者預後的獨立指標 心臟 C-反應 蛋白分析法 同高敏感度 C-反應蛋白分 析法 測量範圍超過大多數傳統 C-反應 蛋白分析法典型測量範圍的下限 這兩 類分析法的差異並非分析物本身 而是 心臟 C-反應蛋白分析法需有額外的性能 確效數據 來佐證其對於冠狀疾病評估 之預期用途 此類器材應在標示上強調 C-反應蛋白值 的上升並不具特異性 在無完整的臨床 評估時 不可用來解釋病症

3 下表所列為此三類分析法差異性比較 傳統C-反應蛋白 預期用途 高敏感度C-反應蛋白 心臟C-反應蛋白 用來評估感染 組 用來評估身體大致健 協助日後罹患心血 織受損 及發炎疾 康者與發炎有關的狀 病 況 管疾病高風險者之 鑑定與分級 提供發炎疾病的診 當心臟C-反應蛋白 斷 治療與監測資 料 配合傳統的臨床檢 驗評估急性冠狀動 脈症候群時 可作為 穩定冠狀動脈疾病 或急性冠狀動脈症 候群患者預後的獨 立指標 典型的臨 床判別點 濃度 判別點(cutoff) 約 判別點 1.0 mg/l 為10 mg/l 判別點 1.0 mg/l 外表健康者 5 mg/l 急性階段 0至500 mg/l 適當的分 析測量範 圍 5 mg/l至分析上 限 <1.0 mg/l至 10.0 mg/l <1.0 mg/l至 10.0 mg/l 分析靈敏 度 所聲稱分析範圍下 計算偵測極限 功能 限 靈敏度 計算偵測極限 功能 靈敏度 器材的標 描述分析法的標準 描述分析法的標準化 描述分析法的標準 準化 化或追溯性 或追溯性 至少需追 化 應以 溯至IFCC/BCR/CAP CRM470 IFCC/BCR/CAP CRM470進行標準 化 3

4 二 本基準適用醫療器材之衛生福利部公告分類分級品項及其鑑別 公告品項 C.570 C 反應蛋白免疫試驗系統 C-reactive protein immunological test system 鑑別 C 反應蛋白 C-reactive protein 免疫試驗系統含試劑 在免疫化學技術 中用來測量血清及其他體液中的 C 反應蛋白 此測量有助於評估對體內組織傷 害的程度 風險等級 第二等級 三 產品之結構 材料 規格 性能 用途 圖樣 1. 預期用途 其內容得包含 檢測標的 是否為自動化 定性 半定量或定量 用於特定疾病 狀況或風險因子的檢測 定義或判別 檢體種類 如 血清 血漿 全血 受檢族群等. 預期的使用者 專業使用者 3. 器材的功能 如 篩檢 監控 診斷或協助診斷 疾病的分期 4. 試驗方法之原理或 與 儀器量測之技術原理特徵 5. 器材所有組成及主成分 如 抗原 抗體 受質 之濃度或含量百分比 6. 檢體採集方式及所使用的器材 7. 器材的組件 包含各種組合或包裝的完整清單 8. 配件及使用上所需之相關產品 如 校正液 品管液 9. 若器材採用新技術或方法 應對該器材與比較分析法間的相關性詳加描述 敘明兩者有相同的用途 四 臨床前測試 項目 1. 定量C-反應蛋白 分析法之精密度 Precision of Quantitative 規格 需求及/或應進行測試 參考指引或採認標準 對於定量的分析法 應描述使用病 US FDA Guidance (005) 第8章 患檢體或混合的檢體在同次操作 的精密度及總精密度 CLSI EP5-A(004)3 4

5 C-Reactive Protein Assays 應在合適的C-反應蛋白濃度進行 精密度的評估 包括鄰近判定點 及鄰近報告範圍限值 當分析法屬 高敏感度C-反應蛋白與心臟C-反 應蛋白分析時 建議應包括(1)美國 心臟協會/疾病管制局(AHA/CDC) 所訂的低風險群的臨床判別點濃 度 1.0 mg/l 進行精密度評估 且其變異係數 C.V. 應 10% () 在分析範圍的中點 及鄰近上限值 處進行精密度評估 提交資料應敘明. 定性/半定量C-反 應蛋白分析法之精 密度 Precision of Qualitative/Semi Quantitative CRP Assays 3. 干擾 Interference 樣本類型 如 血清 血 漿或全血 製備方式與 來源 實驗地點 操作天數 操作次數與觀 察數 標的濃度 同次操作與總精密度的 平均值與標準偏差 US FDA Guidance 對於定性分析法 應對判別點 cutoff 濃度0%內的陽性與陰性 (005) 第8章 檢體進行檢驗 每一檢體應測試0 CLSI EP1-A (008)4 次 計算陽性檢體與陰性檢體符合 結果的百分比 提交資料應敘明研究設計 包括檢 體類型 研究地點及變化因素 如 天數 操作人員 提交資料應敘明 US FDA Guidance (005) 第8章 測試干擾物的種類與含 量 CLSI EP7-A(005)5 測試樣本的敘述 (如 基 質 製備方式與來源) 樣本中C-反應蛋白的濃 度 計算干擾的定義或方法 5

6 (包含重複測試) 判定無干擾的標準 在特定干擾物存在時 觀察到的任 何偏差趨勢(亦即正偏差或負偏差) 及其回收率範圍應予以指出 4. 靈敏度 Sensitivity 對宣稱高靈敏度 高敏感度C-反應 US FDA Guidance 蛋白或心臟C-反應蛋白 的C-反應 (005) 第8章 蛋白分析法 應計算其定量極限 CLSI EP17-A (004)6 limit of quantitation, LOQ 又稱 功能靈敏度 定量極限為分析偏差與精密度在 允收標準內可測得的最低濃度 其 精密度變異係數 C.V 百分比之 允收標準應 0% 該值應明顯低 於分析的臨床判別點 如 就心血 管風險評估而言 心臟C-反應蛋白 之臨床判別點為1.0 mg/l 提交資料應對研究設計 計算 及 靈敏度的定義加以描述 此外 也 應提供結果 允收標準 並說明若 測定值低於靈敏度 報告應如何表 示 5. 線性 Linearity 6. 檢體採集與處理 條件 Specimen 若為定量或半定量分析法時 應藉 US FDA Guidance 由已知濃度的樣本 進行分析法的 (005) 第8章 線性範圍評估 CLSI EP6-A(003)7 提交資料應對樣本的類型與製備 方法 濃度 統計方法或計算方 式 重複次數加以描述 在描述允 收標準或摘要數據時 應包括斜 率 截距與信賴區間 計算的迴歸 線 線性範圍 觀察到與估算線的 偏差程度 或各濃度可接受的值與 估算線的偏差程度 應藉由評估器材在檢體超過儲存 US FDA Guidance 期限與溫度時 能否保持可接受的 (005) 第8章 性能的方式 具體陳述有關檢體的 6

7 collection and 儲存與運送條件 handling conditions 7. 校正 Calibration 應參照本署 體外診斷醫療器材校 體外診斷醫療器材校 正品技術基準(草案) 提供校正品 正品技術基準草案 8 技術文件 除此之外 心臟C-反應蛋白分析法 US FDA Guidance 應以IFCC/BCR/CAP CRM470進行 (005) 第8章 標準化 而高敏感度C-反應蛋白分 析法至少也要能追溯至此標準品 8. 方法比較 Method Comparison 應評估涵括分析範圍內的C-反應 蛋白濃度的患者檢體 無論是採用 前溯性或回溯性的方式來收集樣 本 業者均應對如何選擇樣本 包 括排除的理由作清楚的敘述 於照護點所進行的方法比較研 究 應由預期使用者 如 護士 醫檢師與醫生等 在三個地點進 行 每個地點至少應有40個樣本進 行測試 且至少要有5%的樣本是 鄰近判別點濃度 對於心臟C-反應蛋白分析法 應將 擬申請器材 與相同且已經證實臨 床用途的器材進行比較 研究結果 要能證明兩者間的可轉移性 為了能對高敏感度C-反應蛋白分 析法臨床上準確的重要範圍作充 分的評估 對比較器材或參考分析 法進行方法比較時 應包含從低於 1.0 mg/l開始的整個分析範圍 此 評估應延伸至5.0 mg/l或更高的濃 度 但無需超過10.0 mg/l 傳統C-反應蛋白定性分析法的臨 床判別點通常是5.0至10.0 mg/l 對於此類試驗 可依據CLSI出版的 EP1-A指引進行 該指引有實驗 導引與性能特性的陳述 7 US FDA Guidance (005) 第9章 CLSI EP9-A (00)9 CLSI EP1-A (008)4

8 對於高敏感度C-反應蛋白分析 法 最好將健康者及已知有風險或 已罹患發炎疾病者的數據分開分 析 對於傳統定性C-反應蛋白分析 法 應對非發炎的患者與發炎的患 者分別進行分析 提交資料應敘 明 9. 安定性 Stability 定量或半定量檢驗 以擬 申請器材所得的值為y 軸 參考方法或比較器材 所得的值為x軸來作圖 並納入所有的數據點 計 算的迴歸線以及相等線 line of identity 應描 述迴歸線分析結果 包括 斜率與截距及其95%信賴 區間 標準估計誤差 Sy/x 在醫學判定點 系統偏差之計算與判定 係數(r)) 定性檢驗 以 表來表 示擬申請器材 橫向 對 參考方法或比較器材 縱 向 間的一致性 並計算 各方法間的陽性百分 比 陰性百分比以及整體 一致性 10 應提供試劑系統於宣稱之儲存條 EN 13640(00) 件下的開封前 後的長期安定性評 CLSI EP5-A(009)11 估資料 五 參考文獻 1. 體外診斷醫療器材查驗登記須知 (013). US FDA Guidance Document for Review Criteria for Assessment of C-Reactive Protein (CRP), High Sensitivity C-Reactive Protein (hscrp) and Cardiac C-Reactive Protein (ccrp) Assays (005) 8

9 3. CLSI EP5-A, Evaluation of Precision Performance of Quantitative Measurement Methods; Approved Guideline - Second Edition (004) 4. CLSI EP1-A User Protocol for Evaluation of Qualitative Test Performance; Approved Guideline - Second Edition (008) 5. CLSI EP7-A, Interference Testing in Clinical Chemistry; Approved GuidelineSecond Edition (005) 6. CLSI EP17-A, Protocols for Determination of Limits of Detection and Limits of Quantitation; Approved Guideline (004) 7. CLSI EP6-A, Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures, A Statistical Approach; Approved Guideline (003) 8. 體外診斷醫療器材校正品技術基準 草案 9. CLSI EP9-A, Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline - Second Edition (00) 10. EN 13640, Stability Testing of In Vitro Diagnostic Reagents (00) 11. CLSI EP5-A Evaluation of Stability of In Vitro Diagnostic Reagents (009) 9

