<4D F736F F D20D4A4B7C0BACDD6CEC1C6CCC7C4F2B2A1D2A9CEEFD1D0BEBFBCBCCAF5D6B8B5BCD4ADD4F22E646F63>

Transcription

1 预防和治疗糖尿病药物研究技术指导原则 2008 年 2 月美国 FDA 发布草案 2009 年 6 月药审中心组织翻译诺和诺德 ( 中国 ) 制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准

2 目 录 I. 前言... 1 II. 背景和治疗目标... 2 III. 糖尿病的诊断... 3 IV. 糖尿病治疗的临床前研发... 5 A.1 型糖尿病... 5 B.2 型糖尿病... 5 C. 胰岛素和胰岛素类似物... 6 V. 抗糖尿病治疗的临床进展... 6 A. 试验设计和实施 血糖控制和糖尿病相关并发症情况合理化的最佳选择 型糖尿病 型糖尿病... 7 a. 作为单药治疗的受试药研究... 8 b. 现有治疗基础上的新药研究 B. 研究评估和终点 总体考虑 a. 药代动力学 b. 药效学终点和生物标记物 c. 有效性终点 d. 对胰岛素抵抗标记物和糖尿病并存病的影响 e. 体重下降对糖尿病的影响 胰岛素 a. 胰岛素混合制剂 b. 胰岛素泵 ( 持续皮下胰岛素输注 ) 中胰岛素的使用 c. 新胰岛素类似物或胰岛素受体激动剂 d. 吸入胰岛素 非胰岛素产品 预防 1 型糖尿病或保护新诊断 1 型糖尿病患者的 β 细胞功能... 16

3 5. 预防 2 型糖尿病 C. 代谢综合征 D. 研究人群问题 儿童人群 其他研究人群 E. 样本量与研究持续时间 F. 上市前安全性评估 G. 重要统计学问题 样本量 防止治疗中过早退出患者的数据丢失 分析方法 图示方法 附录 A: 过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂的临床前考虑的问题 附录 B 低血糖 附录 C 当前使用的治疗药物 A. 胰岛素产品 B. 治疗 2 型糖尿病的口服制剂 C. 糖尿病治疗药物的新种类... 32

4 预防和治疗糖尿病药物研究技术指导原则 I. 前言 本指导原则在美国食品和药品监督管理局 (FDA) 药物评价和研究中心有关 糖尿病的治疗和预防规定的范围内提供了研发药物和治疗用生物制品的建议 本 指导原则成为评审部门 制药申办者 学术团体和公众之间持续关注的焦点 1 本 指导原则内容结构的编排与某种特定药物或生物制品的研发项目的步骤平行 在以下的讨论中, 我们简要描述了 1 型和 2 型糖尿病及其治疗目标, 探讨了临床前研究的相关问题, 并为临床试验设计 适用于不同研究阶段的终点和适宜的人群等问题提供指导原则 这些问题均适用于 1 型和 2 型糖尿病 虽然本指导原则更多地集中在对糖尿病患者控制血糖代谢为目标的药物和蛋白质制剂的研发, 但是本指导原则也同样适用于高危个体中预防糖尿病发生的产品的研发 因为预防糖尿病发生的产品研发是一个相对新的领域, 有关本专题的科学指导原则将有可能成为对未来注册经验的积累 减轻和逆转通常所称的代谢综合征的其他临床和病理生理学标记的治疗方法在本指导原则中未做陈述 此外, 我们承认有关糖尿病的治疗和预防还有其他重要方面 然而, 以下讨论超出本指导原则的范围 综合治疗策略, 包括饮食结构的改变和非药物干预 非常理想的治疗策略, 特别是以直接有效地预防器官损伤和糖尿病相关急性和慢性并发症为目标 除药物或治疗用蛋白质制剂的试验方法以外的有重要意义的先进糖尿病治疗策略, 如胰腺 胰岛细胞 可以分化为产生胰岛素细胞的干细胞的移植, 以及连续监测血液或组织间液的葡萄糖水平从而通过胰岛素泵自动调整胰岛素输注的闭环装置 ( 或人工胰腺 ) 对于患者和医护人员来说已经具有重要意义的可以准确测量瞬时血糖 检测动态血糖和辨认以胰岛素抵抗为特征的血糖代谢参数的诊断设备的改进 1 除了咨询该指导原则, 还鼓励制药申办者与本部门联系以探讨在糖尿病药物或生物制品研制期间产生的特殊问题 FDA/NIH 联合糖尿病专题讨论会于 2004 年 3 月 13 日 14 日在马里兰州的贝塞斯达召开, 内容涵盖本指导原则相关问题的学术和行业前景 1

5 我们能够从相关评审部门和其他已有的指导原则中获得研制预防或治疗糖尿病并发症 ( 如 : 糖尿病周围神经病变 ) 的特殊产品的建议 本指导原则不讨论临床试验设计或统计学分析的一般问题 那些专题在 ICH 行业指导原则的 E8 对临床试验的总体考虑 (E8 General Considerations for Clinical Trials) 和 E9 临床试验的统计原则 (E9 Statistical Principles for Clinical Trials) 中有所陈述 2 相反, 本指导原则重点是特定药物的研发和试验设计 同测量糖化血红蛋白 (HbA1c, 糖基化血红蛋白或糖化血红蛋白 ) 的改变一样, 这些问题仅用于糖尿病研究中 HbA1c 的下降直接反应血糖控制的改善 因此, 对于糖尿病的短期高血糖治疗和长期微血管并发症,HbA1c 被认为是一个良好的有效替代指标 FDA 意识到糖尿病可以增加发生大血管并发症的危险, 降低糖尿病患者长期心血管并发症应该成为糖尿病治疗的重要目标 然而, 在缺乏心血管不良结果信息的情况下, 对于上市前试验药要建议显示降低大血管病的危险, 可能会延迟许多有效降糖药物的上市, 因为进展性疾病常常需要多种药物联合治疗 在批准后规定的时间内对心血管进行长期研究可能是一个合理的方法 我们建议这些试验设计应该与 FDA, 或者与内分泌学和心脏病学方面的试验人员和专家探讨 这个方法不在本指导原则范围内 FDA 的指导原则文件, 包括本指导原则, 并非是要建立一些法定的强制责任, 而是阐述当局对这些议题的当前观点, 且只应当将该观点视为推荐性的建议, 除非指导原则引述了专门的法规或者法定要求 当局在指导原则中所用的 应当 一词系指建议或推荐某事, 而并非要求 II. 背景和治疗目标糖尿病患者在美国已经越来越多, 最近更在世界范围内流行 预测糖尿病的发病率和致死率可以说明卫生保健费用支出的实际比例 虽然当前已有几种可用的治疗药物 ( 见附录 C), 但是 FDA 清楚地认识到需要新的制剂来预防和治疗糖尿病 ( 例如研发药物 治疗用生物制品和医疗器械 ) 2 我们会定期更新指导原则 以确保您能得到指导原则的最新版本, 请查看 CDER 的指导原则网页 : 2

6 糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷 胰岛素抵抗或两者并存所致的高血糖为特征的慢性代谢性疾病 脂质和蛋白质代谢的改变也是胰岛素分泌和反应缺陷的重要表现 大多数糖尿病患者不是 1 型糖尿病 ( 免疫介导的或先天性的 ) 就是 2 型糖尿病 ( 进展性胰岛素抵抗和 β- 细胞功能衰竭并存的复杂病理生理过程, 其发病具有遗传性 ) 糖尿病也与妊娠时激素水平 遗传缺陷 其他内分泌病 感染以及某些药物有关 在过去的 80 年里, 糖尿病患者的治疗目标有了明显的进展, 从避免急重患者死亡的发生到缓解糖尿病症状, 再到目前被认可的治疗目标, 即在出现糖尿病并发症之前使血糖水平控制在正常或接近正常范围 糖尿病控制和并发症试验 (DCCT) 3 最终证实了对 1 型糖尿病患者严格血糖控制可以显著减少糖尿病慢 性并发症发生和发展, 如糖尿病视网膜病变 糖尿病肾脏病变和糖尿病神经病变 在糖尿病干预及并发症流行病学研究中, 对这些患者长期随访的结果证实 : 严格 控制血糖有益于糖尿病大血管结局 4 同样有相当强有力的数据表明 2 型糖尿病 患者中血糖控制的长期改善可以减少糖尿病微血管并发症的发生, 虽然该人群大血管的危险性下降尚未明确 5 这些研究中以 HbA 1c 的改变为血糖控制的基础 这个替代终点反映了 HbA 1c 有益于治疗糖尿病的直接临床疗效 ( 高血糖及其相关症状 ), 而且降低 HbA 1c 可以合理地预期减少长期微血管并发症的危险性 此外, 日益认识到诸如高血压 吸烟和血脂异常之类的心血管疾病危险因素, 在糖尿病患者特别重要, 因为目前认为糖尿病同动脉粥样硬化性心脏病同等危险 III. 糖尿病的诊断基于已经建立的有关血浆葡萄糖浓度 糖化血红蛋白水平的测定与发生糖尿病视网膜病变的危险性之间的关系的研究, 我们采用以下标准进行糖尿病的诊断 : 空腹血浆葡萄糖水平大于或等于 126mg/dL(7.0mmol/L) 3 N Engl J Med,1993,329: Diabetes,2006,55: Lancet,1998,352: and

