第十五章

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争尚
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1 07 主要組織相容性複合體第一節主要組織相容性複合體基因的特性第二節主要組織相容性複合體分子的種類與結構第三節主要組織相容性複合體分子的基因結構第四節在主要組織相容性複合體區域內的其他基因第五節第一類和第二類主要組織相容性複合體分子結合之胜肽抗原的特性第六節胜肽抗原處理及呈獻過程第七節主要組織相容性複合體分子的作用第八節主要組織相容性複合體與疾病的關係

2 學習目標閱讀本章後, 讀者應能達到下列目標 : 了解主要組織相容性複合體基因架構與分子的結構明白主要組織相容性複合體基因遺傳特性與表現模式學習主要組織相容性複合體分子與胜肽抗原結合的過程清楚主要組織相容性複合體的作用與疾病發生的關係

3 第一節主要組織相容性複合體基因的特性人類免疫系統具有區分自我和非自我分子的識別能力, 這是由一組稱為主要組織相容性複合體 (major histocompatibility complex; MHC) 的基因所表現出的分子集合體 MHC 分子主要分為二大類 : 第一類 MHC (class I MHC) 分子和第二類 MHC (class II MHC) 分子負責編碼第一類與第二類 MHC 的基因在染色體上的位置是連接在一起的, 它不會在發育中或體細胞階段進行再排列或其他構造上的改變

4 造成生物體 MHC 分子具多樣性是源自於基因組成的多基因性 (polygeny) 及遺傳多形性 (genetic polymorphism) 二種特性

5 多基因性多形性

6 多基因性個體 MHC 基因是由多基因座 (gene locus) 組成, 至少由 20 種以上的基因所負責, 而每一個基因座又有 100 種以上的對偶基因 (alleles) 註這些基因座在染色體上彼此十分靠近, 因此發生交叉互換的機率也較低註 : 在同源染色體上一個基因座上的眾多基因型式

7 多形性多形性 (polymorphism) 是指單一基因的多種對偶基因型態, 造成二個無親源關係的人, 在進行組織或器官移植時會排斥的主要原因族群內 MHC 表現是遺傳多形性, 在人類族群中, 有很多不同型式的第一類及第二類 MHC 基因, 這種廣泛性的多形性使得每一個人都能轉錄來自父親及母親同源染色體其中的各一條, 有關 MHC 基因在同源染色體中每一條上的表現稱為單套型 (haplotype)

8 因此, 第一類 MHC 及第二類 MHC 之表現具有共同顯性表現 (co-dominant expression) 的特性, 這與 T 細胞受體和免疫球蛋白表現只使用父母一方的染色體之基因的對偶基因排斥現象 (allelic exclusion) 有所不同, 第一類及第二類 MHC 分子對偶基因以及它們之間的差異使得 MHC 基因和其他多形性的基因不一樣, 我們可以說它是人類基因中已知最具多形性的基因

9 這種廣泛的多基因性和多形性使得它的 MHC 基因為異種胚胎, 所以很難找到二個人的細胞表現出相同的 MHC 分子組合, 除非是同卵雙生 (monozygotic twins)

10 第二節主要組織相容性複合體分子的種類與結構 MHC 可以作為每個生物體與生俱來所獨有的生化指紋人體的 MHC 基因複合體又稱為人類白血球抗原 (human leukocyte antigen;hla) 基因群, 位在第 6 對染色體短臂上 ; 小鼠的 MHC 基因複合體又稱為組織相容性抗原 -II (histocompatibility antigen- II;H-2) 基因群, 位在第 17 對染色體

11 MHC 分子主要分為第一類和第二類 MHC 分子, 結構分析上, 第一類及第二類 MHC 分子都是一種穿膜的醣蛋白, 它們的功能是和胜肽抗原結合後呈獻給 T 細胞, 這二類分子都具有此項功能, 是因為它們都有相類似的三級 ( 立體 ) 構造, 只是以不同的方式組成 ( 表 7-1)