10 類風濕性因子試驗系統技術基準 草案 說明 1. 本基準係 體外診斷醫療器材查驗登記須知 之補充規定 提供醫療器材 廠商辦理產品查驗登記 臨床前測試應檢附資料及所須進行項目之建議 本基準未包含臨床評估等其他資料之要求 醫療器材查驗登記申請案仍應 符合相關法規之規定 廠商亦應依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完 整驗證評估 含臨床前測試及/或臨床評估等 之資料. 本基準依據現行之參考資料制定 惟科技發展日新月異 致法規更新恐有 未逮處 為確保國人健康安全 審查人員將視產品宣稱之效能 作用原理 與設計之安全性及功能性 要求廠商提供本基準所列項目外之驗證評估 含 臨床前測試及/或臨床評估 資料 另本基準將不定期更新 3. 臨床前測試資料應包括檢驗規格 (含各測試項目之合格範圍及其制定依 據) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 4. 如製造廠未進行表列測試項目 應檢附相關文獻或科學性評估報告 以證 實產品仍具有相等之安全及功能 5. 各項測試如本基準或表列之參考方法未訂有規格者 由各製造廠自行制定 規格 如本基準或表列參考方法已訂有規格 惟製造廠另訂不同規格者 應檢附相關文獻或科學性評估報告以說明訂定該規格之依據 6. 製造廠使用之測試方法如與本基準所列參考方法不同 但(1)具等同性者 應檢附製造廠測試方法供審核 ()如不具等同性 應檢附製造廠測試方法 及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 7. 如表列參考資料有修訂 廢止或被其它標準取代 製造廠得參照新版標準 進行測試 一 本基準適用之醫療器材範圍 本基準適用之器材為利用酵素免疫分析法 EIA 酵素免疫吸附法 ELISA 顆粒凝集檢驗法 及雷射與速率比濁法 定性 半定量及(或)定量檢測類風濕 性因子 RF 的體外診斷醫療器材 二 本基準適用醫療器材之衛生福利部公告分類分級品項及其鑑別 1

11 公 告 品 項 C.5775 類 風 濕 性 因 子 免 疫 試 驗 系 統 Rheumatoid factor immunological test system 鑑別 類風濕性因子 Rheumatoid factor 免疫試驗系統含試劑 在免疫化學技 術中用來測量血清及其他體液中及組織中以類風濕性因子(免疫球蛋白的抗 體) 此測量有助於診斷風濕性關節炎 風險等級 第二等級 三 產品之結構 材料 規格 性能 用途 圖樣 1. 預期用途 其內容得包含 檢測標的 是否為自動化 定性 半定量或定量 用於特定疾病 狀況或風險因子的檢測 定義或判別 檢體種類 如 血清 血漿 全血 受檢族群等. 類風濕性因子檢測之臨床意義 3. 所涉風濕病的背景資訊 包括受該疾病影響的群體特性 如 性別 年齡等 4. 器材的功能敘述 如 監控 診斷或協助診斷 5. 試驗方法之原理 如 酵素免疫分析法 酵素免疫吸附法 顆粒凝集檢驗法 及雷射與速率比濁法 或 與 儀器量測之技術特徵 6. 器材所有組成及主成分 如 抗原 抗體 受質 之濃度或含量百分比 7. 器材的組件 包含各種組合或包裝的完整清單 8. 配件及使用上所需之相關產品 如 校正液 品管液 9. 偽陽性與偽陰性檢驗結果之可能原因及其臨床重要性 四 臨床前測試 項目 規格 需求及/或應進行測試 1.分析特異性與干擾 物質 應對特定檢體類型或條件下可能 會產生交互反應 或干擾的物質 例如溶血 血脂 微生物污染 存 在的其他分析物或自體抗體進行 評估 Assay Specificity and Interfering substances 參考指引或採認標準 US FDA Guidance(1997)第 III.A.3節 CLSI EP7-A(005)3

12 應對常伴隨標的分析物出現的物 質 產生交互反應的可能性加以評 估 若器材使用老鼠的單株抗體 人類抗老鼠抗體 HAMA 也應納 入評估 若器材擬測量IgG 類風濕性因 子 應對高量的IgM 類風濕性因 子 及IgA 類風濕性因子可能產生 的干擾加以評估. 分析靈敏度 Analytical Sensitivity 3. 相對靈敏度與特 異性 Relative Sensitivity and Specificity 3. 線性 Linearity 如適用 應利用Zero Standard 或 US FDA Zero Diluent 在同次運作中至少 Guidance(1997) 第 測0至5次 計算其平均值與兩個 III.A.4.a節 標準差 CLSI EP17-A (004)4 如果低濃度的分析值不具臨床意 義 建立偵測極限值是不恰當的 應與已上市的類風濕性因子器材或 US FDA 參考方法分析比較 並於仿單敘明 Guidance(1997) 第 III.A.4.b節 相關測試結果 應以涵蓋分析法整個分析範圍的 US FDA 檢體 來確認分析法的線性範圍 Guidance(1997) 第 III.A.4.c節 CLSI EP6-A(003)5 4. 精密度 Precision 應對鄰近醫學判定限值的重要臨 US FDA 床濃度 如 正常與偏高 進行測 Guidance(1997) 第 試 可用模擬病患檢體的對照組 III.A.4.d節 或是實際病患的檢體來進行 CLSI EP5-A(004)6 精密度試驗持續進行 0 天 分別 CLSI EP9-A(00)7 計算異日 異次 同日及同次間的 平均值與標準差 (1) 定性/半定量檢驗法 若器材是採滴定方式 例如 乳膠 凝集分析法時 建議再現性的值應 3

13 落在正負兩倍稀釋量的範圍內 () 定量檢驗法 應提供總平均值 每天間的平均 值 每天內的平均值 每次分析間 的平均值 每次分析內平均值 及 不精確度的變異係數的值 5. 高劑量鉤狀效應 應對最高濃度的檢體 經連續稀釋 US FDA Guidance(1997)第 或未經稀釋時進行測試 High-Dose Hook III.A.4.e節 Effect 仿單需說明偵測到鉤狀效應的濃 度 及使用者應採取何種步驟以解 決問題 6. 閾值的確認 Validation of the Cut-off 應提供如何決定分析判別點 陽性 US FDA 與陰性結果的區分點 或醫療臨界 Guidance(1997) 第 III.A.1節 的限值 的評估資料 提交資料應敘明 (1) 依性別與年齡層分組之正常 族群的檢體數 () 依性別與年齡層分出的各疾 病群的檢體數 (3) 族群的地理區域 (4) 決定判別點之統計方法 (5) 不確定區段 equivocal zone 的定義 7. 方法比較 Method Comparison 應將擬申請器材與已合法上市的 器材進行比較 此類研究可採直接 比較的方式 或與公認的參考方法 來作間接的比較 當擬申請器材與 比較方法出現不明確的結果或差 異時 可用臨床診斷或其他已合法 上市的器材來解決 (1) 定性/半定量檢驗法 業者應用足夠的陽性反應檢體 及 陰性反應檢體進行研究 以證明統 計顯著性 器材與已合法上市的評 斷器材間的比較數據 可用 X 4 US FDA Guidance(1997)第 III.A.5節 CLSI EP9-A(00)7

14 表格來提供 () 定量檢驗法 應以涵蓋整個分析範圍 從低到高 抗體含量 的40個類風濕性因子呈 陽性反應 且無干擾物質存在的檢 體進行分析 若器材與已合法上市器材間有線 性相關 可使用線性迴歸分析 並 提供斜率 截距 與95%信賴區間 的資料 8. 檢體的採集與處 理條件 Specimen Collection and Handling Conditions 應提供評估數據或參考文獻資料 US FDA Guidance(1997)第 證明檢體儲存條件 III.A.6節, III.A.3節 應參照本署 體外診斷醫療器材校 體外診斷醫療器材 正品技術基準 草案 提供校正 校正品技術基準 草 Calibration/Quality 品技術文件 案 8 Control 如果器 材含 有內 部品 質管制物 時 應說明該管制物的功能 如 該管制物決定化學物質是否正確 運作 該管制物決定加入的檢體是 否足夠 該管制物決定是否遵守適 當 的決 定 以 及 該 管制 物的 成 分 9. 校正/品管 10. 安定性 Stability 9 應提供試劑系統於宣稱之儲存條 EN 13640(00) 件下的開封前 後的安定性評估資 CLSI EP5-A(009)10 料 五 參考文獻 1. 體外診斷醫療器材查驗登記須知 (013). US FDA Guidance Document for Review Criteria for Assessment of Rheumatoid 5

15 Factor (RF) in vitro Diagnostics Devices Using Enzyme-Linked Immunoassay (EIA), Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA), Particle Agglutination Tests, and Laser and Rate Nephelometry (1997) 3. CLSI EP7-A, Interference Testing in Clinical Chemistry; Approved GuidelineSecond Edition (005) 4. CLSI EP17-A, Protocols for Determination of Limits of Detection and Limits of Quantitation; Approved Guideline (004) 5. CLSI EP6-A, Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures, A Statistical Approach; Approved Guideline (003) 6. CLSI EP5-A, Evaluation of Precision Performance of Quantitative Measurement Methods; Approved Guideline - Second Edition (004) 7. CLSI EP9-A, Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline - Second Edition (00) 8. 體外診斷醫療器材校正品技術基準 草案 9. EN 13640, Stability Testing of In Vitro Diagnostic Reagents (00) 10. CLSI EP5-A Evaluation of Stability of In Vitro Diagnostic Reagents (009) 6

16 家用血糖監測系統技術基準 草案 說明 1. 本基準係 體外診斷醫療器材查驗登記須知 之補充規定 提供醫療器材 廠商辦理產品查驗登記 臨床前測試及臨床評估應檢附資料及所須進行項 目之建議 廠商須依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完整驗證評估 含 臨床前測試及/或臨床評估等 之資料 惟醫療器材查驗登記申請案仍應符 合相關法規. 本基準依據現行之參考資料制定 惟科技發展日新月異 致法規更新恐有 未逮處 為確保國人健康安全 審查人員將視產品宣稱之效能 作用原理 與設計之安全性及功能性 要求廠商提供本基準所列項目外之驗證評估 含 臨床前測試及/或臨床評估 資料 另本基準將不定期更新 3. 臨床前測試資料應包括檢驗規格 (含各測試項目之合格範圍及其制定依 據) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 4. 臨床評估資料應包括試驗計畫書 試驗數據 結果分析及結論 5. 如製造廠未進行表列測試項目 應檢附相關文獻或科學性評估報告 以證 實產品仍具有相等之安全及功能 6. 各項測試如本基準或表列之參考方法未訂有規格者 由各製造廠自行制定 規格 如本基準或表列參考方法已訂有規格 惟製造廠另訂不同規格者 應檢附相關文獻或科學性評估報告以說明訂定該規格之依據 7. 製造廠使用之測試方法如與本基準所列參考方法不同 但(1)具等同性者 應檢附製造廠測試方法供審核 ()如不具等同性 應檢附製造廠測試方法 及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 8. 如表列參考資料有修訂 廢止或被其它標準取代 製造廠得參照新版標準 進行測試 一 本基準適用之醫療器材範圍 本基準適用於由居家使用者 非專業人員 用來定量測量血中葡萄糖濃度以管 理糖尿病的血糖監測系統 本基準所述的器材類型通常是採集指尖的微血管全 血 或其他除指尖之外的替代部位微血管全血 本基準不適用於篩檢或診斷糖 尿病的器材 如 血糖半定量試片 或用以執行血漿 血清 尿液及腦脊液等 1