7 75g 无水葡萄糖口服葡萄糖耐量试验后 2 小时血浆葡萄糖水平大于或等于 200mg/dL (11.1mmol/L) 糖尿病症状 + 任意时间血浆葡萄糖水平大于 200mg/dL (11.1mmol/L) 美国糖尿病协会 (ADA)1997 年和世界卫生组织 (WHO)1998 年推荐使用以上标准 其他重要定义包括 : 糖耐量受损 : 口服葡萄糖耐量试验后 2 小时血浆葡萄糖水平大于或等于 140 mg/dl (7.8 mmol/l), 且小于 200 mg/dl(11.1 mmol/l) 空腹血糖受损 : 空腹血浆葡萄糖 (FPG ) 水平大于或等于 100mg/dL(5.6mmol/L), 且小于 126mg/dL 妊娠糖尿病 (GDM): 按照美国糖尿病协会 (ADA) 诊断标准, 妊娠糖尿病需在进行 75g 或 100g 口服葡萄糖耐量试验期间有两个或两个以上的血糖值达到或超过以下任何阈值尚可诊断 : 空腹血浆葡萄糖水平大于或等于 95 mg/dl(5.3mmol/l) 1 小时血浆葡萄糖水平大于或等于 180 mg/dl(10mmol/l) 2 小时血浆葡萄糖水平大于或等于 155mg/dL(8.6mmol/L) 3 小时血浆葡萄糖水平大于或等于 140 mg/dl(7.8mmol/l) (3 小时时间点的选择仅适用于 100g 口服葡萄糖耐量试验 ) 按照世界卫生组织 (WHO) 诊断标准, 如果空腹血浆葡萄糖水平大于或等于 126 mg/dl (7.0mmol/L) 或 75g 口服葡萄糖耐量试验 2 小时血糖大于或等于 140 mg/dl (7.8mmol/L) 即可诊断妊娠糖尿病 由于空腹血糖受损和糖耐量受损可以鉴别随着时间的推移会逐渐发展成为糖尿病的高危人群, 且最近研究已经证实对这些高危人群进行特殊干预治疗后可以延缓其发展为糖尿病的进程, 所以近来已引起人们的重视 这些高危个体与有妊娠糖尿病史的妇女均被列入实施糖尿病干预的临床评估的对象 4

8 6 IV. 糖尿病治疗的临床前研发 临床前研发常常包括药理学研究, 在药理学研究中, 在与治疗目标相应的糖 尿病类型的动物模型评估有效性 糖尿病治疗的毒理学研究通常应该在标准非糖 尿病动物模型中进行 A.1 型糖尿病 在最接近模拟人类 1 型糖尿病的临床前动物模型中, 动物呈现自发性胰岛 炎和进展性 β- 细胞破坏 非肥胖的糖尿病 (NOD) 鼠和糖尿病倾向生物育种 (BB) 鼠是最常见的 1 型糖尿病啮齿类动物模型, 这些模型能用于预期治疗用药物的 概念验证研究 这些研究可检测与人类疾病治疗有关的参数, 如保护 β- 细胞和 胰岛素分泌功能, 空腹及餐后 C 肽和血糖水平 链脲霉素诱导的糖尿病鼠是一 种可预测的人 1 型糖尿病的代谢模型, 但是该模型并不包括自身免疫机制, 因 此该模型不应该用于免疫介导的糖尿病干预治疗策略的临床前研究 NOD 鼠因自身免疫疾病发展为 1 型糖尿病, 这一点同人类相似 在这些鼠中大 约 90% 的雌鼠和 60% 的雄鼠在 12 个月龄时出现高血糖并发展为糖尿病 成年糖尿病倾向的 BB 鼠发展为糖尿病的大约占 90% 糖尿病抵抗 BB 鼠在某些环境因素刺激后发展成 1 型糖尿病的变异体 ( 例如 Kilham 鼠病毒感染 ) B.2 型糖尿病 2 型糖尿病动物模型的特点是胰岛素抵抗 高血糖症和高胰岛素血症 使用最多的 2 型糖尿病模型有瘦素缺乏鼠 (ob/ob) 瘦素受体缺乏鼠(db/db) 肥胖 Zucker 鼠 (fa/fa) Wistar Kyoto 鼠 (fa/fa) 和诸如缺少胰岛素受体或葡萄糖转运子 4 基因相关靶点的基因剔除鼠 对于所有过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 激动剂, 基于他们已知的致癌的可能性, 开展时间长于 6 个月的临床研究开始之前, 应该在大鼠和小鼠进行为期 2 年的致癌性评估 此外, 对于具有 γ 激动剂活性的 PPAR 药物, 致癌性评估的最大耐受剂量应该定义为, 在啮齿动物 13 周寻找剂量研究中, 导致心脏重量增加 20-25% 的剂量 推荐这一剂量限度的目的是在 2 年的生物鉴定中, 避免 6 详见 21 CFR 第 58 部分中 FDA 对于非临床实验研究的良好实验室管理规范 (GLP) 5

9 药物过量导致的继发于积液和心脏扩大的心源性死亡 附录 A 对这一专题有更详 细的描述 C. 胰岛素和胰岛素类似物 胰岛素和胰岛素类似物的体外研究能够描述与胰岛素受体亲合力和解离的 速率 受体自磷酸化作用 信号分子磷酸化和促有丝分裂作用 此外, 应描述类 似物与胰岛素作用的其他靶点相关的胰岛素受体的亲合力特点, 如胰岛素样生长 因子 1 受体, 并与天然序列的人胰岛素比较 7 V. 抗糖尿病治疗的临床进展 A. 试验设计和实施 1. 血糖控制和糖尿病相关并发症情况合理化的最佳选择 个体化治疗是糖尿病患者血糖合理化控制的根本 因此, 一些研究允许患者 在随机入组之前使用其他降糖治疗, 以确保入选患者的糖尿病控制水平可以达到 临床研究目的 这样的研究常常允许入选患者使用一种特定种类的降糖药物 ( 例 如,2 型糖尿病患者以二甲双胍作为基础治疗 ), 随机化期间加用试验药物 ( 或 生物制品 ) 或加用安慰剂 随机分组后加用新的非试验药物或在基线药物许可范 围内改变药物实际剂量可能会混淆有效性和安全性的结果和判断 对可判断的结 果应该仔细记录这些其他治疗方案的任何变化 当开始计划探索性的 2 期临床研究时, 我们建议申办者设计随机分组之前 的准备期, 允许进行糖尿病患者教育, 优化饮食和运动的依从性 这 6-8 周的 准备期的目的同样考虑到代谢控制参数的稳定性 ( 例如,HbA 1c 果糖胺 ), 以 便能够最准确的估算产品不同剂量时的有效性 假设临床试验期间强化其治疗干 预和患者的依从性, 那么没有这个准备期可能会导致过度夸大真正的治疗效果, 而通常一般的医疗过程中无法达到这样的强化的治疗干预和良好的依从性 除此 之外,3 期临床研究中安慰剂准备阶段能够帮助筛除依从性差的受试者 我们建 议可以通过严格设计的研究为新产品提供有效数据 应该将按照现行护理标准充分控制糖尿病并存病 (diabetic comorbidities), 纳入到研究试验计划书的合格入选标准 (criteria for eligibility) 中 随机分组后 7 见 21 CFR 第 和 56 部分有关研究用新药 (investigational new drug) 申请和包括知情同意书在内的受试者保护的规定 6

10 应该详细记录针对控制糖尿病并存病的治疗情况 ( 即基础治疗上加用这些治疗方法 ), 因为这些治疗可能混淆试验用药或生物制品的有效性和安全性的判断 HbA 1c 的改善已经成为许多治疗试验设计的标准替代结果测定指标 糖尿病患者中出现以下情况同样可以被认为治疗获益 :1) 胰岛素需要量的显著下降 ( 无论是 1 型还是 2 型糖尿病 );2) 口服降糖药数目和剂量的减少 (2 型糖尿病患者中 ), 两者与 HbA 1c 维持或改善相关 尽管 HbA 1c 在许多研究设计中适合做替代终点, 但是与糖尿病有关的严重致残率和致死率得到改善 ( 即结果研究 ) 可能是药物治疗有效的更有力的证据, 在这方面有很大争议或疑问 ( 其他考虑的问题请见 V.B. 节, 研究评估和终点以及 V.E. 节, 样本大小和研究持续时间 ) 2.1 型糖尿病正如上面所说的, 胰岛素是治疗 1 型糖尿病患者最基本的降糖疗法 因此, 除非是胰岛素类似物或其他胰岛素受体配体外,1 型糖尿病患者所有的试验性治疗 ( 及相应的安慰剂, 若适用的话 ), 应该在加用胰岛素治疗的基础上开展研究 临床前资料或对特殊的作用机制的了解, 可提示一种研究性药品, 通过与胰岛素受体结合或通过影响血糖吸收和代谢, 可能导致或加重低血糖 如果预计试验药品可能会直接或间接影响胰岛素作用而导致低血糖, 那么研究设计应该考虑到胰岛素剂量调整方法, 从而使试验受试者避免低血糖事件的发生 然而, 需要调整胰岛素剂量避免低血糖事件发生的同时, 与胰岛素相互作用的药效学, 可能成为研究设计 解释说明和判断新药有效性的重要挑战 例如, 假设必须调整胰岛素剂量来控制血糖同时避免低血糖的发生, 盲法试验的受试者和研究者的治疗方案可能是不实际, 也是不安全的 非盲法对照试验可能适合用于某些情况, 特别是在有明确客观终点的试验 另一方面, 非盲法还能够严格限制主观终点的解释 ( 即患者记录的结果 ), 而主观终点可能被纳入次要有效性评价 鼓励申办者在拟预防或延缓 1 型糖尿病进展药品的 1 期和 2 期试验, 进行随机安慰剂对照研究, 而且尽早研究受试药有效性的药效学指标和安全性 3.2 型糖尿病安慰剂 - 对照单药治疗试验 安慰剂 - 对照加药物治疗试验和阳性药 - 对照试验能够评估治疗 2 型糖尿病的新产品的有效性和安全性 因为 2 型糖尿病具 7