13 第一類 MHC 分子第二類 MHC 分子

14 第一類 MHC 分子第一類 MHC 分子是由一 43 kda 穿透膜的重胜肽 α 鏈, 以非共價鍵和一個 12 kda -β 2 微球蛋白小分子 (β 2 -microglobulin;β 2 m) 組合而成, 位於每個有核細胞 (nucleated cell) 的表面上, 這 α 鏈是由三個球狀段落部位 (α 1 α 2 α 3 ) 構成第一類 MHC 分子與抗原胜肽結合位置是由 α 1 和 α 2 分子摺疊而成, 另外以 α 3 功能部位與 β 2 - 微球蛋白支撐住第一類 MHC 之重鏈是由 MHC 基因編碼, 但 β 2 - 微球蛋白並不是由 MHC 基因編碼所致 ( 圖 7-1)

16 定序分析結果顯示, 發現第一類 MHC 分子序列變化較大區域主要在胞外的 α 1 及 α 2 領區, 而有些區域之序列卻相似度很高, 故第一類 MHC 分子可分為非多形性區或不可變區 (nonpolymorphic or invariant region)( 對偶基因共同處 ) 以及多形性區或可變區 (polymorphic or variable region)( 對偶基因不同處 ) 第一類 MHC 之不變區 (α 3 領區 ) 主要是與 T 細胞膜上 CD8 受體結合的區域

17 第二類 MHC 分子第二類分子是由 α 及 β 鏈的二條蛋白質分子組成, 其分佈則局限於個體防禦系統中少數幾種特化的免疫細胞, 包括 : 巨噬細胞樹突細胞 B 細胞及活化的 T 細胞第二類 MHC 分子含有二條穿透細胞膜的胜肽鏈 (α 及 β ), 每一個鏈各提供一個可與抗原胜肽結合功能部位及一個免疫球蛋白類似的支持功能部位, 它們均是由 MHC 的基因編碼所造成

18 第二類 MHC 之 α 與 β 基因編碼可分別轉錄出分子量約 35 kda 及 28 kda 之 α 及 β 胜肽鏈, 與第一類 MHC 相同為穿細胞膜醣蛋白, 帶有細胞質尾及膜外類似免疫球蛋白之領區, 領區命名為 α 1 α 2 β 1 與 β 2, 第二類 MHC 之 α 2 與 β 2 亦為免疫球蛋白超級家族之一員, 與第一類 MHC 同樣, 第二類 MHC 有可變區及恆定區而第二類 MHC 之恆定區 (α 2 與 β 2 領區 ) 主要是與 T 細胞膜上的 CD4 受體結合 ( 圖 7-1)

19 第三節主要組織相容性複合體分子的基因結構人類 HLA 基因複合物的 DNA 大約含有四百萬個鹼基對, 第一類 HLA 基因集中在第一類區域 (class I region), 另外一端的第二類區域 (class II region) 是第二類 HLA 基因而 β 2 - 微球蛋白及不變異鏈沒有多形性, 也不在 HLA 區域 : 它們分別由第 15 對及第 5 對染色體的基因編碼形成 ( 表 7-2)

21 第一類 HLA 第二類 HLA

22 第一類 HLA 人類第一類 HLA 基因含有三個多形性的重鏈基因, 分別是 HLA-A HLA-B 及 HLA-C 而老鼠第一類 H-2 基因分別是 H-2K H-2D 及 H- 2L 人類 HLA-A, B, C 的基因彼此非常靠近, 位在染色體上的一端 ( 圖 7-2a), 但老鼠的 H-2K 與 H-2D 和 H-2L 卻分開在染色體上二個不同基因座上 ( 圖 7-2b)

24 它們編碼的第一類 α 鏈可和 β 2 - 微球蛋白連結形成完整的第一類 MHC 分子在人類有 370 個 HLA-A 660 個 HLA-B 及 190 個 HLA-C 對偶基因 ( 圖 7-3a)