17 例行或緊急測試的大型生化分析儀或具複雜功能的血糖儀 植入式或連續量 測之血糖感應器 非侵入式血糖儀 或新生兒血糖量測器材 二 本基準適用醫療器材之衛生福利部公告分類分級品項及其鑑別 公告品項 A.1345 葡萄糖試驗系統 (Glucose test system) 鑑別 葡萄糖試驗系統是測量血液及其他體液中葡萄糖 定量 之器材 此 量的測定是用來診斷及治療各種碳水化合物代謝疾病 包括糖尿病 Diabetes mellitus 低血糖症 Hypoglycemia 及高血糖症 Hyperglycemia 以及 胰島細胞癌 Pancreatic islet cell carcinoma 風險等級 第二等級 三 產品之結構 材料 規格 性能 用途 圖樣 1. 預期用途 其內容得包含 檢測標的 功能敘述 如 監控 適用的血糖 儀/試劑系統 定量檢測 檢體的種類 如 指尖微血管全血 預期的使用 者 非專業使用者. 試驗方法之原理或 與 儀器量測之技術特徵 3. 器材之所有組成 以及主成分 如 試劑之反應酵素 電子傳遞媒介物 品 管液之葡萄糖 之濃度或含量百分比 4. 可用的檢體類型及其採集方式 5. 器材的性能規格 6. 試驗可能的干擾物質 7. 使用的軟體 包括 血糖儀的軟體 其他附加軟體程式等 8. 器材的組件 包含各種組合或包裝的完整清單 9. 配件及使用上所需之相關產品 如 校正系統配件 品管液 採血針 採血 筆 10. 血糖儀的爆炸圖及電路圖或方塊圖 11. 血糖儀的保養需求 如 清潔方式 電池的更換 1. 使用者得以檢查系統正確運作及程序步驟已正確執行的設計特徵

18 四 臨床前及臨床評估測試 項目 1. 精密度 Precision 規格 需求及/或應進行測試 應遵照ISO 15197第7.節執行重複 性 Repeatability 與中間精密度 Intermediate precision 評估 參考指引或採認標準 ISO 15197(003)3 CLSI EP5-A(004)4 ISO 15197(003)3. 準確度 方法比較 應遵照ISO 15197第7.3節進行研 究 將申請器材在符合其預期用途 CLSI EP9-A(00)5 Accuracy (Method 下所試得的結果 與經確認精密度 Comparison) 與準確度的合法上市器材使用相 同的檢體所測得的參考葡萄糖濃 度值進行比較 測試結果的分析應至少包含 3. 線性 Linearity 4. 干擾 Interference 以葡萄糖濃度值 參考值 為 x軸 參考方法或比較器材與 申請器材所得之結果的差為y 軸來作圖 以參考方法或比較器材所得 的值為x軸 申請器材所得的 值為y軸來作圖 迴歸方程式與信賴區間 申請器材之準確度 應符合 ISO 15197第7.4節可接受的最 低要求 若有新標準公告時 應合乎新標準的要求 應進行器材的線性範圍評估 其評 CLSI EP6-A(003)6 估濃度須涵蓋所宣稱的量測濃度 範圍 應評估各種可能的干擾情況對器 CLSI EP7-A(005)7 材性能的影響 包括 不同的血球 US FDA Guidance(1997)8 容積比 海拔高度 溶血 黃疸 脂血 以及常見的藥物與糖尿病患 者經常服用的藥物 若申請器材亦 可使用靜脈檢體 則抗凝劑的影響 也應予以評估 一般認為會引起干擾的內源與外 3

19 源物質包括 血紅素 膽紅素 膽 固醇 肌酸酐 三酸甘油脂 尿酸 Galactose Maltose Xylose Acetaminophen Ascorbic acid Dopamine Ibuprofen L-dopa Methyldopa Salicylate Tolbutamide Tolazamide等 應說明血糖監測系統對國際認可 ISO 15197(003)3 參考物質或方法的可追溯性 其內 ISO 17511(003)9 System Traceability 容得以表格或圖式表達 5. 系統追溯性 6. 安定性資料 Stability Data 應提供試劑系統於宣稱之儲存條 EN 13640(00)10 件下的開封前 後的安定性評估資 CLSI EP5-A(009)11 料 若試劑系統為單一鋁箔包裝 且仿單有說明開封後須立即使用 並且不可再次使用 則可無需檢附 試劑系統開封後之安定性資料 7.安 全性 與可 靠度 測 應遵照 ISO 15197第6章進行下列 ISO 15197(003)3 試 安全性與可靠度測試 IEC (005)1 (1) 電擊的防護 Protection against Safety and IEC (010)13 electric shock Reliability Testing () 機 械 危 害 的 防 護 Protection IEC (00)14 against mechanical hazards 15 (3) 電 磁 相 容 性 Electromagnetic IEC (007) compatibility IEC (005)16 (4) 抗熱性 Resistance to heat 17 (5) 防 濕與 防 水性 Resistance to IEC (005) moisture and liquids IEC (008)18 (6) 排放氣體 爆炸與向內破裂的 防 護 Protection against liberated gases, explosion and implosion (7) 血 糖 機 零 組 件 Meter components (8) 機 體 之 抗 摔 抗 震 與 抗 撞 Mechanical resistance to shock, vibration and impact (9) 設 備 所 處 的 溫 度 限 制 Equipment temperature 4

20 exposure limits (10) 設 備 所 處 的 濕 度 測 試 Equipment humidity exposure test 8.軟體驗證文件 Software Validation Documentation 應依血糖監測系統影響等級 Level US FDA Guidance(005)19 of Concern 檢附軟體驗證文件 IEC 6304(006)0 若血糖監測系統具有資料傳輸功 US FDA Guidance(007)1 能 遠端主機或家用電腦上安裝之 軟體亦屬於醫療器材軟體的涵蓋 範圍 應額外檢附該軟體之驗證文 件 若血糖監測系統具有無線資料傳 輸功能 應檢附資料傳輸完整性 Integrity 與安全性 Safety 的 評估結果 9.使用者操作評估 User Performance Evaluation 3 應遵照ISO 15197第8章執行 參與 ISO 15197(003) 研究的使用者 須符合人體試驗相 US FDA Guidance(1997)8 關法規之要求 相關文件需留廠備 查 報告 中亦 須 提 供其 年 齡範 圍 性別 教育程度等資料 測試結果的分析應依ISO 15197第 7.3.3節進行 並符合ISO 15197第 7.4節的準確度可接受的最低要求 此項研究報告應包含預期使用者 對廠商所提供的使用說明是否清 楚易懂的評估 使用者之相關意見 可以問卷調查的方式收集 五 參考文獻 1. 體外診斷醫療器材查驗登記須知 (013). 家用體外診斷醫療器材查驗登記須知 (010) 3. ISO15197, In vitro diagnostic test systems-requirements for blood glucose monitoring systems for self-testing in managing diabetes mellitus (003) 5

21 4. CLSI EP5-A, Evaluation of Precision Performance of Quantitative Measurement Methods; Approved Guideline - Second Edition (004) 5. CLSI EP9-A, Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline - Second Edition (00) 6. CLSI EP6-A, Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures, A Statistical Approach; Approved Guideline (003) 7. CLSI EP7-A, Interference Testing in Clinical Chemistry; Approved Guideline- Second Edition (005) 8. US FDA Review Criteria Assessment of Portable Blood Glucose Monitoring In Vitro Diagnostic Devices Using Glucose Oxidase, Dehydrogenase or Hexokinase Methodology (1997) 9. ISO17511, In vitro diagnostic medical devices -- Measurement of quantities in biological samples -- Metrological traceability of values assigned to calibrators and control materials (003) 10. EN 13640, Stability Testing of In Vitro Diagnostic Reagents (00) 11. CLSI EP5-A Evaluation of Stability of In Vitro Diagnostic Reagents (009) 1. IEC :005 Ed.3 Medical electrical equipment. General requirements for basic safety and essential performance 13. IEC :010 Ed.3 Safety requirements for electrical equipment for measurement, control, and laboratory use - Part 1: General requirements 14. IEC :00 Safety requirements for electrical equipment for measurement, control, and laboratory use - Part -101: Particular requirements for in vitro diagnostic (IVD) medical equipment 15. IEC :007 Ed.3 Medical electrical equipment - Part 1-: General requirements for basic safety and essential performance - Collateral standard: Electromagnetic compatibility - Requirements and tests 16. IEC :005 Electrical equipment for measurement, control and laboratory use - EMC requirements - Part 1: General requirements 17. IEC :005 Electrical equipment for measurement, control and laboratory use - EMC requirements - Part -6: Particular requirements - In vitro diagnostic (IVD) medical equipment 18. IEC :008 Ed. Environmental testing - Part -64: Tests - Test Fh: Vibration, broadband random and guidance 19. US FDA Guidance for the Content of Premarket Submissions for Software Contained in Medical Devices (005) 6

22 0. IEC 6304, Medical device software - Software life cycle processes (006) 1. US FDA Draft Guidance: Radio-Frequency Wireless Technology in Medical Devices (007). EN 1353, General requirements for in vitro diagnostic medical devices for self-testing (00) 3. ISO , In vitro diagnostic medical devices - Information supplied by the manufacturer (labeling) - Part 1: Terms, definitions and general requirements (009) 4. ISO , In vitro diagnostic medical devices - Information supplied by the manufacturer (labeling) - Part 4: In vitro diagnostic reagents for self-testing (009) 5. ISO , In vitro diagnostic medical devices - Information supplied by the manufacturer (labeling) - Part 5: In vitro diagnostic instruments for self-testing (009) 7