11 有进展性的特点且需要多种药物联合治疗, 所以临床研发项目应该涉及评估试验用药作为单药治疗和与多种其他许可的降糖药物联合治疗用药的情况 以往, 治疗 2 型糖尿病的口服制剂 ( 如磺脲类降糖药 ) 的批准主要是基于没有基础药理学治疗的安慰剂 - 对照试验, 试验中除了试验用药, 所有随机受试者只能接受合理的饮食和运动计划 随着糖尿病医疗护理的开展, 现在为单纯的安慰剂 - 对照试验找到合适的候选者可能比较困难, 因为大部分已被诊断为糖尿病的患者正在接受早期药理学治疗 对于劝说患者停止现有治疗并且加入新药作为单药治疗的安慰剂 - 对照试验中应该注意的事项包括 : 知情同意 疾病的严重性和病程 糖尿病并存病存在的情况 以及现有药物治疗的剂量 此外, 血糖控制差的患者应该严格遵守中途退出或停药的标准并在研究试验计划书中注明 中断有效治疗使患者能入选长时间的安慰剂 - 对照试验 ( 例如超过 6 个月 ) 可能会引发伦理问题, 而倘若试验计划书中包括有关患者高血糖和血糖控制差时必须严格退出或采取挽救措施的标准, 安慰剂 - 对照试验为 6 个月或少于 6 个月可能是合适的 在这些试验中, 满足退出试验标准的患者数目可以用来评价药物的有效性 无论如何, 我们认为安慰剂 - 对照 ( 有或没有背景治疗 ) 和阳性药物 - 对照研究均能够提供基本的安全有效的数据以获批准 a. 作为单药治疗的受试药研究可能入选新的治疗用药物研究的多数 2 型糖尿病患者, 可能正在接受一种或更多降糖药物治疗 研发单独给药治疗 2 型糖尿病的新药, 可以在未使用过任何药物治疗, 且通过饮食和运动来控制血糖的受试者中进行 倘若这些受试者在研究期间能连续保持良好的代谢控制, 那么他们能够参加长达 24 周的安慰剂 - 和剂量 - 对照研究 ( 中途退出或采取补救措施的例子见下文 ) 同样, 使用低剂量单药治疗并且血糖控制良好的患者可以中止其药物治疗, 并在严格的血糖监控的条件下, 入组某试验单药治疗的安慰剂 - 对照研究 因进一步血糖控制不佳而导致的安慰剂组的有限的中途退出数量, 也应该是合乎情理的, 这样能够评估对照组的有效性和安全性 对 2 期或 3 期临床研究, 不管受试者入组时 HbA 1c 水平是多少, 当血糖持续升高或加重并超出事先设定的阈值时, 我们还是应该在整个研究过程中适当监测血糖水平并给予治疗 在制定这些中途退出或补救标准时, 需要考虑到有些药 8

12 物在服用几个星期后才开始显示治疗效果 ( 如噻唑烷二酮类 /PPAR 激动剂 ), 大多数受试者在 6 周时空腹血糖会下降大于 20mg/dL(1.1mmol/L) 对于降低餐后血糖而非空腹血糖水平的药物来说, 临床上 HbA 1c 水平 ( 如 0.3% 单位 ) 的明显下降通常也在第 6 周 以下说明是以 FBG 或 HbA 1c 阈值为基础的补救标准 开始到 6 周时 FBG 大于 270mg/dL(15mmol/L) 从 6 周到 12 周时 FBG 大于 240mg/dL(13.3mmol/L) 从 12 周到 24 周时 FBG 大于 200mg/dL(11.1mmol/L) 或 HbA 1c 大于 8.0% 对于降低餐后血糖而非空腹血糖水平的药物, 鼓励申办者在研究刚开始的 12 周里, 遇到不可接受的餐后血糖阈值而且之后 HbA 1c 达到不可接受的阈值时采取特殊的补救措施 即使由于与血糖控制差有关的退出标准导致部分受试者早期中止治疗, 但至少从有效性的立场仍能解释该试验 ( 详细内容参见重要统计学因素的 V.G. 部分 ) 如果进行了事件采集或基于治疗成功或失败的二元结果反应分析, 也可采用事件发生时间分析法计算符合脱落标准的比率来进行有效性评估 即使接受了其他治疗或更换了治疗, 考虑到试验用药或生物制品的安全性评估, 从理想的角度来讲, 符合血糖补救标准的受试者也应该继续完成本研究 在已经接受积极糖尿病治疗的受试者中进行 2 期或 3 期试验, 研究一种新产品作为单药治疗的有效性会存在更多的问题 在终止糖尿病治疗时, 绝大多数患者可能经历血糖控制的严重恶化时期 这些受试者需要在洗脱期进行仔细的血糖监测 未知的但可能有很高比例的受试者, 仅仅因为随机前血糖控制差而不能入选或在初始治疗的几周内由于试验用药或安慰剂的有效剂量不足, 导致血糖恶化从而中止治疗 洗脱期应该考虑现有治疗药物的药代动力学特性 ( 如 5 个半衰期 ) 及 HbA 1c 反映近 2-3 个月的平均血糖水平的事实 在最终确认试验药物的治疗时间长短之前, 应考虑先前治疗药物的药效作用持续时间及试验药物的预期药效作用时间 ( 如血浆葡萄糖,HbA 1c ) 阳性药物与安慰剂 ( 或两种阳性治疗, 如低剂量与高剂量试验用药 ) 之间, 符合血糖补救治疗标准的受试者的比例差异可作为有效性的衡量标准 9

13 b. 现有治疗基础上的新药研究对于服用两种或两种以上降糖药物来控制血糖的受试者, 在 2 期或 3 期临床试验时可采用随机研究, 在研究中用试验药品或相应的安慰剂替代正在服用的药物 在此类 2 期临床试验中, 申办者可进行多种剂量调整及剂量探索, 通常治疗的期间为 周 将试验药物作为附加治疗的 3 期临床试验, 经典的设计不是用试验药物替代现有的治疗药物, 而是将试验药物加入到现有治疗中 通常情况下, 这些研究设计为优势安慰剂对照或非劣效阳性药物对照试验 在这些研究中, 按已批准的治疗方法在药物剂量达到最佳或接近最佳时血糖仍未得到有效控制的患者, 应随机分到几种不同剂量试验药物或安慰剂组中, 并作为现有药物治疗 ( 或在阳性对照试验中已经被批准可以这样附加使用的治疗 ) 的附加药物 受试者达到最佳或接近最佳批准治疗剂量的理由有二个 :1) 大多数临床医生在考虑加用另一种降糖药物来改善血糖控制之前, 先调整了这种药物剂量 ;2) 通过避免试验期间已批准药物治疗的任何向上剂量调整所产生的混淆影响, 这种方法可更加精确的评估试验药物的有效性 研究中另一种不常使用的直接评估有效性的试验设计是随机停药 例如, 所有受试者均服用试验药物, 可单独使用, 也可与现有治疗联合用药 在达到药效学稳定状态的一段时期的治疗后, 采用双盲形式, 将受试者随机分为继续试验药物治疗或安慰剂治疗组, 进行一段时期的附加治疗 ( 如 周 ) 如果将有效性终点事件定义为从随机分组到研究终点时 HbA 1c 的改变, 那么血糖控制恶化达到退出标准且需要额外治疗的受试者可能对有效性评估产生偏倚 如果收集了事件发生次数, 或各治疗组 HbA 1c 没有达标的比例, 那么停药试验设计的主要终点事件应该是治疗失败的时间 B. 研究评估和终点 1. 总体考虑新分子实体的广泛开发, 特别是在治疗产品新类型中的开发, 在早期临床研究阶段进行全面的安全性评估是十分关键的 在早期研究中应设计稳妥的方案进行测定, 最初在采用单一剂量, 并进行适当安全性监测的小范围受试者中进行 10

14 安全性监测不仅包括血糖相关的参数, 还包括通过临床前研究 体外研究结果或同类其他药品中观察到的已知的影响 ( 如果有 ) 确定的潜在的危险 a. 药代动力学总的来说, 应在 1 期研究中评估非胰岛素疗法的药代动力学参数 这些研究应该在健康志愿者中进行, 来确定基本的药代动力学参数 ( 例如绝对生物利用度 曲线下面积 (AUC) C max T max T 1/2 ) 此外, 药代动力学研究也可能适用于目标患者人群 我们推荐在 2 期剂量 - 探索研究期间获得暴露 - 反应的数据 ( 详见行业指导原则暴露 - 反应关系 : 研究设计 数据分析和方法应用 (the guidance for industry Exposure-Response Relationships: Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications)) 由于糖尿病患者存在很高的肾小球滤过率改变 胃肠转运和吸收的延迟或缺陷以及与常用药物相互作用的可能性, 因而除了在健康志愿者中进行调查研究外, 我们还需要在目标人群中评估新药的药代动力学 评价药物吸收和分布的体内和体外的机制很重要 这一资料将为药物相互作用试验的设计提供依据, 用以说明口服降糖药类效应 ( 如噻唑烷二酮类对 CYP 酶的诱导能力, 以 CYP2C 为基础的与磺脲类的相互作用, 以及与肾小管排出二甲双胍的相互作用 ) 我们同样推荐在糖尿病患者中研究具有较窄治疗指数的药物和可能联合给药的药物之间的相互作用 ( 详见行业指导原则药物相互作用研究草案 研究设计 数据分析 及涉及的剂量与详细的说明书 (the draft guidance for industry Drug Interaction Studies Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labeling for details.)) 8 在研发接近进餐时口服给药的治疗药物时, 应该评估食物对药代动力学的影响 ( 例如, 餐前或者餐后作用于高血糖症的药物, 如格列奈类药物 ) 因为糖尿病患者可能是一组需要联合用药的并且常有潜在的亚临床心脏疾病的特殊敏感人群, 所以我们也鼓励申办者实施全面的 QT 的研究, 来关注药物对 QT 间期的影响 9 8 本指南指导原则定案后将代表美国食品药品监督管理局 (FDA) 当前对本议题的观点 为确保您能得到最新版本的指导原则, 请查看 CDER 的指导原则网页 : 9 详见 ICH 行业指南指导原则 E14 对非抗心率失常药物致的 QT/QTc 间期延长 11