26 第二類 HLA 第二類 HLA 分子含有的 α 及 β 鏈則沒有那麼清楚, 在人類也有三個多形性的第二類 MHC 分子, 分別為 HLA-DP HLA-DQ 及 HLA-DR( 圖 7-2b), 而老鼠第二類 H-2 基因則是 H-2IA 與 H-2IE 每一個第二類 HLA 或 H-2 分子的 α 及 β 鏈是多形性的, 現已知在人類的第二類 HLA 有 15 個 DPA1 118 個 DPB1 480 個 DRB 3 個 DRA 28 個 DQA1 及 62 個 DQB1 對偶基因 ( 圖 7-3b) 至於 HLA-DR 的 α 鏈則沒有多形性, 它是單形性的 (monpolymorphic)

27 在人類的 HLA-DR 的 β 鏈則有四個不同的基因 (DRB1 DRB3 DRB4 及 DRB5), 但只有 DRB1 基因是在每一個人的第 6 對染色體上有些人只表現 DRB1, 而有些人除了表現 DRB1 外還有三種 DRB 基因, 分別為 DRB3 DRB4 和 DRB5 因此第 6 對染色體可以編碼一種或二種不同的 HLA-DR 分子 DRB1 是人類第二類 MHC 分子最多形性的基因, 它有 400 個確定的對偶基因 ; 另外三個各有較少的對偶基因因此一個人的第 6 對染色體能表現 1~4 個不同的 HLA-DR 分子是遺傳自他們的父母

28 第二類 MHC 分子在免疫系統與細胞間的相互反應中, 扮演著重要的角色在深入探討體液性免疫與細胞性免疫反應時, 將會進一步了解 MHC 分子在免疫反應上所扮演的角色

29 第四節在主要組織相容性複合體區域內的其他基因人類之 MHC 區域已被分析, 每個 MHC 複合體 (MHC complex) 約含有 40 個基因及偽基因 (pseudogene), 許多基因之功能仍有待探討研究 MHC 區域中的基因除了第一類之 HLA-A HLA-B HLA-C 和第二類之 HLA- DP HLA-DR HLA-DQ 以外, 還包括稱為第三類 MHC 的補體蛋白 (complement proteins) C 2 C 4 及 B 因子 (factor B) 的基因, 均與補體反應有關

30 另外, 在人類第三類 MHC 尚包括 : 腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor;tnf) 及二個熱休克蛋白 (heat-shock protein;hsp 70-1 及 70-2), 及二個與類固醇 (steroid) 羥化 (hydroxylation) 有關的 21- 羥基化酵素 (21- hydroxylase), 此基因和類固醇的羥基化有關, 這可能與神經免疫內分泌的調控有關 ( 圖 7-4)

32 除此之外, 人類 HLA-E F G 及 H, 與鼠類 (murine) 之第一類 MHC 基因 (Qa 及 TLa) 也被鑑定出這些大多數的第一類 MHC 基因之功能未知, 但可能與抗原呈獻有關在胎盤滋養層 (placental trophblast) 出現之 HLA-G 則可能與母體不會排斥胎兒有關第二類 MHC 區域另有 HLA-DM DN 及 DQ, 在老鼠則有類似之 M 與 O 基因

33 HLA-DM 可促進外來胜肽與第二類聯結不變異鏈胜肽 (class II-associated invariant-chain peptide;clip) 之交換,DQ 只在 B 細胞及胸腺上皮細胞出現, 扮演著 DM- 媒介胜肽交換之負調控者 (negative regulator) 之角色第一類 MHC 路徑中胜肽運輸 TAP-1 TAP-2 及蛋白酶體之次要單位 LMP-2 及 LMP-7 亦在第二類 MHC 區域中發現 ( 圖 7-3b)