23 體外診斷醫療器材校正品技術基準 草案 說明 1. 本基準係 體外診斷醫療器材查驗登記須知 之補充規定 提供醫療器材 廠商辦理產品查驗登記 臨床前測試應檢附資料及所須進行項目之建議 本基準未包含臨床評估等其他資料之要求 醫療器材查驗登記申請案仍應 符合相關法規之規定 廠商亦應依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完 整驗證評估 含臨床前測試及/或臨床評估等 之資料. 本基準依據現行之參考資料制定 惟科技發展日新月異 致法規更新恐有 未逮處 為確保國人健康安全 審查人員將視產品宣稱之效能 作用原理 與設計之安全性及功能性 要求廠商提供本基準所列項目外之驗證評估 含 臨床前測試及/或臨床評估 資料 另本基準將不定期更新 3. 臨床前測試資料應包括檢驗規格 (含各測試項目之合格範圍及其制定依 據) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 4. 如製造廠未進行表列測試項目 應檢附相關文獻或科學性評估報告 以證 實產品仍具有相等之安全及功能 5. 各項測試如本基準或表列之參考方法未訂有規格者 由各製造廠自行制定 規格 如本基準或表列參考方法已訂有規格 惟製造廠另訂不同規格者 應檢附相關文獻或科學性評估報告以說明訂定該規格之依據 6. 製造廠使用之測試方法如與本基準所列參考方法不同 但(1)具等同性者 應檢附製造廠測試方法供審核 ()如不具等同性 應檢附製造廠測試方法 及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 7. 如表列參考資料有修訂 廢止或被其它標準取代 製造廠得參照新版標準 進行測試 一 本基準適用之醫療器材範圍 本基準係規範之校正品 包括臨床生化 免疫學 血球計數 微生物及毒物學 檢測等均適用之 1

24 二 本基準適用醫療器材之衛生福利部公告分類分級品項及其鑑別 本基準適用於公告品項 A.臨床化學及臨床毒理學 B. 血液學及病理學 及 C.免疫學及微生物學 中之校正品 包括但不限於下表所述 公告品項 A.1150 校 正 品 (Calibrator) A.300臨床毒物學校正 品 (Clinical toxicology calibrator) B.8150細胞指數校正品 (Calibrator for cell indices) 鑑別 校正品是具可靠濃度的物質 用於試驗系統中 建立參考點以決定人類檢體之測量值 臨床毒物學校正品是一種醫用試驗系統 建立 參考點以測量人體檢體中特定物質的濃度 臨 床毒物學校正品可以是藥的混合物或是特定藥 物 如乙醇 立多卡因(Lidocaine)等的特殊物 質 細胞指數校正品是接近全血或某些血液細胞的 物質 用以校正儀器測量平均細胞體積 (MCV) 平均細胞血紅素(MCH)及平均細胞血 紅素濃度(MCHC)或其他細胞指數的物質 是一 種顆粒懸浮液或細胞懸浮液 其大小 形狀 濃度及其他特質均經精確測定 血紅素及血容比測量校正品是一種物質 其以 精確測定過之類似全血 紅血球或血紅素衍生 物之物質來校正測量血紅素 血球容積或兩者 之儀器 B.8165血紅素及血容比 測 量 校 正 品 (Calibrator for hemoglobin or hematocrit measurement) B.7340纖維蛋白原確認 纖維蛋白原確認系統包含儀器 反應試劑 標 系 統 (Fibrinogen 準品及品管物質 用來測量散佈性血管內凝血 determination system) (血管內的非局部性凝血)和原發性纖維蛋白分 解(血塊中纖維蛋白溶解)之纖維蛋白原的濃度 B.7500全血血紅素分析 全血血紅素分析含有反應試劑 校正品 品管 (Whole blood 物質 光度計或分光光度計的儀器 以測量全 hemoglobin assays) 血中血紅素的濃度 用來偵測貧血狀態 此器 材一般並不包括自動血紅素分析系統 B.8175血小板計數校正 血小板計數校正品是類似血漿或全血中的血小 品(Calibrator for platelet 板 用以校正血小板計數儀器 其為懸浮之顆 counting) 粒或細胞 大小 形狀 濃度及其他特質均經 精確測定 B.8185紅血球與白血球 紅血球與白血球計數校正品是類似紅血球或白 計 數 校 正 品 (Calibrator 血球的物質 用以校正紅血球和白血球計數儀 for red cell and white 器 其為懸浮之顆粒或細胞 大小 形狀 濃 cell counting) 度與其他特質均經精確測定 等級

25 三 產品之結構 材料 規格 性能 用途 圖樣 1. 預期用途 其內容應包含 校正品的檢測標的 檢體種類 建立參考點之濃 度範圍等. 校正品所有組成之敘述 如 基質 組成成分 標準化/追溯性 並且載明 主成分之濃度或含量百分比 3. 校正品配製與使用方法 如校正品為冷凍乾燥粉狀 應說明泡製所使用之溶 劑及使用量 4. 自動化試驗所使用的儀器及其特徵之敘述 5. 校正品各種組合或包裝的敘述或完整清單 6. 配件及其他配合使用之相關產品敘述 四 臨床前測試資料 項目 1. 設定值與設定 之步驟 Assigned values and value(s) assignment process 規格 需求及/或應進行測試 參考指引或採認標準 1 應說明校正品的設定值及如何得出 FDA guidance 該值之步驟 內容至少包括 使用的 儀器 檢驗方法 實驗之次數 建立 檢驗法定值與範圍之統計分析方法 等. 設定值 (assigned values)之臨床 相關性 1 應說明校正品的設定值是否具臨床 FDA guidance 相關性 如適用 其內容應包括試驗 之醫療決定值 對於定性試驗 校正 品應設計與試驗cut-off值接近 3. 追溯性 如適用 應說明校正品與國內或國際 標準 參考 物質/ 方法之 追溯 性與 關 係 其內容得以表格或圖式表達 應提供校正品於宣稱儲存條件的開 封前 後的安定性試驗評估資料 4. 儲存之指示/ 安定性 產品如為ready for use 開封前安定 性為未開封產品之有效期限評估 產 品如為冷凍乾燥粉狀 需經泡製後使 用 則開封前安定性係指尚未泡製產 品之有效期評估 開封後安定性 通 常包含開瓶後 open vial, 打開使用 3 FDA guidance1 ISO 17511:003 EN 13640:003 CLSI EP5-A(009)4

26 5. 後再密封 及/或機器上 on board, 打開置於機器內 之評估 生物安全說明 如以人體血液或動物來源成份為基 資料 質 應提供該成份之生物安全項目測 試報告 五 參考文獻 1. 體外診斷醫療器材查驗登記須知 (013). FDA Guidance for Industry Abbreviated 510(k) Submissions for In Vitro Diagnostic Calibrators (1999) 3. ISO In vitro diagnostic medical devices -Measurement of quantities in biological samples -Metrological traceability of values assigned to calibrators and control materials (003) 4. EN Stability testing of in vitro diagnostic reagents (00) 5. CLSI EP5-A Evaluation of Stability of In Vitro Diagnostic Reagents (009) 4

27 腫瘤相關抗原試驗系統技術基準 草案 說明 1. 本基準係 體外診斷醫療器材查驗登記須知 之補充規定 提供醫療器材 廠商辦理產品查驗登記 臨床前測試及臨床評估應檢附資料及所須進行項 目之建議 廠商須依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完整驗證評估 含 臨床前測試及/或臨床評估等 之資料 惟醫療器材查驗登記申請案仍應符 合相關法規. 本基準依據現行之參考資料制定 惟科技發展日新月異 致法規更新恐有 未逮處 為確保國人健康安全 審查人員將視產品宣稱之效能 作用原理 與設計之安全性及功能性 要求廠商提供本基準所列項目外之驗證評估 含 臨床前測試及/或臨床評估 資料 另本基準將不定期更新 3. 臨床前測試資料應包括檢驗規格 (含各測試項目之合格範圍及其制定依 據) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 4. 臨床評估資料應包括試驗計畫書 試驗數據 結果分析及結論 5. 如製造廠未進行表列測試項目 應檢附相關文獻或科學性評估報告 以證 實產品仍具有相等之安全及功能 6. 各項測試如本基準或表列之參考方法未訂有規格者 由各製造廠自行制定 規格 如本基準或表列參考方法已訂有規格 惟製造廠另訂不同規格者 應檢附相關文獻或科學性評估報告以說明訂定該規格之依據 7. 製造廠使用之測試方法如與本基準所列參考方法不同 但(1)具等同性者 應檢附製造廠測試方法供審核 ()如不具等同性 應檢附製造廠測試方法 及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 8. 如表列參考資料有修訂 廢止或被其它標準取代 製造廠得參照新版標準 進行測試 一 本基準適用之醫療器材範圍 腫瘤相關抗原免疫試驗系統係指供臨床實驗室使用 運用免疫化學的原理 以 定量的方法 測量人體血清 血漿 或其他體液內各種腫瘤相關抗原含量之體 外診斷醫療器材 此類器材並不包括組織接受器 tissue receptor 分析法 免 疫組織染色法 immunohistochemical stains 或對某種癌症有關的致癌基因作 直接檢驗的器材 測量腫瘤相關抗原的含量 將有助於監控病患病情的進展 1

28 療後的反應 或偵測疾病復發或殘留的可能性 而預期作為一般大眾或高危險 群之癌症早期偵測或診斷之篩檢 或疾病分期的腫瘤相關抗原免疫試驗系統則 不在上述器材之定義內 二 本基準適用醫療器材之衛生福利部公告分類分級品項及其鑑別 本基準適用之腫瘤相關抗原試驗系統 依屬性之不同 概分為下列數大類 出現於癌組織及胎兒形成期的蛋白質(oncofetal protein) 例如 癌胚抗 原 CEA 與α胎兒蛋白 AFP 激素 Hormones 例如 促腎上腺皮質激素 ACTH 抑鈣激素 calcitonin 及人類絨毛膜促性腺激素 human chorionic gonadotropin, hcg 特定器官抗原 例如 前列腺特定抗原 prostate specific antigen, PSA 單株抗體所定義的抗原 monoclonal antibody-defined antigens 例如 CA 15 CA 19-9 CA 7-4 及CA 15-3等與腫瘤相關的醣蛋白 glycoproteins 酵素 enzymes 例如 前列腺酸性磷酸酶 prostatic acid phosphatase 測量人體各種體液內的腫瘤相關抗原的含量 將有助於某些特定癌症的監控 所謂監控 Monitoring 一詞的定義為 評估腫瘤成長的速度或評估腫瘤對治療 的反應 此定義包括對正在接受疾病殘餘或復發治療的病患 所進行的一系列 檢查 也可進一步定義為 幫助病患在初期治療後 偵測疾病是否復發或殘餘 情況的一系列檢查 本基準適用公告品項包括但不限於下表所述 公告品項 C.6010腫瘤相關抗原免 疫試驗系統 鑑別 腫瘤相關抗原免疫試驗系統含試劑 其應 用免疫化學技術以定性或定量測量血清 血漿 尿液或其他體液的腫瘤相關抗原 此試劑預期用途可用於協助監控病程或預 後或疾病復發或後遺症 三 產品之結構 材料 規格 性能 用途 圖樣 等級