15 b. 药效学终点和生物标记物对于那些设计的药效学限于影响餐后血糖的药品, 应该进行剂量探索 原理论证 短期 口服葡萄糖耐量研究 然而, 因为对餐后血糖漂移的影响与临床观察结果之间的联系不足, 不能够使用药效学终点代替有效性, 所以这种药效学活 性的验证不足以获得新药申请的审批 (NDA) 10 应该证明这样的产品在 HbA 1c 下降的基础上能够安全 有效的改善整体血糖控制 也就是说, 在说明书中, 描 述药物对餐后血清葡萄糖浓度变化的影响以及因此达到的整体血糖水平的降低, ( 通过 HbA 1c 的下降来证明 ), 在某些情况下可以确保医师了解药物的作用机制 及其使用方法 内生糖化蛋白的转换率比血红蛋白快, 例如果糖胺, 在短期的早期研究中, 可以作为药品对整体血糖作用的初级指标 在这些早期研究中, 我们可以期望 HbA 1c 下降的同时伴随着日平均胰岛素需要量的减少, 但这对于初步判断有效性 不是必须的 FPG 的变化 标准餐后血浆葡萄糖水平 75g 口服葡萄糖耐量试 验后血浆葡萄糖水平 平均血糖水平 ( 三餐前 后和睡前 7 次测定结果的平均值 ) 和果糖胺, 可作为 2 期研究中评价有效性的主要度量标准 它们也可作为 3 期 研究有效性的次要的或者支持性的标准 c. 有效性终点 对于药品批准和说明书, 由于 HbA 1c 可以反映血糖的控制, 有效性的最终 确认应该以 HbA 1c 的下降为基础 ( 尽管为代用品,HbA 1c 仍是首要选择的终点 ) 优效性或非劣效性假设是否合适, 取决于试验设计 由于这与糖尿病研究有关, 请参考 V.G. 节, 重要的统计学问题, 对有关非劣效试验的问题以及非劣效性界 限的选择的讨论 也可参考 ICH 行业指导原则 E9 临床试验的统计原则和 E10 临床试验中对照组的选择和相关问题 (the ICH guidances for industry E9 Statistical Principles for Clinical Trials and E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials) d. 对胰岛素抵抗标记物和糖尿病并存病的影响 与治疗相关的内源性高胰岛素血症的 ( 在 2 型糖尿病患者中 ) 下降或胰岛素敏 感性的改善被一致认为是有益于健康的因素, 但这不能单独作为新药审批的充足 和心率失常的潜在作用的临床评价 10 详见 21 CFR 314 关于新药申请 (NDA) 的法规 12

16 证据 降糖药对血压和血脂的影响的重要性是显而易见的, 并可在说明书的与试验局限性 ( 由研究发现的结果外推出药物最终疗效的结论, 如对致死率或不可逆的发病率的影响 ) 对应的免责声明中进行描述 e. 体重下降对糖尿病的影响近几年来,FDA 推荐为减肥产品寻求治疗 2 型糖尿病的适应症的申办者应该证实产品对血糖控制的影响不依赖于体重下降 FDA 已经重新考虑这个推荐意见的必要性 FDA 当前的考虑是 : 如果药物作用的主要机制为降低体重并伴有临床意义上的及显著统计学意义上的血糖改善时, 这些药物或生物制品可被批准用于治疗 2 型糖尿病 有关这些产品的糖尿病适应症的研发计划应与用于降糖而非减肥产品的研发计划相当 例如, 产品需要在宽体重指数范围 ( 从瘦到胖 ) 不同糖尿病病程 ( 新开始的到病程长的 ) 和不同药物使用情况 ( 单药治疗到联合治疗 ) 的受试者中进行研究 对减肥产品用于 2 型糖尿病治疗的研发感兴趣的申办者, 应该与内分泌与代谢病产品部门讨论他们的计划 2. 胰岛素对于可能具有独特药代动力学特性并限定特殊使用方法 ( 如给药间隔 与进餐相关的时间 ) 的新型胰岛素, 可以在药效学 ( 如钳夹 ) 研究中评估其有效性 然而, 临床安全性和有效性研究通常需要证明这种使用方法能有效的控制血糖, 并且不会带来过多的低血糖 ( 相对于已被批准的胰岛素和标准疗法来说 ) ( 详见附录 B 有关低血糖的讨论 ) 这些研究应该立足于从基线开始到研究结束时达到的血糖的实际下降情况 ( 而不是简单维持试验前的血糖控制水平 ) 试验组和对照组的治疗目标应该相同, 血糖控制水平也应该相同 ( 试验组不低于对照组 ), 才能够在最终的风险 - 受益评估中, 对低血糖发生的频率及严重程度进行组间比较 a. 胰岛素混合制剂在探索预混短效和长效胰岛素的新剂型时, 申办者应该明确, 与每一单一胰岛素成分相比, 预混产品的独特性和有效性 我们推荐预混产品的药代动力学和药效学特性应与各单一胰岛素成分 ( 如 NPH 和普通 / 速效胰岛素 ) 至少有 20% 的差异 同样, 同一产品线各相邻产品也至少有 20% 的差异 我们可以根据血 13

17 浆胰岛素浓度 - 时间曲线上的最大浓度 (Cmax) 及各部分的曲线下面积 (AUCs, 例如 AUC GIR0-4hr 与 AUC GIR4-12hr ), 来确定这种差异性 从药效学的角度来看, 也可以根据葡萄糖输注速率 - 时间曲线上的葡萄糖最大输注速率 (GIR) 及各部分的曲线下面积 (AUCs, 例如 AUC GIR0-4hr 与 AUC GIR4-12hr ) 来确定这种差异性 此外, 新的预混产品的生物利用度应该与短效胰岛素产品的总生物利用度保持相当 b. 胰岛素泵 ( 持续皮下胰岛素输注 ) 中胰岛素的使用对于胰岛素泵中使用的胰岛素的研发, 其终点应该包括确认胰岛素或类似物与胰岛素泵和输注装置之间的兼容性 同样, 应在实验室的条件下模拟其实际的使用和压力情况, 来评估该胰岛素的安全性 无菌性和外观 如果使用已被批准的胰岛素泵和胰岛素, 对于批准某一特定的胰岛素用于胰岛素泵, 通常不必进行临床研究 然而, 对于新的输注系统, 需要进行短期的临床研究来评估血糖的控制情况 为了明确研发和批准的目的, 我们鼓励 FDA( 包括复方制剂办公室 ) 与某胰岛素泵或胰岛素的申办者进行进一步的讨论 11 c. 新胰岛素类似物或胰岛素受体激动剂在研发新型胰岛素类似物或胰岛素受体激动剂的过程中, 申办者应该在随机 对照试验中阐述以下 3 个主要问题 : 1. 与已批准的胰岛素产品和疗法相比, 在说明书最终推荐的使用情况下, 发生低血糖的风险 关于这点, 用 HbA 1c 来评估, 试验组和对照组的血糖都应该得到改善并且具有相同的血糖控制 2. 我们应该根据胰岛素注射部位 脂肪层的厚度以及已知的影响胰岛素吸收 分布 代谢和排泄特点的其他参数来评估胰岛素药代动力学变异性 此外, 我们应该仔细研究胰岛素药效学的特点, 来指导给药间隔 ( 对于长效胰岛素来说 ) 及与进餐相关的给药时间 ( 对短效胰岛素来说 ) 对胰岛素受体结合 ( 亲合力与解离速率 ) 受体自磷酸化作用 信号分子的磷酸化和促有丝分裂作用的评估可能为新胰岛素类似物的特点增加重要数据 3. 作为一种生物合成的蛋白质, 胰岛素具有产生免疫性的潜在能力 在提交申请前, 应该做充分的检测来测定试验药品的抗体 应该确认抗体效价 11 应当注意 : 拟用的标签说明书可能会影响到专用于特定胰岛素泵的胰岛素的临床试验设计 14