34 第五節第一類和第二類主要組織相容性複合體分子結合之胜肽抗原的特性 MHC 分子的胜肽結合位置可以和很多不同胺基酸排序的胜肽結合, 胜肽結合位置位於 MHC 分子表面上一個很深的凹槽, 在凹槽內, 每一個胜肽以非共價鍵緊緊地被抓住 ( 圖 7-1) 但是 MHC 分子能結合的胜肽, 其胺基酸排序的長度還是有所限制, 這是由胜肽結合凹槽的構造來決定, 在這方面第一類及第二類 MHC 分子是有差異的

35 第一類 MHC 分子第二類 MHC 分子

36 第一類 MHC 分子第一類 MHC 分子能結合的胜肽長度有限, 因為胜肽的二端會被胜肽結合凹槽形成的口袋抓住能被第一類 MHC 分子抓住的胜肽長度大部分是 8~10 個胺基酸長度, 而主要是以 9 個胺基酸為主 ( 圖 7-1c) 其長度的差別會因為所結合的胜肽在構造上的稍微扭曲而增減

37 不過, 在構造上對所有的胜肽則是一樣以胺基酸端及胜肽的骨架分別和第一類 MHC 分子的結合口袋相互作用, 這構成胜肽 - MHC 分子互相作用的基礎第一類 MHC 分子結合的胜肽端大部分都有一個厭水性或鹼性殘基, 這與第一類 MHC 分子結合凹槽的口袋是互補的

38 第二類 MHC 分子在第二類 MHC 分子, 胜肽的二端並沒有固定在胜肽結合凹槽口袋的二端 ( 見圖 7-1d), 所以它們可以自結合凹槽的二端延伸至凹槽外, 也因此第二類 MHC 分子結合的胜肽長度比第一類結合的胜肽長, 且較有變化第二類 MHC 分子所結合的胜肽通常會有 13~18 個胺基酸長度, 有時更長

39 第六節胜肽抗原處理及呈獻過程 T 細胞受體只識別一種型式的抗原, 此抗原必需經過抗原細胞處理過程, 最後以胜肽和 MHC 分子結合的方式被 T 細胞受體所辨識, 這並不像 B 細胞的免疫球蛋白所辨認的分子都是天然的型式這也意味著來自病原菌的蛋白質必須先被分解成胜肽, 再與 MHC 分子結合並共同表現在細胞表面, 然後才被 T 細胞辨認此胜肽抗原和 MHC 分子結合後表現在細胞表面的過程稱為抗原呈獻 (antigen presentation)

40 感染人體的微生物可略分為二類, 一類如病毒會在細胞內增生, 另外一類如大多數的細菌是生存在細胞外所以對抗感染的 T 細胞也因此可分成二類, 一類是對抗細胞內病毒感染, 另外一類則對抗來自細胞外的細菌感染除了存在細胞外的細菌, 自由懸浮在體液的病毒顆粒也屬於此類

41 與 MHC 分子結合並呈獻的胜肽抗原是在細胞內部將大的蛋白質抗原分解後所得來的來自細胞外及細胞內的蛋白質抗原先存在細胞內不同的胞器構造中, 再由二種胞內降解路徑處理成胜肽, 然後在不同的胞器結合各自的 MHC 分子來自胞內病原菌的蛋白質首先會在細胞質內被分解成胜肽, 送至內質網, 在那裡和第一類 MHC 分子結合

42 相反地, 來自細胞外的微生物及蛋白質會先經過吞噬作用及胞內胞飲作用進入細胞內, 在溶酶體及其他細胞內的小泡分解成胜肽片段, 然後帶有胜肽片段的小泡與第二類 MHC 分子結合利用這種方式,MHC 分子可以區分胜肽是來自胞外或胞內以下將對胞內抗原的處理路徑做一說明