29 1. 預期用途 其內容得包含 檢測標的 是否為自動化 定量 用於特定疾病 狀況或風險因子的檢測 定義或判別 檢體種類 如 血清 血漿 全血 受檢族群等. 臨床指標及重要性 3. 疾病的背景資訊 包括受該疾病影響的群體特性(例如 性別 年齡層等) 4. 偵測腫瘤相關抗原含量的相關檢驗方法 5. 器材的功能敘述 監控 偵測疾病復發或殘留 6. 試驗方法之原理或 與 儀器量測之技術特徵 7. 器材所有組成及主成分 如 抗原 抗體 受質 之濃度或含量百分比 8. 檢體採集方式及所使用的器材 9. 器材的組件 包含各種組合或包裝的完整清單 10. 配件及使用上所需之相關產品 如 校正液 品管液 11. 決定統計顯著性的法則 及檢驗結果的臨床顯著性的使用法則 解釋計算結 果來進行適當之追蹤檢查 例如 檢驗數值於連續期間內持續上升 或檢驗 值超過 cut-off 值 1. 偽陽性與偽陰性檢驗結果對於醫療影響的重要性 Medical Significance 13. 新腫瘤標記應對其監控的特定癌症的分析物相關的醫學或科學文獻 予以摘 要說明與討論 四 臨床前及臨床評估測試 項目 1. 分析方法的特異 性與干擾物質 Specificity and Interfering substances 規格 需求及/或應進行測試 在特定檢體類型或條件下 任何可 能會影響結果的物質均應加以測 試 例如 溶血 脂血 微生物污 染 其他的分析物 抗體 或其他 的自體抗體 應對常伴隨標的分析物出現的物 質 產生交互反應的可能性加以評 3 參考指引或採認標準 US FDA Guidance(1996)第 VI.A.節 CLSI EP7-A(005)3

30 估 例如 抗癌藥物 成藥 膳食 補充劑 及人類抗老鼠抗體 HAMA 等物質. 分析靈敏度 Analytical Sensitivity 3. 線性 Linearity 對Zero Standard或Zero Diluent 在 US FDA 同次運轉中至少測0至5次 計算 Guidance(1996) 第 VI.A.3.a節 其平均值與兩個標準差 CLSI EP17-A (004)4 應以涵蓋分析法整個分析範圍的 US FDA 檢體 來確認分析法的線性範圍 Guidance(1996) 第 VI.A.3.b節 CLSI EP6-A(003)5 4. 精密度 Precision 應對臨近醫療決定限值 medical US FDA decision limits 的兩個臨床顯著值 Guidance(1996) 第 如 正常與偏高 進行測試 可 VI.A.3.c節 用模擬病患檢體的對照組 或是實 CLSI EP5-A(004)6 際病患的檢體來進行 CLSI EP9-A(00)7 精密度試驗持續進行 0 天 每天 操作二次 於同次操作重複三次 分別計算異日 異次 同日及同次 間的平均值與標準差 5. 高劑量鉤狀效應 High-Dose Hook Effect 6. 方法比較 Method Comparison 應對最高濃度的檢體 經連續稀釋 US FDA Guidance(1996)第 或未經稀釋時進行測試 VI.A.3.d節 仿單需說明偵測到鉤狀效應的濃 度 及使用者應採取何種步驟以解 決問題 應將器材與已上市的器材進行比 較 此類研究可採直接比較的方 式 或與公認的參考方法來作間接 的比較 以決定兩者間的相關性 相對靈敏度及相對特異性 若器材與已上市器材間有線性相 關 可使用線性迴歸分析 並提供 斜率 截距 與95%信賴區間的資 料 若兩者間不適用線性迴歸分析 法時 可採其他的統計方法評估 4 US FDA Guidance(1996)第 VI.A.4節 CLSI EP9-A(00)7

31 例如 量測一致性或 McNemar s Test等 若器材與已上市器材測試結果若 有差異 可用其他認定的參考物 質 或臨床診斷的方式來解決 7. 檢體的採集與處 理條件 Specimen Collection and Handling Conditions 應提供資料證明檢體儲存條件之 US FDA Guidance(1996)第 適切性 VI.A.5節 若試驗法可使用血漿 應對特定抗 凝劑進行研究 以證實其不會對分 析結果造成影響 前述研究應以涵 蓋整個分析範圍的配對血清與血 漿檢體進行測試 若宣稱可使用血清 血漿外的其他 基質 則應對其添加物與保存劑進 行研究 應參照本署 體外診斷醫療器材校 體外診斷醫療器材 正品技術基準 草案 提供校正 校正品技術基準 草 Calibration/Quality 品技術文件 案 8 Control 如果器 材含 有內 部品 質管制 物 時 應說明該管制物的功能 如 該管制物決定化學物質是否正確 運作 該管制物決定加入的檢體是 否足夠 該管制物決定是否遵守適 當 的決 定 以 及 該 管制 物的 成 分 8. 校正/品管 9. 安定性 Stability 10. 臨床評估研究 Clinical Evaluation Studies 應提供試劑系統於宣稱之儲存條 EN 13640(00)9 件下的開封前 後的長期安定性評 CLSI EP5-A(009)10 估資料 新腫瘤標記應對其是否因疾病臨 US FDA 床狀態的改變而具顯著的預測能 Guidance(1996) 第 力執行臨床評估研究 以證實其在 VI.B節 臨床上具有監控的功用 此部分可 採用對適當的病患檢體進行檢驗 的方式進行 或其與各種已知的臨 床診斷參數 年齡 性別 疾病階 段 減緩 復發或其他情況 結合 5

32 的預測能力 所得的檢驗結果應進 行適切的統計分析 來指出該標記 的臨床靈敏度 臨床特異性 及陽 性與陰性的預測能力 應敘明臨床評估研究的研究對 象 納入與排除研究的選擇基準 及選定的臨床終點 endpoint 應選擇至少三個研究地點 而檢體 之數量須具有足夠的統計檢定力 statistical power 或具有偵測 臨床重要性之差異的能力 用來證明器材的預期用途的資料 應具有代表性 此資料應來自預定 使用該器材的群體 理想情況下 最好進行前瞻性研 究 若排除某些合格的病患 或納 入某些不合格的病患時 應詳細說 明原因與證明其合理性 若只使用 合格病患的檢體 則須確保採用適 當的統計採樣計劃 以證明標的群 體的檢體資料具有代表性 且無偏 差存在 應對採用的統計方法加以說明 並 提供完整的資料及數據 說明臨床 決定點是如何決定 應提供正常人及特定病患群 包括 相關的良性疾病及其他惡性腫瘤 分析值參考範圍的資料 器材預定 使用的疾病範圍 可包括疾病的階 段或狀況 例如 具腫瘤標記的惡 性腫瘤復發 手術前及手術後階 段 放射線療法 化療 手術 更 年期 年齡等資料 五 參考文獻 6

33 1. 體外診斷醫療器材查驗登記須知 (013). US FDA Guidance Document for the Submission of Tumor Associated Antigen Premarket Notification (1996) 3. CLSI EP7-A, Interference Testing in Clinical Chemistry; Approved GuidelineSecond Edition (005) 4. CLSI EP17-A, Protocols for Determination of Limits of Detection and Limits of Quantitation; Approved Guideline (004) 5. CLSI EP6-A, Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures, A Statistical Approach; Approved Guideline (003) 6. CLSI EP5-A, Evaluation of Precision Performance of Quantitative Measurement Methods; Approved Guideline - Second Edition (004) 7. CLSI EP9-A, Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline - Second Edition (00) 8. 體外診斷醫療器材校正品技術基準 草案 9. EN 13640, Stability Testing of In Vitro Diagnostic Reagents (00) 10. CLSI EP5-A Evaluation of Stability of In Vitro Diagnostic Reagents (009) 7

34 體外凝血檢測儀器技術基準 草案 說明 1. 本基準係 體外診斷醫療器材查驗登記須知 之補充規定 提供醫療器材 廠商辦理產品查驗登記 臨床前測試應檢附資料及所須進行項目之建議 本基準未包含臨床評估等其他資料之要求 醫療器材查驗登記申請案仍應 符合相關法規之規定 廠商亦應依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完 整驗證評估 含臨床前測試及/或臨床評估等 之資料. 本基準依據現行之參考資料制定 惟科技發展日新月異 致法規更新恐有 未逮處 為確保國人健康安全 審查人員將視產品宣稱之效能 作用原理 與設計之安全性及功能性 要求廠商提供本基準所列項目外之驗證評估 含 臨床前測試及/或臨床評估 資料 另本基準將不定期更新 3. 臨床前測試資料應包括檢驗規格 (含各測試項目之合格範圍及其制定依 據) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 4. 如製造廠未進行表列測試項目 應檢附相關文獻或科學性評估報告 以證 實產品仍具有相等之安全及功能 5. 各項測試如本基準或表列之參考方法未訂有規格者 由各製造廠自行制定 規格 如本基準或表列參考方法已訂有規格 惟製造廠另訂不同規格者 應檢附相關文獻或科學性評估報告以說明訂定該規格之依據 6. 製造廠使用之測試方法如與本基準所列參考方法不同 但(1)具等同性者 應檢附製造廠測試方法供審核 ()如不具等同性 應檢附製造廠測試方法 及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 7. 如表列參考資料有修訂 廢止或被其它標準取代 製造廠得參照新版標準 進行測試 一 本基準適用之醫療器材範圍 本基準適用於使用光學 螢光 機械以及電阻方式等技術原理的體外凝血檢測 儀器 二 本基準適用醫療器材之衛生福利部公告分類分級品項及其鑑別 1

35 公告品項 鑑別 B.5400 凝集儀器 凝集儀器是自動或半自動儀器 用於體 外凝血測試時確定血塊開始形成時間 體外凝集研究之多功能系統包含有全自 動或半自動器材及其相關反應劑和品管 液之器材 此系統用於執行一系列的凝 血及凝血因子測試 (coagulation instrument) B.545 體外凝集研究之多 功能系統 (Multipurpose system for in vitro coagulation studies) 等級 三 產品之結構 材料 規格 性能 用途 圖樣 1. 預期用途 其內容得包含 預定使用之試驗 檢測標的 自動或半自動 定性 半定量或定量 檢體種類 受檢族群等. 預期的使用者 3. 器材的功能 如 篩檢 診斷或協助診斷 4. 試驗方法之原理或 與 儀器量測之技術原理特徵 5. 器材所有組成及其相關反應劑和品管液之主成分濃度或含量百分比 6. 檢體採集及其運送材料之敘述 7. 儀器使用的軟體 8. 器材各種組合或包裝 9. 配件及其他配合使用之相關產品

