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白鲍
7 years ago
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1 Graves 眼病的诊断与治疗新桥医院内分泌科徐梓辉

2 Graves 眼病在 Graves 病中的发病率 50 % Gravs 病患者 % 10 0 未患眼病轻至重度眼病累及视力损伤

3 Graves ophthalmopathy and quality of life Patients (%) Limitations in driving Reduced Social or leisure activities self-confidence isolation Terwee,, 1998

4 GO 的发病机制 : 甲状腺和眼的共同抗原学说 Wiersinga, TEM 2002

5 眶部细胞免疫和体液免疫相互作用 Drexhage,Endocrinology 2006

6 GO 发生发展的危险因素基因吸烟年龄内源性因素外源性因素甲亢 / 甲减性别放射线碘 Graves 眼病

7 吸烟能与 IL-1 协同作用刺激眼眶组织的脂肪生成 Cawood, JCEM 2007

8 EUGOGO 关于甲状腺功能和 GO 的推荐 (1) 所有 GO 患者应当尽快恢复正常的甲状腺功能 (III, B) 与快速有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能相比, 甲亢治疗方法不那么重要 (IV, C) 在治疗的起始阶段, 甲状腺功能状态会发生改变, 因此进行频繁的甲状腺功能监测 ( 每 4-6 周 ) 是非常重要的 (IV, C) Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008

9 EUGOGO 关于甲状腺功能和 GO 的推荐 (1) 如果要对活动期 GO 患者进行放射碘治疗, 应当预防性应用类固醇 ( 放射碘治疗后 1-3 天口服泼尼松 mg/kg/d, 逐渐减量,2, 个月后停药 )(Ib,) A) 对非活动期 GO 患者而言, 只要能避免甲减, 放射碘治疗就是安全的 (IIb, B),, 尤其在没有其它 GO 进展的危险因素 ( 如吸烟等 ) 的情况下 (IV, C) Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008

10 眼睑挛缩软组织炎症突眼角膜外露 Courtesy of Dr. Petros Perros 视神经损伤眼球运动障碍

11 Bartalena & Tanda, New Engl J Med 2009

12 表 2 导致眼外肌肥大和 / 或突眼的非 Graves 眼病原因 Cushing 综合征肥胖病眶假瘤特发性肌炎眶蜂窝织炎眶淋巴瘤脑膜瘤白血病横纹肌肉瘤转移灶 ( 乳腺癌, 黑色素瘤, 肺癌, 胰腺癌, 精原细胞瘤, 类癌 ) 血管疾病 ( 动静脉血管畸形, 颈动脉海绵窦瘘, 血管瘤 ) 系统疾病 ( 淀粉样变, 肉瘤样病, 血管炎 ) Wegener 氏肉芽肿嗜酸性肉芽肿囊肿 Bartalena & Tanda, NEJM 2009

13 单侧突眼眼眶手术术前术后比较

14 Graves 眼病的体征与症状患者 (%) 体征眼睑挛缩 91 突眼 62 眼外肌功能障碍 43 视神经损伤 6 症状眼痛 30 流泪 23 复视 19 畏光 18 视力模糊 8 视力下降 2 Derived from Bartley et al., Am J Ophthalmol 1996; 121:

15 急性 Graves 眼病的诊断标准症状无法解释的视力减退单眼或双眼视物颜色强度或亮度改变突发眼球脱出 ( 眼球半脱位 ) 病史明显角膜浑浊视乳头水肿体征 Wiersinga & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9

16 非急性 Graves 眼病的诊断标准症状近 1-2 月出现畏光严重的眼部异物感或沙砾感, 经人工泪液治疗无好转近 1-2 月感到眼部或眼部后方疼痛近 1-2 月眼部或眼睑的外型出现变化近 1-2 月出现复视体征眼睑挛缩眼睑 / 结膜异常水肿或充血因复视而引起头部倾斜 Wiersinga & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9

17 Graves 眼病的客观与主观临床评估特点客观特点睑裂突眼眼外肌功能角膜状况眼内压视神经功能主观特点软组织变化主观复视评分患者的自我评价

18 复视的主观评分标准分级定义 0 无复视 I 患者劳累后出现的一过性复视 II 向上或向两侧凝视后出现的非持续性复视 III 可被棱镜纠正的持续复视 IV 棱镜无法纠正的持续复视 Derived from Bahn & Gorman, Endocrinol Metab Clin N Am 1987; 16:

19 GO 临床活动度评分 (CAS) 自发的眼球后疼痛眼球活动后疼痛眼睑红斑结膜充血球结膜水肿泪阜水肿眼睑水肿 CAS > 3 = 活动性 GO Mourits, 1989, revised in 1992

20 Graves 眼病轻至中重度分级分级眼睑挛缩软组织突眼复视角膜外露轻度 <2 mm 轻度受累 <3 mm 一过性或不存在无中重度 >2 mm 中度至重度受累 >3 mm 非持续或持续性轻度 Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008

21 EUGOGO 推荐的 GO 严重度的分级 (IV, C) 威胁视力 GO 甲状腺疾病相关的视神经病 (DON) 和 / 或角膜损伤, 立即干预治疗是很有必要的中重度 GO GO 尚未影响视力, 但是对 QoL 有很大影响, 以评估外科手术或免疫抑制治疗的风险轻度 GO GO 对 QoL 影响很小, 无法充分证实外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性 Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008