43 胞內抗原分解和第一類 MHC 分子結合與呈獻的路徑胞外抗原的分解和第二類 MHC 分子結合與呈獻的路徑

44 胞內抗原分解和第一類 MHC 分子結合與呈獻的路徑當病毒感染人類細胞時, 它們利用細胞內的核糖體合成病毒的蛋白質, 這些蛋白質在組合成病毒顆粒之前會先存在細胞質中被感染的細胞則利用它的分解系統將一些病毒蛋白質降解成胜肽, 再由第一類 MHC 分子結合呈獻給 CD8 + T 細胞細胞質內的蛋白質主要是由一群管狀蛋白質複合物 ( 稱為蛋白酶體 ) 所降解, 它能分解很多不同的蛋白質

45 它含有 28 個多胜肽單位, 每一個單位的分子量在 20~30 kda 間當它作用後, 胜肽抗原會由細胞質送至內質網在送至內質網的過程中, 是由埋在膜上的一個運送蛋白質 TAP, 又稱為抗原處理相關轉運蛋白 (transporter associated with antigen processing; TAP, 又名調控胜肽輸送子 ) 伴隨

46 TAP 是一個異質雙體 (heterodimer) 目前含有二種構造類似的多胜肽鏈,TAP-1 及 TAP-2 TAP 負責胜肽運送, 需要胜肽的結合及 ATP 的能量分解經 TAP 結合及運送的胜肽就像第一類 MHC 分子結合的胜肽一樣具有 8~9 個胺基酸長度, 且在一端有厭水性或鹼性的化學特性

47 新合成的第一類 MHC 鏈及 - 微球蛋白分子也被轉送到內質網中完成部分的摺疊, 二者聯結在一起, 也結合上胜肽, 完成最後的折疊 ( 圖 7-5) 第一類 MHC 分子在內質網正確的摺疊及胜肽的裝載是透過 TAP 蛋白分子的幫助, 這些護送者可以伴隨著蛋白質的組合及正確的摺疊, 以避免它們受到傷害, 直到它們可以進入正確的細胞內路徑, 並執行功能為止

49 當第一類 MHCα 鏈進入內質網時, 會先與一群稱為伴隨蛋白 (chaperones) 的分子做短暫的結合, 首先,MHCα 鏈先結合上一個膜蛋白稱作鈣接合素 (calnexin) 註, 它可以將部分摺疊的重鏈保留在內質網上當第一類 MHC 分子結合上 β 2 - 微球蛋白後, 鈣接合素便從鏈 α 及 β 2 - 微球蛋白異質雙體釋出, 改由另一個蛋白質複合物取代, 其中一個細胞內質網與鈣結合有關之蛋白 - 鈣網素 (calreticulin) 類似鈣接合素, 具有同樣的護送者功能

50 註 : 鈣接合素是一個受鈣離子調控的外源凝集素, 也是一個可結合醣類的蛋白質, 它可以將很多單位的醣蛋白 ( 包括 :T 細胞受體及免疫球蛋白 ) 保留在內質網, 直到它們能正確的摺疊為止

51 第二個蛋白質是 TAP 結合素 (tapasin), 它結合到胜肽運送體的 TAP-120 單元, 讓部分摺疊的 α 鏈和 β 2 - 微球蛋白異質雙體可以結合上來自細胞質的適當胜肽抗原片段在結合上一個胜肽後, 組合完成的第一類 MHC 分子會釋放所有的護送者 (TAP), 以膜結合小泡離開內質網, 經高爾基氏體傳送至細胞膜上, 大部分由 TAP 輸送的胜肽若無法順利地結合上第一類 MHC 分子, 也會在內質網被清除掉因此, 第一類 MHC 分子除非結合上一個胜肽抗原, 否則它們無法離開內質網 ( 圖 7-5)

52 帶有 CD8 分子的 T 細胞是免疫系統中負責殺死病毒感染的細胞, 並阻止病毒的複製然而病毒也會發展出一些方式來干擾第一類 MHC 分子的抗原呈獻作用, 例如 : 單純疱疹可以製造一個蛋白質 (ge/gi) 能結合 TAP 並抑制它的作用, 以阻止病毒胜肽輸送至內質網 ; 而腺病毒製造的蛋白質 (E3) 可以結合第一類 MHC 分子, 並阻止它們離開內質網在形成胜肽 / 第一類 MHC 分子複合物的過程牽涉到很多步驟, 都可能是病毒干擾破壞的目標