36 四 臨床前測試 項目 1. 精密度 Precision 規格 需求及/或應進行測試 參考指引或採認標準 應敘明各次操作間 within-run 的精密 US FDA Guidance 度及總精密度的評估結果 應於接近醫 (003) 第6節 療判定點 medical decision points 及 CLSI EP5-A (004)3 報 告 範 圍 限 值 limits of reportable range 的濃度 進行精確密度之評估 報告應涵蓋下列項目 描述檢體類型 各點的濃度評估 各次操作間 within-run 與總精 確度的標準偏差 進行精確度分析的地點 試驗天數 操作次數與觀察次數 使用的試劑批數. 干擾 Interference 應在檢體中加入干擾物 並與對照檢體 US FDA Guidance 未加入干擾物 比較測試結果 以判 (003) 第6節 定干擾物是否有造成任何偏差 CLSI EP7-A (005)4 報告應涵蓋下列項目 測試使用的干擾物的類型與含量 檢體類型 檢體中測試干擾物的濃度 測試使用的重複樣本數 計算干擾的定義或方法 3. 線性關係 Linearity 分析法為定量或半定量法者須提供此 US FDA Guidance (003) 第6節 項資料 5 應使用已知濃度的檢體來定出分析法 CLSI EP6-A (003) 之線性範圍 4. 檢體採集與處 理 應證明仿單關於檢體儲存與運送的宣 US FDA Guidance (003) 第7節 稱事項 Specimen 應就建議使用者的儲存時間 溫度及容 3

37 collection and handling 許解凍周期之條件下 評估分析儀是否 仍能維持其可接受的性能特徵 如 精 密度 應執行器材基本安全要求(電性安全)與 IEC (005)6 電磁相容要求之測試 IEC (010)7 Safety Testing 4. 安全性測試 IEC (00)8 IEC (007)9 IEC (005)10 IEC (005)11 5. 軟體驗證文件 Software Validation Documentation 6. 方法比較 Method Comparison 應依器材影響等級 Level of Concern US FDA (005)1 檢附軟體驗證文件 Guidance IEC 6304(006)13 應將預期上市之分析儀與具有相同預 期用途的合法上市器材或適當的參考 方法做比較 應評估來自預期用途所指定的特定族 群 以及該分析法參考值分佈的報告範 圍 包括接近臨床判定點 的病患檢 體 定量或半定量分析法 應以新的分析法 所得的值為 y 軸 而參考方法所得的值 為 x 軸進行迴歸分析 應呈現 95%信賴 區間的斜率與截距 估計的標準誤差 根據 y 軸方向的計算 以及相關係數 定性分析法 使用 的表格來表示新 分析法 橫排 相對於比較測試或參考 方法 縱列 的一致性 4 US FDA Guidance (003) 第7節 CLSI EP9-A(00)14

38 五 參考文獻 1. 體外診斷醫療器材查驗登記須知 (013). U.S. Food and Drug Administration Guidance Document for 510(k) Submissions for Coagulation Instruments (003) 3. CLSI EP5-A Evaluation of Precision Performance of Quantitative Measurement Methods; Approved Guideline - Second Edition (004) 4. CLSI EP7-A Interference Testing in Clinical Chemistry; Approved GuidelineSecond Edition (005) 5. CLSI EP6-A Evaluation of the linearity of quantitative measurement procedures: A statistical Approach; Approved Guideline (003) 6. IEC :005 Ed.3 Medical electrical equipment. General requirements for basic safety and essential performance 7. IEC :010 Ed.3 Safety requirements for electrical equipment for measurement, control, and laboratory use - Part 1: General requirements 8. IEC :00 Safety requirements for electrical equipment for measurement, control, and laboratory use - Part -101: Particular requirements for in vitro diagnostic (IVD) medical equipment 9. IEC :007 Ed.3 Medical electrical equipment - Part 1-: General requirements for basic safety and essential performance - Collateral standard: Electromagnetic compatibility - Requirements and tests 10. IEC :005 Electrical equipment for measurement, control and laboratory use - EMC requirements - Part 1: General requirements 11. IEC :005 Electrical equipment for measurement, control and laboratory use - EMC requirements - Part -6: Particular requirements - In vitro diagnostic (IVD) medical equipment 1. US FDA Guidance for the Content of Premarket Submissions for Software Contained in Medical Devices (005) 13. IEC 6304:006 Medical device software -- Software life cycle processes 14. CLSI EP9-A Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline (00) 5

39 濫用藥物體外診斷檢驗試劑技術基準 草案 說明 1. 本基準係 體外診斷醫療器材查驗登記須知 之補充規定 提供醫療器材 廠商辦理產品查驗登記 臨床前測試及臨床評估應檢附資料及所須進行項 目之建議 廠商須依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完整驗證評估 含 臨床前測試及/或臨床評估等 之資料 惟醫療器材查驗登記申請案仍應符 合相關法規. 本基準依據現行之參考資料制定 惟科技發展日新月異 致法規更新恐有 未逮處 為確保國人健康安全 審查人員將視產品宣稱之效能 作用原理 與設計之安全性及功能性 要求廠商提供本基準所列項目外之驗證評估 含 臨床前測試及/或臨床評估 資料 另本基準將不定期更新 3. 臨床前測試資料應包括檢驗規格 (含各測試項目之合格範圍及其制定依 據) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 4. 臨床評估資料應包括試驗計畫書 試驗數據 結果分析及結論 5. 如製造廠未進行表列測試項目 應檢附相關文獻或科學性評估報告 以證 實產品仍具有相等之安全及功能 6. 各項測試如本基準或表列之參考方法未訂有規格者 由各製造廠自行制定 規格 如本基準或表列參考方法已訂有規格 惟製造廠另訂不同規格者 應檢附相關文獻或科學性評估報告以說明訂定該規格之依據 7. 製造廠使用之測試方法如與本基準所列參考方法不同 但(1)具等同性者 應檢附製造廠測試方法供審核 ()如不具等同性 應檢附製造廠測試方法 及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 8. 如表列參考資料有修訂 廢止或被其它標準取代 製造廠得參照新版標準 進行測試 一 本基準適用之醫療器材範圍 本基準適用於以尿液 毛髮 唾液 或其他基質 matrix 等檢體 以定性及 半定量分析方法偵測藥物濫用情形之體外診斷醫療器材 以作為人體是否含有 濫用藥物或其代謝物的判斷依據 包括安非他命 amphetamines 可卡因 古 柯鹼 cocaine 甲基安非他命 methamphetamine 鴉片 opiates 大麻 cannabinoids 及苯環利定 phencyclidine 俗稱天使塵 等濫用藥物之體外 1

40 診斷試劑 其檢驗方法可採用自動分析儀器等設備讀取檢驗結果 或利用簡單 的目視方法予以判讀 二 本基準適用醫療器材之衛生福利部公告分類分級品項及其鑑別 本基準適用公告品項包括但不限於下表所述 公告品項 鑑別 等級 A.3100 安非他命試 驗系統 (Amphetamine test system) 安非他命試驗系統是測量血漿和尿中安非他命 (一種中樞神經系統興奮劑)的器材 此量的測 量是用來診斷及治療過量服用安非他命以及監 視安非他命的濃度以確定治療是合適的 A.350 古柯鹼及其 代謝物試驗系統 (Cocaine and cocaine metabolite test system) 古柯鹼及其代謝物試驗系統是測量血清 血漿 及尿中古柯鹼及其代謝物(苯甲醯可卡終鹼 Benzoylecgonine)的器材 此量的測量是用來診 斷及治療古柯鹼的使用或過量 A.3610 甲基安非他 命試驗系統 (Methamphetamine test system) 甲基安非他命(methamphetamine)試驗系統是測 量血清 血漿和尿中甲基安非他命(一種中樞神 經系統興奮劑)的器材 此量的測量是用來診斷 及治療甲基安非他命的使用或過量 A.3650 鴉片試驗系 統 (Opiate test system) 鴉片試驗系統是測量血液 血清 尿及胃內容 及唾液中這種有蓄積性的麻醉止痛劑鴉片的器 材 鴉片為天然或合成的藥物 具有類似嗎啡 的藥理作用 鴉片類包括了嗎啡 嗎啡尿甘酸 化物(morphine glu-coronide) 海洛英 可待因 烯丙嗎啡(Nalorphine)及(呱替定)meperidine 此 量的測量是用來診斷及治療鴉片的使用或過量 以及監視鴉片之濃度以確定治療是合適的 A.3870 大麻鹼試驗 系統 (Cannabinoid test system) 大麻鹼試驗系統是測量血清 血漿 唾液和尿 中大麻類 (大麻內生的產生幻覺的化合物)的 器材 大麻類化合物包括 delta-9-四氫大麻油醇 (delta-9-tetrahydrocannabinol) 大麻二酚 (cannabidiol) 大麻油醇(cannabinol)及 annabichromene 此量的測量是用來診斷及治療 服用或誤用大麻及臨床研究使用時監視大麻的 濃度

41 A.0001 苯環利定檢 驗系統 (Phencyclidine test system) 苯環利定試驗系統是測量血清 尿及胃內容物 中的苯環利定(一種麻醉劑)及其類似物的器 材 此量的測量是用來診斷及治療的使用或過 量及監視苯環利定及其類似物之濃度以確定治 療是合適的 三 產品之結構 材料 規格 性能 用途 圖樣 1. 預期用途 其內容得包含 標的藥物/代謝物 是否為自動化 定性或半定 量 閾值濃度 檢體種類 器材使用的地點 僅提供初步的結果 建議的確 認方法 如 GC/MS HPLC 等. 預期的使用者 使用者是否需經訓練 及訓練的程度或性質 3. 檢驗器材偵測的標的藥物之作用 及該藥物的廓清率 Clearance rates 4. 試驗方法之原理或 與 儀器量測之技術特徵 5. 器材所有組成及主成分 如 抗體 之濃度或含量百分比 6. 檢體採集方式及所使用的器材 7. 器材的組件 包含各種組合或包裝的完整清單 8. 配件及使用上所需之相關產品 如 校正液 品管液 9. 檢驗結果的判讀 以及陽性或陰性結果之代表意義 10. 器材的限制 其內容得包含 所有已知會干擾器材性能的物質 操作技術及 程序的錯誤 可能造成偽陰性或偽陽性的原因等 四 臨床前測試 項目 規格 需求及/或應進行測試 1. 閾值濃度之特性研究 參考指引或採認標準 藥物濫 用篩 檢試 劑的閾值係 US FDA 指判定 檢體 為陰 性或陽性之 Guidance(003) 第 Cutoff Characterization 濫用藥 物或 其代 謝物的特定 III.C.1節 濃度 CLSI EP1-A(008)3 以目視判讀的藥物濫用器 3

42 材 其性能 特別是在其閾值 附近濃度下 必須依賴操作人 員的視力敏銳度與判讀技 術 並 與器 材的 製造批次有 關 最少應包括三位操作人員 來判讀不同批次的檢驗器材 閾值濃度的確效研究設計 於 下列三種濃度下 對具統計顯 著性的檢體數進行分析 閾值減 5%的濃度值 閾值濃度 閾值加 5%的濃度值 當在閾值減 5%的濃度值下 並非所有的檢驗結果均呈陰 性反應 或在閾值加 5%的濃 度值下 並非所有檢驗結果均 呈陽性反應時 得建議申請廠 商依需要將研究濃度 擴大至 閾值濃度上下各 50% 75% 及 100%的範圍 再加以進行 分析 另外 屬半定量的檢驗方法 其設定之閾值濃度應遠超過 檢驗本身可能產生之背景干 擾程度 且需建立該檢驗方法 的線性範圍. 特異性與交叉反應性 Specificity and Cross-reactivity 應對屬 同級 藥物 且有類似結 US FDA Guidance(003)第 構 可能產生交互反應的藥物 III.C.節 及藥物 代謝 物進 行分析特異 性研究 研究設計可於不含藥物的檢 體內加入特定之待測藥物 然 後再以該試劑進行檢驗分 析 準備各種化合物濃度 且 其濃度範圍應與人體可被預 期含有的最高濃度相較 若某 化合物產生陽性結果時 則對 4