18 检出和消失的时间 ( 如果可以 ) 以及与药理学效应的关系 应对能中和新胰岛素作用的任何抗体的潜力进行评估, 特别是当存在高效价的抗体 过敏反应或疑有免疫 - 复合物的沉积 及临床疗效明显消失时 d. 吸入胰岛素吸入胰岛素的调查研究应该包含临床前安全性 肺部安全性 药物代谢动力学 药效学 剂量比例和低血糖发生风险 对于吸入途径的药品来说, 临床前研究需要涉及的范围, 部分取决于配方的新颖性 ( 如使用何种赋形剂 ) 典型的最小的临床前研究方案由两个为期 14 天的针对呼吸道组织病理学的吸入研究和相继的在最适合种属中进行的为期 6 个月的衔接性研究组成 而吸入胰岛素在人体的药代动力学 ( 包括生物利用度 ) 药效学和发生低血糖的风险应该与用于皮下注射的胰岛素进行对比 此外, 还应该对个体自身的药代动力学的变化进行评估 我们鼓励胰岛素吸入产品的申办者至少入选一些有潜在肺部疾病的患者, 如慢性阻塞性肺疾病和哮喘患者, 不仅要评估吸入胰岛素对肺功能的影响, 还要评估肺部疾病对胰岛素动力学的影响 吸烟会影响吸入胰岛素的生物利用度, 且呼吸道的状态可导致药物到吸收部位的转运变化 因此, 申办者应该调查吸烟与治疗肺部疾病的吸入性药物对于吸入性胰岛素的安全性和有效性的潜在影响, 包括对胰岛素的药代动力学和药效学终点及低血糖发生的频率和持续时间影响的评估 研制吸入性胰岛素制剂的申办者应该评估这些吸入胰岛素制剂 ( 包括赋形剂 ) 对肺部的安全性 安全性评估应该包含一整套肺功能检测来评定肺功能, 包括肺活量测定 肺容量和肺弥散能力 应该进行连续的肺功能检测, 明确吸入胰岛素产品对肺功能的长期影响 其他安全性评估还包括在基线和治疗时胸部的高分辨率 CT 由于糖尿病对肺部有潜在影响, 所以推荐用一个对照组来进行这些安全性评价 此外, 因为吸入途径可能会导致不同的免疫应答反应, 所以评估抗胰岛素抗体反应在吸入胰岛素整体安全性评估中是必需的 在这些研究中, 药品使用前的储存和使用中的处理应尽量模拟这些产品在实际使用中的情况 还应评估并记录吸入胰岛素使用和剂量的准确性 15

19 3. 非胰岛素产品对于非胰岛素产品的有效性的批准或者是说明书, 胰岛素使用剂量的减少不能作为独立的证据 除了胰岛素剂量的明显减少, 药物能够独立的降低 HbA 1c 或至少在胰岛素剂量下降时 HbA 1c 并没有增加 在这种背景下, 能够在保持或改善血糖水平的同时, 完全消除 1 型糖尿病患者对胰岛素的需要或简化胰岛素治疗才被认为是有临床意义的 ( 例如, 最适宜的胰岛素非强化治疗可以降低引起低血糖的风险 ) 治疗 2 型糖尿病的新方法, 例如使用胃肠神经肽或抑制这些肽降解的产品, 这些已经不属于对胰岛素分泌和胰岛素作用有影响的范畴, 如胃排空速率 食物摄取以及葡萄糖的反调节作用 虽然如此, 批准这些产品尤其是治疗糖尿病的产品所推荐的终点与目前已被批准的胰岛素促泌剂或胰岛素增敏剂的传统方法是一样的 ( 与基线相比,HbA 1c 的改变 ) 治疗糖尿病的产品可单独用药, 也可与其他作用机制不同的药物联合治疗 应对固定剂量复合 (FDC) 新制剂和已确定的制剂进行研究, 证实各单一组分确实起到了 FDC 所声明的作用, 并且这种复合剂的安全性是可接受的 如果 FDC 由两种目前已获批准并已上市的药物组成, 与已批准的单药具有相同的适应症和目标人群, 并且这些药物的有效性和安全性在联合给药时已经明确, 那么并不需要进行全因素有效性试验来证实每一种 FDC 成分对所起到的作用 但是, 在这种背景下, 应该有充分的各组分间药物 - 药物相互作用的药代动力学数据 如果两种成分联合给药时有潜在的安全性问题, 那应该除外该方法 此外, 我们推荐对某种 FDC 产品进行非临床毒性研究, 即使其组成成分是先前已经上市的药物或生物制品 更多的细节详见行业指导原则药物或生物合成制品的非临床安全性评价 4. 预防 1 型糖尿病或保护新诊断 1 型糖尿病患者的 β 细胞功能对于预防高危人群 1 型糖尿病的产品的研发, 或进行以保护新诊断 1 型糖尿病患者的 β 细胞功能, 维持剩余内源性胰岛素水平为目的的研究, 应该评估如下代谢结果 : 空腹和餐后血糖水平和血糖漂移 低血糖事件的频率和严重程度 16

20 空腹和刺激后 C- 肽水平 糖尿病患者日胰岛素需要量, 用每公斤体重的国际单位 (IU) 表示这些研究也应该评估血清或血浆免疫标记物水平的变化, 如抗胰岛素 抗谷氨酸脱羧酶 65 和 67 ICA512 IA-2β 抗体 还可使用其他细胞免疫反应标记物 (T 细胞亚群 细胞因子 ) 在预防 1 型糖尿病药物的 2 期研究阶段, 鼓励进行基因分型及与特定人群中发病机制有关的 T 细胞的评估 特别是基因型与免疫应答 T 细胞亚群之间的关系 血糖控制相关的生物标记物和对治疗的反应, 这些可能会使 3 期研究更加成功 在预防 1 型糖尿病的免疫抑制剂或免疫调节剂的 2 期或 3 期研究中, 也应该评估药物对总体免疫应答的影响, 包括针对一般抗原的 T 细胞增殖 免疫球蛋白亚类 主要抗原的抗体效价以及回忆应答 根据已知或可疑的作用机制及之前的临床前和非临床研究结果, 其他终点也应该在评估整体安全性时被考虑 应该在糖尿病患者中而不是完全借用其他患者人群来进行这些评估, 如患有肿瘤的人群或其他免疫抑制伴随剂治疗的器官移植后人群 在高危个体中进行的预防 1 型糖尿病试验药物的 3 期研究, 可以将延迟诊断 1 型糖尿病作为有效性的标准 支持有效性的合适的终点为在一个事先被指定的时间段内 ( 至少 1 年 ), 比较各治疗组确诊糖尿病患者的比例 制药行业 政府和学术交流与合作组织都在积极寻找保护新诊断的 1 型糖尿病患者 β 细胞功能的方法 来自 DCCT 和其他一些研究的证据表明良好的血糖控制可延缓糖尿病慢性并发症 (chronic complications of diabetes.) 同样, 我们知道患者基线水平内源性胰岛素分泌功能 ( 通过血清 C 肽水平来评价 ) 保护得越好,HbA 1c 可能越低, 同时低血糖事件发生次数越少 对于以保护新诊断的 1 型糖尿病患者内源性 β 细胞功能为目的的试验药品, 在其 3 期研究中与对照组比较, 将 1 年时测定的 C 肽水平 ( 例如标准混合餐负荷试验的曲线下面积 AUC) 作为主要有效性终点事件 申办者应分析两个治疗组从基线水平到研究终点的变化 ( 通常为 1 年或 2 年 ), 并证明与对照组相比, C 肽水平保持不变或其下降的速率延缓 为了提供使人信服的保护内源性 β 细胞功能的证据, 这些试验应该证明与对照组比较, 在达到相同程度血糖控制时, 平均日胰岛素需要量具有临床意义上的降低 我们应该平衡对这些终点的有利影 17

21 响与试验中的特殊干预的风险 应该继续监测受试者一段更长的时间 (2 年到 4 年或更长 ) 以便调查疗效的持久性, 并明确低血糖 糖尿病酮症酸中毒和糖尿病长期并发症 (long-term complications of diabetes) 的发生频率是否下降 正如大多数预防研究要求的, 相对于已确诊的 1 型糖尿病患者采用保护内源性 β 细胞功能的治疗方法来说, 我们通常采取风险更小的治疗方法来预防 1 型糖尿病 12 这种治疗差异的原因是某些接受预防治疗的个体不见得获益, 因 为他们可能不会发展成为糖尿病患者 因此, 一些患者 ( 不能被提前确定发展为糖尿病 ) 将面临接受治疗而不能获益的风险 5. 预防 2 型糖尿病在高危个体中 ( 如糖耐量受损者 空腹血糖受损者或有妊娠糖尿病史者 ) 进行的以预防 2 型糖尿病发生为目的的产品的 3 期研究中, 支持审批的潜在终点包括, 与安慰剂相比,2 型糖尿病的确诊延迟或确诊患者的比例下降 ( 按 ADA 标准 ) 这些研究设计应该包括随访阶段( 洗脱期 ) 以评估试验药物是真正延缓了糖尿病的进程, 还是仅仅在治疗期间掩盖了糖尿病 这样的研究可能持续相当长的时间 ( 年 ) 且规模很大 FDA 不能够预先界定临床意义上的效应量的尺度 对于具有改善血糖参数的药理学作用的药物, 在其预防性研究中,( 例如, 已批准的用于预防的治疗 ), 除了那些由于单纯的血糖下降导致的临床参数的改善, 还需要证实其他临床参数的改善, 因为从糖尿病前期到发展为真正糖尿病的阶段, 对于哪一个参数更能恰当地判断风险性来说, 生物化学上的提前确诊本身并没有十分明确的益处 这样的支持性证据包括预防治疗停止后可持续延迟 2 型糖尿病的发病, 或在延缓 2 型糖尿病的进展的同时伴有其他方面的临床获益 ( 例如, 延缓或减少微血管或大血管并发症 ) 那就是说, 治疗效果越适度, 安全性标准越高, 目标人群越受限制 ( 例如, 即将发展为真正的 2 型糖尿病的高危受试者 ) C. 代谢综合征代谢综合征是一组实验室指标和临床表现显示具有高心血管疾病和 2 型糖尿病风险的综合征, 按照过去的定义, 曾在 25% 的美国成年人中流行 目前使用的许多治疗是针对综合征中单个或多个因素进行治疗的 ( 如 : 调脂药 抗高血 12 详见 21 CFR (a)(1)(i) 关于受试者遭受不必要的暴露风险 18