53 有一種非常少見的疾病稱作貝爾淋巴症候群 (Bare Lymphocyte Syndrome type I), 通常 type I 是指 MH I 分子的缺陷, 它的 TAP 蛋白質功能有缺陷, 因此無法將胜肽送入內質網, 這類病患的細胞因為此種缺陷, 使得表現在細胞表面上的第一類 MHC 分子數目不到正常人的 1%, 也因此無法發展出對抗病毒的 CD8 T+ 細胞反應, 所以此類病患可能從小即有慢性呼吸道感染的困擾或免疫缺陷

54 蛋白質降解與胜肽的輸送是同時發生, 並非在感染時才會產生在未感染時, 第一類 MHC 分子也會攜帶來自正常個體自我蛋白質的胜肽, 而第二類 MHC 分子亦是如此但它們在正常情況下不會被誘導, 或是被變成不反應但在某些情況下, 如果這種對自我 - 胜肽反應的 T 細胞耐受性 (tolerance) 被打斷或抑制時, 可能會造成自體免疫疾病反應的產生

55 胞外抗原的分解和第二類 MHC 分子結合與呈獻的路徑來自細胞外的細菌及病毒顆粒或可溶性蛋白質是利用另外一種不同的胞內路徑來處理抗原, 最後的胜肽片段是和第二類 MHC 分子結合在一起大部分的細胞都能利用內胞飲作用 (endocytosis) 的方式將靠近在它們表面上的細胞外體液或物質吞入細胞內, 對於一些具吞噬作用 (phagocytosis) 的細胞 ( 如巨噬細胞 ), 可以吞入較大的物質 ( 如死細胞或微生物 )

56 吞入後首先形成胞內小泡 (endocytic vesicles) 或吞噬體 (phagosome), 這些膜結合小泡在細胞表面和細胞內部構成一個可以相連接的小泡系統, 當小泡離開細胞膜後, 它的內部經膜上的氫唧筒之作用而酸化, 再與溶酶體融合成吞噬溶酶體 (phagolysosome) 在溶酶體內含有酸性蛋白分解酶及水解酶, 可以降解泡內物質, 將蛋白質或醣蛋白分解成胜肽片段 ( 圖 7-6)

58 新合成的第二類 MHC 分子之 α 及 β 鏈首先由核糖體轉送至內質網膜, 在那裡一個 α 鏈及一個 β 鏈會和不變異鏈 (invariant chain; Ii) 的分子聯結不變異鏈的功能包括 :(1) 阻止第二類 MHC 分子的 α 及 β 鏈與內質網內的胜肽結合 ;(2) 將第二類 MHC 分子送到細胞內的小空泡, 在那裡和胜肽結合這些小空泡含有蛋白分解酶 ( 如組織蛋白酶 L (cathepsin L)), 可以選擇性的分解不變異鏈

59 經一系列的分解後, 不變異鏈只剩一小片段蓋住第二類 MHC 分子的胜肽結合位置, 此小片段稱為第二類聯結不變異鏈胜肽 (CLIP;class II-associuted invariant-chain peptide) 當第二類 MHC 分子失去 CLIP 後, 它不是迅速抓住另一個胜肽就是被降解掉如果第二類 MHC 分子失掉它的不變異鏈, 會與胜肽結合, 並被往外移動的小空泡送至細胞表面

60 在細胞外環境的微生物經巨噬細胞吞噬後, 在吞噬溶酶體內被分解而 B 細胞則利用表面免疫球蛋白結合特異的抗原, 再經由接受器形成內胞飲作用吞入抗原, 這些抗原也同樣在泡狀系統中分解由吞噬溶酶體產生的胜肽主要是結合第二類 MHC 分子, 此結合過程在泡狀系統中, 然後再經由往外移動的小空泡送至細胞表面第二類 MHC 路徑可以檢視細胞外的環境, 與第一類 MHC 路徑檢視的胞內環境彼此是互補的