43 檢體進行一系列的稀釋 直至 觀察到陰性結果為止 3. 干擾 Interference 研究設計可分別於兩組檢體 中 加入相關濃度的各種化合 物 第一組檢體加入已知會對 標的藥物產生陽性結果的最 低濃度 另一組檢體中加入已 知會對標的藥物產生陰性結 果的最高濃度 若觀察到預期 結果產生改變時 則以不含藥 物的檢體連續稀釋 直至不再 觀察到干擾影響為止 US FDA Guidance(003)第 III.C.3節 CLSI EP7-A(005)4 應對受檢者是否經常服用會 影響檢驗結果的藥物或物 質 或其不同的生理情況 如 檢體的酸鹼值 比重 是否會影響檢驗結果進行評 估 若器材屬目視判讀者 也應對 光變色物質 photochromic substances 例如 血紅素 肌血紅素 人工或天然食品著 色劑及藥物的影響進行評估 4. 精密度 Precision 研究設計應視試驗法的類型 而定 例如 屬定性 半定量 目視判讀 自動 或是否含有 分析前的處理步驟 當分析前 的處理步驟可能會影響最後 的檢驗結果時 需將這些步驟 納入精密度的研究計畫內 US FDA Guidance(003)第 III.C.4節 CLSI EP5-A(004)5 可使用添加藥物的檢體 spiked samples 或對照材料 與預期檢體相同基質 matrix) 來評估精密度 研究材料應足以挑戰閾值濃 度 5. 方法比較 應選擇 有相 同閾 值濃度的已 US FDA 5

44 Method Comparison 合法上市器材 來作為比較之 Guidance(003)第 器 材 或是 選擇與GC/MS III.C.5節 HPLC等公認的參考方法 來 CLSI EP9-A(00)6 進行此項研究 所使用 的臨 床檢 體應包含適 當的檢驗範圍 且足以挑戰閥 值 若檢體經過稀釋以接近閥 值濃度 應於報告中註記並說 明該檢體是如何配製 所有的陽性檢體及陰性檢 體 均應以該試驗的參考方法 進行檢測 以確認結果的正確 性 6. 校正/品管 Calibration/Quality Control 7. 安定性研究 Stability 應參照本署 體外診斷醫療器 體外診斷醫療器材 材校正品技術基準 草案 校正品技術基準 草 提供校正品技術文件 案 7 如果器材含有內部品質管制 物時 應說明該管制物的功能 如 該管制物決定化學物質 是否正確運作 該管制物決定 加入的檢體是否足夠 該管制 物決定是否遵守適當的決 定 以及該管制物的成分 應提供器材於宣稱之儲存條 US FDA 件下的開封前 後的長期安定 Guidance(003)3第 性評估資料 III.C.6節 EN 13640:008 CLSI EP5-A(009)9 8. 檢體的採集 處理與儲 此項資料通常無需提供 除非 US FDA Guidance(003)3第 存 檢體採集器材採用新穎的技 III.C.7節 術或支援新的檢體基質 (Specimen Collection, Handling, and Storage) 當檢體 採集 器材 為整個檢驗 系統的一部分時 則需提供資 料以證 明產 品之 使用說明足 以確保 檢體 會被 正確的採集 及處理 6

45 9. 使用者操作評估 User Performance Evaluation US FDA 若器材宣稱可由非醫療照護 3 專業人員使用 則需檢附此項 Guidance(003) 第 III.C.9, III.C.10節 研究資料 此項研究應由預定執行檢驗 的人員 於具代表性的三個地 點實施 研究報告應說明研究 地點 操作人員的學經歷 及 對研究參與者給予的文字及 口頭指示與訓練 並對下列濃 度進行研究 低陰性濃度 低於閾值濃度 50%的濃度 低於閾值濃度 5%的濃度 高於閾值濃度 5%的濃度 高於閾值濃度 50%的濃度 高陽性濃度 此項研究報告應包含預期使 用者對廠商所提供的使用說 明是否清楚易懂的評估 使用 者之相關意見可以問卷調查 的方式收集 五 參考文獻 1. 體外診斷醫療器材查驗登記須知 (013). Premarket Submissions and Labeling Recommendations for Drugs of Abuse Screening Tests - Draft Guidance for Industry and FDA Staff (003) 3. CLSI EP1-A User Protocol for Evaluation of Qualitative Test Performance; Approved Guideline - Second Edition (008) 4. CLSI EP7-A Interference Testing in Clinical Chemistry; Approved GuidelineSecond Edition (005) 5. CLSI EP5-A Evaluation of Precision Performance of Quantitative Measurement Methods; Approved Guideline - Second Edition (004) 6. NCCLS EP9-A Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline (00) 7

46 7. 體外診斷醫療器材校正品技術基準 草案 8. EN Stability Testing of In Vitro Diagnostic Reagents (00) 9. CLSI EP5-A Evaluation of Stability of In Vitro Diagnostic Reagents (009) 8

47 醣化血色素體外診斷醫療器材技術基準 草案 說明 1. 本基準係 體外診斷醫療器材查驗登記須知 之補充規定 提供醫療器材 廠商辦理產品查驗登記 臨床前測試應檢附資料及所須進行項目之建議 本基準未包含臨床評估等其他資料之要求 醫療器材查驗登記申請案仍應 符合相關法規之規定 廠商亦應依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完 整驗證評估 含臨床前測試及/或臨床評估等 之資料. 本基準依據現行之參考資料制定 惟科技發展日新月異 致法規更新恐有 未逮處 為確保國人健康安全 審查人員將視產品宣稱之效能 作用原理 與設計之安全性及功能性 要求廠商提供本基準所列項目外之驗證評估 含 臨床前測試及/或臨床評估 資料 另本基準將不定期更新 3. 臨床前測試資料應包括檢驗規格 (含各測試項目之合格範圍及其制定依 據) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 4. 如製造廠未進行表列測試項目 應檢附相關文獻或科學性評估報告 以證 實產品仍具有相等之安全及功能 5. 各項測試如本基準或表列之參考方法未訂有規格者 由各製造廠自行制定 規格 如本基準或表列參考方法已訂有規格 惟製造廠另訂不同規格者 應檢附相關文獻或科學性評估報告以說明訂定該規格之依據 6. 製造廠使用之測試方法如與本基準所列參考方法不同 但(1)具等同性者 應檢附製造廠測試方法供審核 ()如不具等同性 應檢附製造廠測試方法 及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 7. 如表列參考資料有修訂 廢止或被其它標準取代 製造廠得參照新版標準 進行測試 一 本基準適用之醫療器材範圍 本基準適用於定量檢測血液檢體中醣化血色素 GHb% 之體外診斷醫療器材 二 本基準適用醫療器材之衛生福利部公告分類分級品項及其鑑別 公告品項 B.7470 糖(基)化血紅素分析 Glycosylated hemoglobin assay 1

48 鑑別 糖(基)化血紅素(glycosylated hemoglobin assay)分析是利用柱狀色層分析 法來測量患者血液內糖(基)化血紅素(A1a A1b 及 A1c)的器材 此測量是用來 評估患者糖尿病的控制程度及確定適當的胰島素用量 此量升高表示患者的糖 尿病未控制好 風險等級 第二等級 三 產品之結構 材料 規格 性能 用途 圖樣 1. 預期用途 其內容得包含 預定使用之試驗 檢測標的 是否為自動化 定量 用於特定疾病或狀況的診斷 檢體種類 如 全血 紅血球濃厚液 洗滌紅血球濃厚液 受檢族群等. 預期的使用者 3. 器材的功能 如 監控 診斷或協助診斷 4. 試驗方法之原理或 與 儀器量測之技術原理特徵 5. 器材之所有組成 以及主成分之濃度或含量百分比 6. 檢體採集所使用與運送之材料 以及檢體採集注意事項 如 空腹 收集時 間 收集期間等 7. 自動化分析儀器的分析特徵及其預定使用試驗之敘述 如適用 8. 自動化試驗所使用的儀器及其特徵之敘述 如適用 9. 所使用軟體之敘述 如適用 10. 器材的組件 包含各種組合或包裝的完整清單 11. 配件及使用上所需之相關產品 如 校正系統配件 品管液 四 臨床前測試 項目 1. 線性 規格 需求及/或應進行測試 參考指引或採認標準 應用各種濃度的血色素 來確定 能得到準確的醣化血色素 US FDA Guidance (1997) 第3.A.節

49 Linearity GHb% 結果的血色素範圍 CLSI EP6-A(003)3. 特異性/交互反應性 若器材使用陽離子交換法 高效 US FDA Guidance /干擾研究 能液相色層分 析法(HPLC)及電 (1997) 第3.A.3節 泳法 應提供氣相 液相及液相 4 Specificity/ Cross- 色層分析的色層圖 或電泳技術 CLSI EP7-A(005) reactivity/ Interference 的電泳圖 並應指出溫度條件 study 並對使用的溶劑或載體 及其使 用順序加以描述 應提供含血色素 F 的檢體的色層 分析圖或電泳圖 以判定檢測是 否會受到干擾 應提供患有各種血紅素病變 如 HbS HbG HbH Hb Wayne HbC 地中海型貧血等 的患者檢體之色層分析圖或電泳 圖 以判 定檢 測是否會受到 干 擾 應提供管柱及裝填材料的來 源及其處理方式 及各種溶劑來 源及溶劑成分之相關說明資料 應提供資料以證明當檢體溶血 含有特定量的血脂 或含有特定 量的膽紅素時 不會對檢測造成 干擾 應提供資料以證明 不穩定醣化 血色素 labile GHb 存在時 不會造成醣化血色素(GHb%)假 性升高 3. 精密度 Precision 4. 方法比較 應用模擬患者檢體的對照組 及 US FDA Guidance 濃度為患者檢體實際濃度 倍的 (1997) 第3.A.4節 對照組 每天於同次運轉及不同 CLSI EP5-A(004)5 次運轉中分別進行分析 0 天 以 評估每天之間 每次運轉間 一 日內 一次運轉內的精密度及總 精密度 建議 以高 效能 液相色層分析 法 US 3 FDA Guidance