22 压药 胰岛素增敏剂 ) 一个理想的治疗代谢综合征的药物应该能够使综合征的各因素正常化或得到改善, 最终可以预防 2 型糖尿病的发展 减少心血管的发病率和死亡率 前言中已提及, 有关这一综合征的完整讨论不在本指导原则讨论范围内 D. 研究人群问题总的来说, 上市前研究的人群应该是具有代表性的一组人群, 即一旦产品被批准或许可, 该组人群就可以使用此产品 与研究人群有关的两个特殊问题见下 1. 儿童人群根据 儿科研究公平法 (the Pediatric Research Equity Act,PREA), 按照 2007 年 食品药品管理法修正案 (the Food and Drug Administration Amendments Act)( 公共法律 No ) 进行修正的 联邦食品 药物和化妆品条例 (the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act) 的 505B 节 (21U.S.C. 和 355c), 当申办者提交属于 the Act 的 505 部分 (21U.S.C. 和 355) 或 公共健康服务法 的 351 部分 (42U.S.C. 和 282) 项下的申请, 申请新活性成分 新适应症 新剂型 新的给药方法或新的给药途径时, 申办者必须在相关的儿童人群中对该产品进行研究 然而, 在某些环境下可能会放弃或推迟 PREA 的要求 虽然详细讨论申办者如何遵守 PREA 的要求已经超出了本指导原则的范围, 但是还是对几个相关的问题做了以下陈述 对于新分子实体, 特别是新分类的具有新作用机制的治疗产品, 早期试验研究应该仅招募成年受试者, 直到药物代谢 药效学和安全性得到合理的界定才能用于儿童受试者的研究 在非糖尿病人群中应用被批准的已知毒性药物时, 同样需要注意上面所说, 如免疫抑制剂或免疫调节剂 因为对已批准治疗药物的临床药理学和安全性各方面会有很好的了解, 所以相对于未被批准临床研究的产品, 已批准临床研究的产品可以在研发中更早一些用于儿童患者 在胰岛素和其他可以导致低血糖危险的药物的初始研发阶段, 我们建议排除那些血糖控制特别不稳定和近期有低血糖病史的受试者 由于儿童和青少年在 1 型糖尿病中有很高的代表性, 这些人口统计学亚组中的患者通常应该在 1 型糖尿病治疗的早期临床研究阶段就被纳入 然而, 在批准前就在 1 型儿童糖尿病患者中进行所有产品的临床试验是不合适的 例如, 吸入胰岛素仅仅是已明确活 19

23 性成分的另一种给药途径 由于新的吸入型剂型安全性并不确定, 所以初期应该仅供成人使用 在取得更多的安全性数据后, 这些产品才能在儿童中进行研究, 包括上市后的时期在内 鉴于此, 最初批准的说明书应该明确注明成人用法用量, 只有在儿童患者中完成更多的临床研究后, 儿童使用的说明书才能被批准 假定没有明显的禁忌症 ( 例如, 根据作用机制对生长和发育的假定影响 ), 如果患 2 型糖尿病的儿童和青少年的代表性增加, 那么从某种意义上说, 治疗 2 型糖尿病的药物临床试验人群就应包括小于 18 岁的患者 申办者可以与审评部门沟通, 从而进一步了解有关适应 PREA 要求的信息 2. 其他研究人群相对于北欧后裔来说, 拉丁美洲人 美籍非裔和本土美国人 2 型糖尿病发病率更高 因此, 在临床研究期间, 特别是在 3 期临床试验阶段应尝试从这些种族中招募有代表性数量的个体进行研究 我们也应该关注注意老年患者中的一些问题, 包括肾功能下降 自主神经功能紊乱 血糖反调节能力差 无症状的低血糖以及与其它常规药物之间有潜在危险的相互作用 我们需要确定是人口统计学因素 遗传因素 代谢因素 ( 如 :C 肽 体重指数 以前的降糖治疗 ), 还是其它因素可预测患者对新降糖药的反应, 易使患者产生特定的毒性, 或者影响患者的耐受性和依从性 E. 样本量与研究持续时间 ICH 行业指导原则 E1A 在无生命威胁情况下用于评价药物长期治疗的临床安全性的暴露人群数量 (The ICH guidance for industry E1A The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety: For Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions), 推荐对于没有生命威胁的需要长期服用的药物的研究, 总计至少需要纳入 1500 名受试者 ( 人 6 个月 100 人 1 年 ) 来评价该药的安全性 然而, 如果 2 型糖尿病的患病人群不断扩大且治疗方法不断复杂, 那么治疗 2 型糖尿病药物的研发所需的暴露人群数量应该超出以上推荐数量 在提交以治疗 2 型糖尿病为目的产品的上市申请时 ( 一个生物制品许可申请 (BLA) 或是一份新药申请 (NDA)), 我们推荐 3 期临床试验至少有 2500 名受试者使用试验用药 ; 其中至少

24 1500 名受试者使用试验用药治疗 1 年或更长时间 ; 至少需要 名受试者使用试验用药治疗 18 个月或更长的时间 应该研究这些试验用药单独治疗以及在临床实践中与其它可能合并用药的降糖药物联合治疗的疗效 由于 2 型糖尿病的治疗常常需要联合治疗, 所以在评价试验用药和其他降糖药物治疗的试验中, 应该更重视整体的暴露人群和试验持续的时间 行业指导原则上市前风险评估 (The guidance for industry Premarketing Risk Assessment) 中同样预测了可能需要长期大量的暴露人群, 其中包括对于那些已有许多可供选择且足够安全的治疗方法或者是预防性治疗方法 因此, 我们鼓励 6-12 个月这样的长期对照试验, 并期望用于批准的相关安全性信息可以在最初提交申请时一同提交 研发以保护 1 型或 2 型糖尿病 β 细胞的数目和功能为目的的产品, 可以在富有遗传或免疫标记物的人群中进行, 这些标记物可以预测疾病存在的自然病程 与在一般糖尿病人群中的试验相比, 在富有这些标记物的高危人群中研究试验用药可以加强对干预效果的检测力度 ( 如果这些干扰存在 ) 甚至在这些人群中, 如果在目标人群中 β 细胞功能下降的自然病程且同时意识到需要了解其长期安全性, 那么关键研究仍可能需要相对长的时间 (2 年或更长 ) 才能显示其有效性 对于所有治疗糖尿病的新药研发来说, 应该根据亚组的性别 年龄 种族 病程和疾病严重程度 ( 按照基线 HbA 1c 水平分类 ) 联合治疗史与其他可能相伴随使用的药物之间的相互作用以及其他与产品和适应症有关的因素, 规定 3 期临床试验的规模以便更好的评价疗效的持续性 随机化治疗组应该很好的平衡这些因素, 同时确保平衡分配, 对于有限的因素来说随机化分层可能是有必要的, 特别是强调假设受到安全性或有效性的影响时基线水平的变化 大多数治疗糖尿病的产品都需要进行剂量调整, 以在血清或血浆葡萄糖或 HbA 1c 这些方面取得特定疗效 主要有效性参数的评价应主要在剂量调整结束后 ( 例如,3 个月 ) 进行, 以便更好的反映所研究给药方案的稳态作用 不管 3 期临床试验选择何种对照药, 有效性试验对照阶段的持续时间都是很重要的 在近期批准的产品中进行的持续时间超过 1 年的研究中, 申办者所采用的典型的临床试验设计是 : 先进行至少 6 个月的随机 对照试验, 随后再 21

25 进行持续 6 个月或更长时间的延伸试验 当在决定选择对照还是非对照的延伸试验时, 申办者应该权衡利弊, 并应该确保选择的试验设计将提供可供判断的长期数据 虽然非对照延伸试验仍允许用于扩展安全性数据库 ( 暴露人数和治疗持续时间 ), 但是, 由于缺乏对照组, 非对照试验的安全性和有效性数据的可判断性是有限的 因为糖尿病人群常伴发某些疾病, 并倾向于一定的发病率 ( 例如心血管疾病和肾功能损害等 ), 所以, 只有较长期的比较安全性数据才可以用来评估这些常见但又非常重要的疾病在试验组和对照组之间的相对患病率 我们强烈鼓励持续时间长于 1 年的 有合适的阳性对照组 并由对治疗方案不知情的终点委员会来判断安全性终点的研究试验 ; 同时, 如果临床前或 2 期或 3 期试验显示出安全性信号时, 那么这样的试验可能是需要的 较长时间的对照数据同样可以更好的评价药物对血糖作用的相对持久性 然而, 此类研究的退出率可能很高, 因此, 在试验设计时应考虑可以维持良好血糖控制的治疗方案 众所周知, 当前所有已批准用于糖尿病治疗的药物均表明可改善血糖控制 FDA 目前批准此类药物和生物制品的依据是 HbA 1c 我们认识到降低糖尿病患者长期大血管并发症的发生应该是糖尿病管理的一个重要目标 对于常常需要多种药物治疗的进展性疾病 - 糖尿病来说, 如果建议降糖药的上市前研究需要证明其能降低大血管并发病风险, 则可能会延迟许多有效药物的上市 ; 但是, 对于在非临床或临床研究中显示出其升高大血管风险的药物, 在递交上市申请前, 申办者们应进行大量预后研究 对于大量的上市前评价显示没有恶化心血管终点的治疗药物, 可能需要批准后进行进一步评估, 以评价药物对长期大血管疾病的作用 对于 2 型糖尿病及其相关并发症等此类的复杂的 进展性疾病, 部分患者会采用多药联合治疗以获得良好疗效, 如果需要辨别多药联合治疗中单药的疗效, 则可能会导致这些研究数据的解释变得比较复杂 为期 6 个月 安慰剂对照的 3 期临床试验可以被延伸成严格对照 随机 双盲 阳性对照试验, 该试验为双模拟试验 对于包括胰岛素和胰岛素类似物在内的治疗用蛋白制剂和单克隆抗体, 提交上市申请前, 应该在可合理代表其目标人群的受试者中进行至少 6-12 个月的 22