61 一些病原菌, 例如 : 造成結核病及痲瘋的分枝桿菌屬 (Mycobacteria), 它們實際上是利用泡狀系統作為生存及繁殖的區域, 因為它們的蛋白質不會進入細胞質內, 因此不會被第一類 MHC 分子處理, 而呈獻給殺手 CD8 + T 細胞目前已知, 結核菌屬 (Mycobaterium) 的脂質 (lipid) 或醣脂質 (glycolipid) 的抗原可藉由 CD1 蛋白共同呈獻給 T 細胞

62 CD1 的胜肽鏈可以與 β 2 微球蛋白連結變成像第一類 MHC 的構造, 但負責 CD1 蛋白的基因與負責第一類 MHC 基因並不相同, 目前推測 CD1 是由古老的抗原呈獻分子演化而來另外, 最近研究發現, 有些細胞外環境的微生物抗原應該由第二類 MHC 分子呈獻, 但卻可以在抗原呈獻的過程中, 進入內質網中由第一類 MHC 分子來呈獻, 我們稱此現象為交叉呈獻 (cross-presentation), 此現象最常在樹突細胞反應中看見, 但相關的機制尚未清楚

63 在第二類 MHC 分子構造的研究顯示有些細菌所分泌的毒素不需要特殊的抗原胜肽處理, 就可以直接結合第二類 MHC 分子和 T 細胞受體藉著連接 CD4 + T 細胞受體和抗原呈獻細胞上的第二類 MHC 分子, 這些毒素抗原可造成 T 細胞分裂及分化成作用 T 細胞因為這些毒素的結合位置在很多不同 T 細胞受體都有, 因此它們可以刺激大量的 T 細胞, 而讓循環中高達 2~20% 的 CD4 + T 細胞反應

64 這些毒素因有此種性質, 所以又稱之為超級抗原 (superantigen) 一些較著名的細菌超級抗原包括 : 造成食物中毒的金黃色葡萄球菌腸毒素 (Staphylococcus entertoxin;se), 以及由一些葡萄球菌品系產生的毒性休克症候群毒素 -1(toxic shock syndrome toxin-1;tsst- 1) 由一個細菌超級抗原所刺激 CD4 + T 細胞而釋放出的細胞激素, 會造成宿主產生過強的全身性免疫反應, 進而破壞組織的架構與功能的執行, 這結果會影響人類宿主的健康並增加細菌感染的機會

65 第七節主要組織相容性複合體分子的作用儘管 MHC 分子是因為研究病患對異體器官移植引發排斥反應而被發現的, 此分子在體內與維持生命恆定的機制息息相關 ( 圖 7-7) 現知 MHC 分子對 T 細胞發育及後來在 T 細胞對抗原反應上扮演著重要角色

67 在所有脊椎動物, 第一類 MHC 分子之功能在呈獻抗原胜肽給 CD8 + T 細胞, 而第二類 MHC 分子則將其呈獻給 CD4 + T 細胞事實上, 生物體對任何型式免疫反應的發生, 絕大是由人類細胞上第二類 MHC 分子的不同表現來引導至適當的方向, 因為身體上幾乎所有的細胞都會表現第一類 MHC 分子, 但並非所有的細胞都會同時表現第一類及第二類 MHC 分子

68 那是因為所有型態的細胞都可能會受到病毒性或病原菌的感染, 而使得它們能接受 CD8 + T 細胞廣泛性的監視但由於成熟紅血球無核不表現第一類 MHC 分子, 此種性質可能會導致瘧疾寄生蟲的持續性感染