22 GO 患者改善甲状腺功能力劝戒烟专科医院就诊局部检查鼓励患者轻度中至重度威胁视力局部检查等待 - 观察病情进展有活动无活动糖皮质激素治疗疗效欠佳 (1-2 周 ) 稳定无活动糖皮质激素治疗 (+/- 眶放疗 ) 立即减压手术仍有活动稳定无活动康复手术 ( 必要时 ) 稳定无活动康复手术糖皮质激素治疗 (+/- 眶放疗 ) 康复手术 Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008

23 Box 11. 轻度 GO 的治疗轻度 GO 很少应用糖皮质激素, 风险大于疗效 (IV, C) 轻度 GO 患者大多数更适合继续密切观察病情变化 (IV, C) 少数轻度 GO 患者生活质量会被深深影响, 从而证明应用中重度 GO 治疗方法是有必要的 (IV, C) Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008

24 威胁视力 GO (DON) 的治疗糖皮质激素 (GCs) 治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗 DON 有效的方法 (III, B) 静脉糖皮质激素 (iv GCs) 是治疗 DON 的一线用药 (III, B) 如果糖皮质激素治疗 1-2 周后效果欠佳, 或出现了明显的副作用, 应及时行眶内减压手术 (IV, C) 糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行 (IV, C) Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008

25 中重度 GO 的治疗已确立的治疗方法糖皮质激素眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗非公认的治疗方法环孢菌素免疫球蛋白静点生长抑素类似物抗氧化剂细胞抑制因子利妥昔单抗

26 口服与静脉糖皮质激素治疗疗效的比较 N. of patients 有反应无反应 0 口服静脉 Marcocci, JCEM 2001

27 口服与静点糖皮质激素治疗的比较静脉口服 % 有反应副反应 Kahaly, JCEM 2005

28 近期 5 例关于眶放射治疗评价的研究 Responders (%) Kahaly Mourits Marquez Gorman Prummel

29 眶放射治疗 GO 的长期安全数据资料作者患者数随访 ( 年 ) 白内障癌症视网膜病变 Marcocci (5-25) 无增加 No DM+AH: 1/7 AH: 1/31 DM: 0/11 Wakelkamp (+3) 无增加 No 确切病变 : 5 (3 with DM) Robertson 42 3 NA NA 3 (2 with AH + 边缘 DM) AH: 高血压 ; DM: 糖尿病

30 口服糖皮质激素与眶放射治疗联合疗法比单一一种治疗方法更有效 7 眼病指数治疗前治疗后激素放疗激素 + 放疗 Bartalena, JCEM 1983; Marcocci, JEI 1991

31 治疗 GO 的新疗法靶目标药物 T- 淋巴细胞 CD3 MAb, CD52 Mab ( 阿仑珠单抗 ) CTLA-4 抗原 CTLA-4 Ig ( 阿巴他塞 ) Blockade of adipogenesis 细胞白介素 -6 PPARg 拮抗剂 anti-il-6 Ab (MRA) 细胞白介素 -1 IL-1 受体拮抗剂 ( 阿那白滞素 ) 肿瘤细胞坏死因子 -a 英夫利昔单抗, 阿达木单抗, 依那西普 B- 淋巴细胞 CD20 Mab ( 利妥昔单抗 ) 生长抑素受体生长抑素类似物 IGF-1 受体, TSH 受体? 生长抑素类似物?? 甲状腺全切? 氧化损伤抗氧化剂

32 利妥昔单抗治疗 GO: 一例开放的非随机试验突眼 CAS TRAb 复发用药前用药前用药前用药后用药后用药后利妥昔单抗 (n=7) * ** * 0/7 糖皮质激素 (n=20) * ** * 2/20 P (ANOVA) 利妥昔单抗 vs 糖皮质激素 : *NS, **<0.05 Salvi, EJE 2007

33 评论 : 生长抑素类似物治疗 Graves 眼病 : 会像橡胶子弹一样反弹吗? 最近随机对照试验数据不支持现有的生长抑素类似物治疗 GO 能够结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物 ( 例如, SOM230) 疗效可能会更好 Bartalena, JCEM 2004

34 甲状腺全切原理 : 去除自身反应 T 淋巴细胞与相关抗原对 GO 治疗有益缺点 : 虽然甲状腺切除 GO 还可能会继续进展目前研究状态 : 目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究

35 甲状腺全切后糖皮质激素治疗 GO 结果 Tx: 甲状腺次全切除 TTA: 甲状腺全切 = 甲状腺次全切除 + 放射性碘治疗 Menconi, JCEM 2007

36 疗法原理应用早期干预不同专业间联合疗法去除环境危险因素甲状腺全切免疫调节剂任何疗法在治疗早期 GO 上均更有效甲状腺疾病与 GO 需要联合治疗吸烟甲状腺功能低下放射碘治疗对 GO 均有不良影响去除甲状腺抗原与 T- 淋巴细胞对治疗 GO 有益抑制眶内免疫反应于起病 12 个月内治疗 GO 甲状腺 - 眼病诊所 - 力劝戒烟 - 改善甲状腺功能 - 慎用放射碘治疗多中心随机临床试验 (RCT) - 多中心随机临床试验 - 安全性与费用的考虑

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113 B B (a) (b) 2015 10 31 2012 122013 10 112 113 B 2.1 B 2.3 3 B 2.3 B 13 114 6 30 2013 2014 2015..... 4,642,356 16,760,656 24,411,458..... 56,269 60,865 61,749..... (1,974,812) (5,947,585) (9,172,310).....