26 研究来评价其免疫原性 如果确认其有过敏反应或免疫反应等不良事件特性, 那么我们可能会要求持续时间长于 12 个月的额外研究 基于产品的益处和风险的整体分析, 这些额外研究可能需要在提交上市申请之前进行或作为上市后研究承诺在上市后进行 可以在 pre-bla 会议 pre-nda 会议或其他相似的顾问会议上, 与 FDA 讨论在这些情况下进行额外研究的合适时机 对于仅批准用于同种异源移植的单克隆抗体, 如果患者的免疫反应通过多种方式受到抑制, 则应该重新评价其在糖尿病或高危前驱糖尿病人群中的免疫原性 F. 上市前安全性评估新药的安全性评估最终是以下列方面作为指引 : 临床前研究的结果 基于药物作用机制而产生的顾虑 具有相似化学结构或作用机制的药物的已知毒性以及之前的临床试验结果 换句话说, 安全性评估就是以先前经验为基础的重复过程 此外, 控制低血糖事件的发生是糖尿病管理的一部分, 而对于单独使用或与已批准的药物联合使用的新降糖药, 应评价其导致或加重低血糖发生的趋势 可接受的低血糖风险, 虽然没有绝对的定义, 但通常是指与已有的治疗相比较, 即, 两种药物在同一试验中使用来直接进行比较, 接受两种药物治疗的受试者都设定相同的血糖目标, 并获得可比的血糖结果 (ADA 指导原则 ) 此外, 糖尿病患者常常使用多种药物联合治疗, 不仅是为控制血糖, 而且也用于控制心血管疾病危险因素, 例如高血压和高脂血症 糖尿病微血管和神经病变等并发症 新的试验用药与其他药物之间的相互作用可能会引起不良事件, 应该对这些不良事件进行考量 记录和报告 最终, 并发症加重时, 应该确认 记录并与对照组相似不良事件的发生率进行对比分析 在研发任何阶段, 如发现某一产品或相关产品的特定的安全性信号 ( 无论心血管还是其他信号 ), 都应进一步在足够数量的 具有该安全性问题的高危人群进行对照研究 研究应该在何时进行 ( 批准前或批准后 ) 取决于安全性信号的强度和性质, 以及该治疗方法是否相对现有治疗方法有大的优势 有关风险评估的一般问题 药物警戒性及风险最小化计划的问题详见以下指导原则 : 详见 23

27 Guidance for industry Good Pharmacovigilance Practice and Pharmacoepidemiologic Assessment ( 行业指导原则 : 良好的药物警戒规范与药物流行病学评估 ) Guidance for industry Development and Use of Risk Minimization Action Plans( 行业指导原则 : 风险最小化行动计划的开发和使用 ) Guidance for industry Premarketing Risk Assessment( 行业指导原则 : 上市前风险评估 ) ICH guidance for industry E2C Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs and addendum ( 行业指导原则 :ICH E2C 临床安全性数据管理 : 已上市药品的周期性安全数据更新报告及附录 ) ICH guidance for industry E2E Pharmacovigilance Planning( 行业指导原则 :ICH E2E 药物警戒计划 ) G. 重要统计学问题一般统计学考虑的问题, 也适用于拟治疗糖尿病的药物或生物制品的方案 以下讨论集中在这些治疗用产品的少数需要特殊考虑的领域 1. 样本量在以 HbA 1c 基线改变作为终点的优效试验中, 样本大小的计算应该以双侧显著性检验为基础, 设定显著性水平为 0.05, 把握度至少为 0.80 效应大小应代表临床意义上的差异 非劣效试验的样本大小应该以单侧显著性检验为基础, 设定显著性水平为 0.025, 把握度至少为 0.80 因为计算依赖非劣效界值, 申办者应该提供界值的选择原理, 这一界值不应该代表相对于阳性对照药的 有临床意义的有效性损失 通常, 我们所接受的非劣效界值是 0.3% 或 0.4%HbA 1c, 并不大于在之前进行的安慰剂对照试验中阳性对照药的保守估计的治疗效果 有关非劣效研究其他指导原则, 请参见 ICH E9 和 ICH E10 2. 防止治疗中过早退出患者的数据丢失我们鼓励申办者获得所有受试者的 HbA 1c 数值, 包括那些过早退出试验或在临近试验完成时, 由于血糖控制差而接受抢救药物治疗的受试者 采集完整的 24

28 数据能够易于实现真正意向性分析 (ITT) 的目标 ( 例如, 所有随机化受试者的分析 ), 并且也作为衡量优秀临床试验实施的标准 3. 分析方法我们建议用 HbA 1c 相对基线的变化值的分析来调整 HbA 1c 基线值的组间差异 ( 例如, 基线 HbA 1c 在模型中作为协变量的协方差分析 (ANCOVA)) 如果合适的话, 治疗以外的因素可以包含在模型中, 特别是与结果有重要关联且与治疗无关的变量, 以及用于随机化分层的变量 尽管人们试图获得所有受试者完整的 HbA 1c 数据, 但是在糖尿病的临床试验中, 中途退出试验常常是不可避免的 因而数据丢失问题没有单一常规的分析解决办法 在糖尿病试验中, 末次观察推进法 (last observation carried forward, LOCF) 是明晰的, 并且易于应用的一种统计学方法 对于一种有效性试验治疗方案, 常常是更多的服用安慰剂的患者因缺乏有效性而提前退出试验, 如上所述, 倘若保守地评价药物疗效, 那么,LOCF 方法会低估药物相对于安慰剂的真实疗效 申办者选择处理不完全数据的主要方法对于已预期的丢失数据结构和 HbA 1c 改变的时间过程应该是确实的, 同时应用其他分析方法也可以支持这些结果 对于由于患者血糖控制不佳而采用抢救治疗而产生数据丢失的研究, 我们同样建议进行附加的分析 这些敏感性分析应该考虑到抢救治疗药物的疗效对结果的影响 ICH E9 中所描述的全分析集, 应该是优效和非劣效分析中主要的分析人群 在非劣效性分析中, 可以并鼓励对全分析集的亚分析集进行支持性分析 有退出设计的试验, 需要根据其主要终点的类型来进行数据分析 如果可以收集治疗失败时间, 则应该使用生存分析方法 如果治疗终点是治疗成功或者失败, 则应该使用聚类分析方法 如果主要终点达到了统计学意义, 还需考虑次要有效性评价 所有临床相关的次要有效性终点应该控制其 1 类错误, 该次要有效性终点可以用于产品标签并提供统计学依据 申办者应该报道用于所有连续有效性终点的主要统计学模型中的最小 2 乘治疗均值差和相关 95% 可信区间 25

29 从统计学上, 比较组间低血糖的发生率 如果分析计数资料, 那么申办者应该使用考虑到个体患者中事件依赖的 确实的统计学方法 4. 图示方法应使用可以显示完成研究的受试者全程疗效的图示方法 鼓励使用其他图解呈现方法来说明药物的治疗效果 具体例子详见行业指导原则 : 人处方药和生物制品标签的临床研究部分 内容和格式 (the guidance for industry Clinical Studies Section of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products-Content and Format) 26

30 附录 A: 过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂的临床前考虑的问题由于 PPAR 激动剂对血糖和血脂代谢的作用, 正在研发用于治疗 2 型糖尿病和 / 血代谢紊乱的多种化合物均具有活化 PPARα PPARγ PPARα 和 γ( 双重激动剂 ) 或 PPARα γ 和 δ( 泛激动剂 ) 的作用 长期毒性研究持续时间的有关建议 ICH 指导原则中有关啮齿动物和非啮齿动物长期毒性研究的持续时间已被采纳, 14 对非啮齿类动物长期毒性研究来说, 长达 9 个月的时间一般可支持人类长期 药物使用 然而, 一些与 PPAR 有关的毒性的未观察到损害作用水平 (NOAEL), 只有在长期用药后才能充分明确, 所以推荐在非啮齿类动物中进行长达 1 年的 PPAR 类药物长期毒性研究 由于 PPAR 激动剂致癌性的阳性发现的普遍性, 所以推荐在大鼠和小鼠中进行为期 2 年的致癌性评估 因为用 PPAR 激动剂治疗 13 周后心脏重量增加 25% 或更多, 是长期持续给药 ( 长于或等于 12 个月 ) 心源性死亡过多的先兆, 所以对于具有 γ 活性的激动剂来说, 为期 2 年的致癌性研究的最大耐受剂量应定义为使实验动物的心脏重量增加 20-25% 的剂量 以下是有关 PPAR 相关毒性的临床前评价的建议 : 心脏作用 : 可以通过大鼠和非啮齿类动物的心电图 临床化学和心脏组织病理学检查, 了解其对心脏的影响 在非啮齿类动物的多次给药毒性研究, 应充分评价 QT 间期延长的可能性 对于具有 PPARα 或 δ 激动剂活性的化合物, 在动物研究中应该监测直接致心脏毒性的生物标记物, 如肌钙蛋白 I 和 T 以下为推荐使用的其他评估方法 : 14 详见 ICH 行业指南指导原则 S4 动物体内长期毒性持续时间的检验 ( 啮齿动物和非啮齿动物毒性检验 ) 27