69 第二類 MHC 分子固定地表現在少數的細胞, 這些細胞就是免疫系統中負責吞噬抗原處理抗原及呈獻抗原的抗原呈獻細胞 (APC) 這些專業抗原呈獻細胞 (professional APC) 包括 :(1) 巨噬細胞 : 它會利用吞噬作用及細胞內攝作用來吞入抗原 ;(2)B 細胞 : 會利用它們的表面免疫球蛋白有效的結合抗原 ;(3) 樹突細胞 : 它們存在淋巴結及其他淋巴組織, 已特化成可以呈獻抗原及活化 T 細胞的細胞

70 這群細胞會利用第二類 MHC 分子的功能讓 CD4 + T 細胞警覺到細胞外感染原的存在, 相對地, 這個功能並不需要讓組織或器官內的每一個細胞都動員起來, 只要有一小部分的細胞即可保護細胞外的環境此外, 在免疫反應進行中, 細胞可以增加 MHC 分子的合成以及它在細胞表面上表現的程度, 這種促進的調節作用會增強抗原的呈獻及 T 細胞的活化

71 此種活化作用是受到免疫系統細胞產生的細胞激素 (cytokine), 尤其是干擾素 (interferon; IFN) 的誘導而產生除了一些原來就有表現的 MHC 分子會被誘導增加外,γ 干擾素可以誘導一些平常不表現第二類 MHC 分子的細胞表現第二類 MHC 分子 ( 表 7-3) 在這種情況下, 感染或發炎組織透過第二類 MHC 分子呈獻抗原給 CD4 + T 細胞的情形便可以加強了

73 第八節主要組織相容性複合體與疾病的關係 MHC 分子之多樣性被認為與保護生物體對抗病原體有關假想如果只有一種 MHC 分子, 當一種新的病原體產生時, 將缺乏可與此胜肽結合的 MHC 分子, 便無法啟動 T 細胞反應, 此個體便會被疾病所消滅因此, MHC 基因與分子的多形性可降低個體在面對病原體之危險性

74 由上述可知,MHC 與個體對傳染病之感受性 (susceptibility) 與抵抗性 (resistance) 有關在人類, 某些 HLA 與特定之感染性疾病具有相關性, 例如 : 人類 T 細胞病毒 (human T- lymphotropic virus-1;htlv-1) B 型肝炎 (hepatitis) 痲瘋 (leprosy) 瘧疾 (malaria) 結核病 (tuberculosis) 及愛滋病 (AIDS) 之病程發展

75 我們也知道某些特定之 HLA 與一些自體免疫或發炎性疾病具較高之相關性, 如表 7-4 所列這些疾病與 HLA 基因之關係比由血清學所檢驗出之特異性更高, 例如 : 並非所有 HLA-DR4 之個體對類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis;ra) 之危險性相同, 若屬 DR4 中之 DRB1*0405 及 0402 之對偶基因者較屬危險

77 一個與 HLA 相關的例子為僵直性脊椎炎 (ankylosing spondylitis;as, 為一發炎性疾病會導致脊椎之關節僵硬 ), 此病患有 90% 都帶有 HLA B27, 但也不能完全排除其他因子之角色多發性睡眠症 (narcolepsy) 與 HLA DR2 有高度相關在許多自體免疫疾病, 自我抗原 (autoantigen) 所產生之效應尚未完全了解, 但有可能是宿主受到病毒或細菌之刺激而引發

78 THE END 回目錄

9-2

9-2 第九章遺傳第一節孟德爾的遺傳豌豆 9-1 9-2 立人高中專用生物教材遺傳 9- 1 1 1 1 1 1 = 2 2 2 1 2 9- 9-5 立人高中專用生物教材遺傳 9-6 立人高中專用生物教材遺傳 9-7 立人高中專用生物教材遺傳第二節半顯性與複對偶基因遺傳 ( 1 1 1 1 2 2 2 2 1 2 1 ( 9-8 立人高中專用生物教材遺傳 ( 9-9 立人高中專用生物教材遺傳第三節二項式定理與多基因遺傳