50 Method Comparison (HPLC)或親和性色 層分 析法來 (1997) 第3.A.5節 作為檢測醣化血色素 A1c 的參考 CLSI EP9-A(00)6 方法 在整個研究過程中 必須 使用相同之選定參考方法來進行 各種比較 應將涵蓋整個分析範圍的 40 至 100 個不 含干 擾物 質的 臨床 檢 體 與已上市的檢驗法或參考方 法 實施檢測進行比較 並以線 性迴歸法來分析數據 5. 校正/品管 Calibration/Quality Control 6. 安定性資料 Stability Data 7. 軟體驗證文件 如 適用 Software Validation Documentation 應參照本署 體外診斷醫療器材 體外診斷醫療器材 校正品技術基準 草案 提供校 校正品技術基準 草 正品技術文件 案 7 如果 器材 含有 內部品質管制 物 時 應說明該管制物的功能 如 該管制物決定化學物質是否正確 運作 該管制物決定加入的檢體 是否足夠 該管制物決定是否遵 守適當的決定 以及該管制物的 成分 應提供試劑系統於宣稱之儲存條 EN 13640(00)8 件下的開封前 後的安定性評估 CLSI EP5-A(009)9 資料 10 應檢附包含風險等級判斷說明 IEC 6304(006) 軟體描述 危害分析 軟體需求 規格 軟體設計架構圖 軟體設 計規格 軟體追溯性分析 軟體 開發流程說明 軟體開發V&V測 試文件 軟體修訂紀錄 軟體未 解決錯誤等軟體驗證文件資料 五 參考文獻 1. 體外診斷醫療器材查驗登記須知 (013). U.S. Food and Drug Administration Review Criteria for Assessment of Glycohemoglobin (Glycated or Glycosylated) Hemoglobin In Vitro Diagnostic 4

51 Devices (1997) 3. CLSI EP6-A, Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures, A Statistical Approach; Approved Guideline (003) 4. CLSI EP7-A, Interference Testing in Clinical Chemistry; Approved GuidelineSecond Edition (005) 5. CLSI EP5-A, Evaluation of Precision Performance of Quantitative Measurement Methods; Approved Guideline - Second Edition (004) 6. CLSI EP9-A, Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline - Second Edition (00) 7. 體外診斷醫療器材校正品技術基準 草案 8. EN 13640, Stability Testing of In Vitro Diagnostic Reagents (00) 9. CLSI EP5-A Evaluation of Stability of In Vitro Diagnostic Reagents (009) 10. IEC 6304, Medical device software-software life cycle process(006) 5

52 驗孕試劑技術基準 草案 說明 1. 本基準係 體外診斷醫療器材查驗登記須知 之補充規定 提供醫療器材 廠商辦理產品查驗登記 臨床前測試及臨床評估應檢附資料及所須進行項 目之建議 廠商須依個案產品結構 材質及宣稱效能提出完整驗證評估 含 臨床前測試及/或臨床評估等 之資料 惟醫療器材查驗登記申請案仍應符 合相關法規. 本基準依據現行之參考資料制定 惟科技發展日新月異 致法規更新恐有 未逮處 為確保國人健康安全 審查人員將視產品宣稱之效能 作用原理 與設計之安全性及功能性 要求廠商提供本基準所列項目外之驗證評估 含 臨床前測試及/或臨床評估 資料 另本基準將不定期更新 3. 臨床前測試資料應包括檢驗規格 (含各測試項目之合格範圍及其制定依 據) 方法 原始檢驗紀錄及檢驗成績書 4. 臨床評估資料應包括試驗計畫書 試驗數據 結果分析及結論 5. 如製造廠未進行表列測試項目 應檢附相關文獻或科學性評估報告 以證 實產品仍具有相等之安全及功能 6. 各項測試如本基準或表列之參考方法未訂有規格者 由各製造廠自行制定 規格 如本基準或表列參考方法已訂有規格 惟製造廠另訂不同規格者 應檢附相關文獻或科學性評估報告以說明訂定該規格之依據 7. 製造廠使用之測試方法如與本基準所列參考方法不同 但(1)具等同性者 應檢附製造廠測試方法供審核 ()如不具等同性 應檢附製造廠測試方法 及相關文獻或科學性評估報告以說明該測試方法制定之依據 8. 如表列參考資料有修訂 廢止或被其它標準取代 製造廠得參照新版標準 進行測試 一 本基準適用之醫療器材範圍 本基準適用於由居家使用者 非專業人員 以定性方式偵測尿液中人類絨毛 膜促性腺激素 Human Chorionic Gonadotropin (hcg) 之體外診斷醫療器材 二 本基準適用醫療器材之衛生福利部公告分類分級品項及其鑑別 1

53 公 告 品 項 A.1155 人 類 絨 毛 膜 促 性 腺 激 素 試 驗 系 統 (Human Chorionic Gonadotropin (hcg) test system) 鑑別 人類絨毛膜促性腺激素試驗系統是測量 hcg 以早期偵測懷孕 hcg 是 在血漿或尿中的一種胎盤激素 ()分類 第二類 三 產品之結構 材料 規格 性能 用途 圖樣 1. 預期用途 其內容得包含 檢測標的 定性檢測 用於懷孕檢測 檢體的種 類 如 尿液 受檢族群等. 預期的使用者 3. 臨床意義 包括懷孕 妊娠滋養層疾病等 4. 器材的功能敘述 5. 檢測方法原理之敘述 6. 器材的限制 limitation 偵測敏感度 7. 使用方法與結果判讀 8. 器材所有組成之敘述 以及器材主成分 如 抗體 之濃度或含量百分比 9. 器材保存方式與保存期限的敘述 10. 配件及其他配合使用之相關產品 如 品管液 校正液 的敘述 11. 檢體採集及其儲存與運送方式的敘述 1. 器材各種組合或包裝的敘述 四 臨床前及臨床評估測試 項目 1.特異性 Specificity 規格 需求及/或應進行測試 參考指引或採認標準 應 對 黃 體 激 素 Lutenizing FDA Guidance(000)3 Hormone, LH 濾 泡刺 激激 素 CLSI EP7-A(005)4 Follicle Stimulating Hormone, FSH 甲狀腺刺激激素 Thyroid Stimulating Hormone, TSH 進行特 異性研究 在理想的狀態下 高濃 度的黃體激素不會與器材所使用

54 的人類絨毛膜促性腺激素抗體產 生顯著的交叉反應.干擾物質 Interfering Substances 3.閾值確認 Cut-off Value 4.精密度/再現性 Precision or Reproducibility 應針對醫生常用之處方用藥 成 FDA Guidance(000)3 藥 高濃度的化學物質 如 咖啡 CLSI EP7-A(005)4 因 抗壞血酸 及高濃度的生物物 質 如 葡萄糖 蛋白質 白蛋白 膽紅素 血紅素 的尿液 以及不 同酸鹼度的尿液 進行干擾性研 究 3 建議使用至少30個未懷孕之正常 FDA Guidance(000) 婦女或 男性 的尿 液檢 體進行評 估 且其添加之人類絨毛膜促性腺 激素應涵蓋低於 等於與高於器材 所宣稱的閾值的6種不同濃度 其 中低於器材所宣稱的閾值應有一 個低於閾值百分之五十的濃度 及 一個低於閾值百分之二十五的濃 度 舉例來說 對閾值為5 miu/ml 的試驗系統來說 應使用濃度分別 為 及100 miu/ml的檢體進行評估 3 建議採用多批次產品與多位操作 FDA Guidance(000) 人員進行精密度/再現性研究 相關 CLSI EP1-A(008)5 實驗設計可結合閾值確認之研究 如器材仿單說明有能力在月經週 期遲來的第一天即可偵測出是否 Expected Values 懷孕 或聲稱可更早 則須有臨床 數據予以佐證 5.期望值 應說明校正擬申請器材的標準物 體外診斷醫療器材 或參考物質 1st IRP nd IS或3rd 校正品技術基準 草 Calibration/Quality 6 IS 並參考本署 體外診斷醫療 案 Control 器材校正品技術基準 草案 提 供校正品技術文件 6.校正/品管 如果器 材含 有內 部品 質管制 物 時 應說明該管制物的功能 如 該管制物決定化學物質是否正確 3

55 運作 該管制物決定加入的檢體是 否足夠 或該管制物決定是否遵守 適當的程序 以及該管制物的成 分 7.安定性數據 Stability Data 8.所使用抗體之相關 資訊 Antibody Information 9.比較性研究/使用 者操作評估 OTC Study 7 應提供器材於宣稱儲存條件的開 EN 13640:00 封前 後的安定性試驗評估資料 CLSI EP5-A(009)8 如器材為單一鋁箔包裝 仿單有說 明開封後須立即使用且不可二次 使用 則可無需檢附器材開封後之 安定性資料 應提供器材所使用之單株抗體的 特性及純化資料 如 抗體的分析 證明書 Certificate of Analysis 建議使用至少100份新鮮人類尿液 FDA Guidance(000)3 檢體進行研究 CLSI EP1-A(008)5 應將申請器材在符合其預期用途 NCCLS 下所測得之結果 與已上市器材使 EP9-A(00)9 用相同檢體所測得之結果進行比 EN 較 申請器材應由非專業及專業人員 進行測試 並將非專業人員所得檢 驗結果 與專業人員所得的檢驗結 果進行比較性研究 建議使用早晨第一次排出的尿液 作為檢體 若產品宣稱 可於一天 的任何時間使用 則必須採用一 天內三個時間點所收集的檢體進 行研究 且須包含陽性及陰性結果 之檢體 研究應包含濃度位於閾值 附近 例如 濃度高於或低於閾值 10-0%的檢體 器材如可為一種以上檢驗程序 如: urine stream及dip procedure 應提 供驗證兩種程序具等同性的研究 4

56 數據 參與研究的非專業人員 須符合人 體試驗相關法規之要求 並可代表 各年齡層 背景及教育程度 使用 者在完成檢驗後 應填寫問卷調 查 以得到器材在使用之方便性及 仿單內容的清楚 易懂性之資料 廠商於查驗登記送審時應提供受 試者問卷統計結果與非專業人員 測試結果之研究報告的摘要 五 參考文獻 1. 體外診斷醫療器材查驗登記須知 (013). 家用體外診斷醫療器材查驗登記須知 (010) 3. Guidance for Over-the-Counter(OTC) Human Chorionic Gonadotropin (hcg) 510(k)s (000) 4. CLSI EP7-A Interference Testing in Clinical Chemistry; Approved GuidelineSecond Edition (005) 5. CLSI EP1-A User Protocol for Evaluation of Qualitative Test Performance; Approved Guideline - Second Edition (008) 6. 體外診斷醫療器材校正品技術基準 草案 7. EN Stability Testing of In Vitro Diagnostic Reagents (00) 8. CLSI EP5-A Evaluation of Stability of In Vitro Diagnostic Reagents (009) 9. NCCLS EP9-A Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline (00) 10. EN 1353 General requirements for in vitro diagnostic medical devices for self-testing (00) 5