31 - 在大鼠和非啮齿类动物的长期毒性研究中观察心脏重量与心室游离壁和室间隔厚度的关系 - 非啮齿类动物心室心肌肥大的形态学测量 - 心室心肌层出现巨大核 - 心肌纤维化模式和分布 - 心肌炎性浸润的特点 - 浆液性渗出物成分测定 - 心脏组织切片苏丹 Ⅳ 或油红 O 染色检测脂肪变 - 动物和人类血浆容量扩大可能性特点 肝脏作用 : 应该确认观察到的肝脏肿大的原因 ( 过氧化酶体增生 线粒体增生 / 肿胀 ) 肝脏组织切片苏丹 Ⅳ 或油红 O 染色检测脂肪变 在啮齿类和非啮齿类动物分析肝酶水平和过氧化酶体增生生化标志物 (Acy1 CoA 与 CYP 4A) 骨髓作用 : 通过股骨和胸骨的骨髓涂片定量评估其对细胞构成的影响 肾脏作用 : 在啮齿类动物 PPAR 激动剂致癌性研究中, 需要观察泌尿道 上皮肿瘤与药物有关的发生率增加 如果观察到这类肿瘤, 则推荐进行 机理研究 ( 如 : 结晶尿的尿液分析 尿 PH 尿电解质测定 ) 肌肉毒性作用 : 使用具有 PPARα 或 PPARδ 活性的激动剂, 通常可以观察到骨骼肌和 / 或心肌变性作用 在这些亚型的临床前研究中应该评价肌酸肌酶和肌钙蛋白的水平 骨骼肌的组织病理学评价应该包括多个位点, 来评价对 Ⅰ 型和 Ⅱ 型肌肉的影响 ( 如 : 膈肌 腓肠肌 比目鱼肌 肋间肌 ) 其他已知毒性 : 在临床前研究中, 胸腺和淋巴的萎缩 生殖器官毒性 脂肪增殖和浸润是常见与 PPAR 激动剂用药有关的毒性作用 临床前研 28

32 究设计应包括这些潜在毒性的充分评价 电子显微镜检查 : 在已确定的 PPAR 激动剂的目标靶器官 ( 强制性的, 肝脏和心脏 ) 和其他化合物的特定靶组织上 ( 已确定的, 如 : 肾近曲小 管 骨骼肌 ) 进行电子显微镜检查 29

33 附录 B 低血糖当患者接受强化血糖控制治疗时, 常常会发生重度低血糖事件 这些不良事件的发生常常成为改善代谢和降低 HbA 1c 水平的制约因素 由于临床研究使用的定义多样化, 所以在解释说明 记录低血糖事件的严重程度方面, 不同研究者 不同研究和不同临床计划之间常常存在显著性差异 为了帮助说明可能导致低血糖的新糖尿病治疗的重要安全属性, 我们建议在各个试验方案以及研发计划中的所有方案中将定义标准化 一种推荐的标准化方法是采用被广泛认可的来源 ( 如 ADA) 中严重程度的分级 ADA 低血糖工作组将低血糖分为以下几类 (Diabetes Care,2005,28:1245): 重度低血糖 : 指需要他人帮助, 来积极给予碳水化合物 胰高血糖素或其他抢救措施 这些事件可能与神经低血糖足以诱发癫痫发作或昏迷有关 此类事件, 可能没有血糖测量值记录, 但是随着血糖恢复至正常, 其神经学症状可恢复, 则充分证明了此类事件是由低的血浆葡萄糖浓度诱导的 有记录的症状性低血糖 : 具有典型的低血糖症状, 且血浆葡萄糖浓度小 于或等于 70mg/dL(3.9mmol/L) 无症状性低血糖 : 无典型的低血糖症状, 但是血糖浓度低于或等于 70mg/dL(3.9mmol/L) 血糖水平下降激活胰高血糖素肾上腺素分泌的血糖阈值通常为 65-70mg/dL( mmol/L), 由于先前的血糖浓度已小于或等于 70mg/dL(3.9mmol/L), 导致交感肾上腺对低血糖的反应下降, 所以, 此标准规定非糖尿病非妊娠个体的血浆葡萄糖值变异的下限, 作为糖尿病个体的保守低限 可能的症状性低血糖 : 有低血糖症状而未进行血浆葡萄糖值测定, 但是 推测血糖浓度小于或等于 70mg/dL(3.9mmol/L) 因为大多数糖尿病 30

34 患者选择口服碳水化合物来缓解症状而不进行血糖检测, 所以承认这些事件为可能的低血糖事件是很重要的 这些没有同时进行低血糖检测的自我记录的事件, 对以评估治疗为目标的临床试验来说, 可能不是很合适的结果量度, 但是应该做相应记录 相关低血糖 : 糖尿病患者记录所有的低血糖典型临床症状, 并认为这些症状表明低血糖的发生, 但是测量的血糖浓度大于 70mg/dL (3.9mmol/L) 此类事件反映了长期血糖控制不佳的患者, 当血浆葡萄糖浓度向 70mg/dL 下降时, 会在血糖浓度大于 70mg/dL(3.9mmol/L) 时发生低血糖症状 虽然相关低血糖引起患者不适 不舒服的感觉以及潜在地抑制达到最佳血糖控制, 但是此类事件不会产生直接危害 因此, 对以评估治疗为目标的临床试验来说, 这些事件可能不是合适的结果量度, 但也应该做相应记录 至少应记录上述前三个类别的低血糖 : 重度低血糖 有记录的症状性低血糖和无症状性低血糖, 目前, 在临床研究中记录低血糖发生频率没有标准化的规定 ADA 工作组推荐记录每一类低血糖事件的受累的受试者比例 ( 百分比 ) 和事件发生率 ( 如, 事件 / 受试者 / 年或事件 /100 例受试者 / 年 ) 这些数据可以作为补充信息 此外, 我们期望能记录发生特定数量低血糖事件的受试者的分布 ( 详见 V.G. 重要统计学问题 ) 对于低血糖事件来说, 申办者应该提供其潜在因素 ( 如 : 漏餐 运动 ) 及其发生模式 ( 如 : 日间或夜间低血糖的发生时间 ) 附录 C 当前使用的治疗药物 A. 胰岛素产品已知有多种重组人胰岛素和胰岛素类似物上市, 这些产品是治疗 1 型糖尿病患者的糖代谢缺陷的主要基础药物 胰岛素及其类似物在 2 型糖尿病患者的治疗中同样具有重要地位, 特别是在其进展过程中 根据各类胰岛素的药代动力学特性, 这些产品可以以不同的组合联合用药, 其中一些是将不同比例的短效和长效 31

35 胰岛素制成预混胰岛素制剂 这些胰岛素也可与口服降糖药 ( 详见下 ) 联合用药控制血糖 目前, 研发非注射用胰岛素 ( 如 : 吸入式胰岛素 ) 引起了大家极大的兴趣并已取得一些成功 然而, 当前研发这些产品仅意在补充或替代短效胰岛素, 并不代表其能替代所有注射用胰岛素及其类似物 B. 治疗 2 型糖尿病的口服制剂第一代治疗糖尿病的口服药物是磺脲类, 磺脲类药物是长效胰岛素促泌剂 格列奈类药物成为另一类短效胰岛素促泌剂, 需餐时服用, 主要降低餐后血糖 二甲双胍影响内源性肝糖原的产生 PPAR 激动剂可提高胰岛素的敏感性 α- 糖酐酶抑制剂抑制肠道葡萄糖的吸收, 主要作用于餐后血糖 C. 糖尿病治疗药物的新种类近来, 一种人胰淀素类似物 普兰林肽 (pramlintide) 被批准作为餐时服用短效或速效胰岛素的辅助用药, 来治疗 1 型和 2 型糖尿病 胰淀素是一种神经内分泌激素, 它与胰岛素一起由胰腺的 β 细胞分泌而来, 通过减缓胃排空的速率来减缓肠道碳水化合物的吸收, 并通过抑制餐后胰高血糖素的分泌来抑制肝糖异生 此外, 艾塞那肽 (exenatide), 一种胰高糖素样肽 -1(GLP-1) 类似物 ( 属于新型肠促胰岛素类似物 ), 已经被批准与其他口服降糖药合并用药治疗 2 型糖尿病 GLP-1 是作为肠腔对营养物质的反应, 由肠道 L 细胞分泌的物质 与胰淀素相似,GLP-1 抑制胃排空和胰高血糖素的分泌 此外,GLP-1 可刺激胰岛素的分泌 因为 GLP-1 的作用是血糖依赖性的, 所以 GLP-1 可以在不引起低血糖的情况下调节血糖的稳定 普兰林肽和艾塞那肽均为注射剂 一种名为二肽基肽酶 4(DPP4) 抑制剂的新型口服药已经成为研发市场的焦点 DPP4 是一种丝氨酸蛋白酶, 负责内源性 GLP-1 的快速代谢 通过抑制该酶, DPP4 抑制剂阻止内源性 GLP-1 的快速代谢, 从而加强 GLP-1 的肠促胰岛素作用 32