第十五章

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圣倬贲
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1 08 細胞性免疫第一節 T 細胞接受器與 CD3 分子的構造第二節 T 細胞接受器的構造及其基因的關係第三節 CD4 和 CD8 分子的共同接受器第四節 CD3 與 T 細胞接受器分子的相關訊號傳遞第五節 T 細胞啟動機制第六節 T 細胞與超級抗原第七節細胞媒介性免疫

2 學習目標閱讀本章後, 讀者應能達到下列目標 : 認識 T 細胞接受器的結構了解 T 細胞接受器的結合訊號如何傳送到細胞內部, 而促使 T 細胞活化與分化明白 CD4 + T 細胞與 CD8 + T 細胞的功能區分體液性免疫與細胞性免疫學習 MHC 分子如何呈獻抗原給 T 細胞認識了解 MHC 分子與 T 細胞接受器如何產生多樣性

4 第一節 T 細胞接受器與 CD3 分子的構造 T 細胞在免疫功能的角色, 主要參與在特異性排除感染的過程那 T 細胞是如何達成特異性辨認外來物的工作呢? 主要是透過其細胞表面的特定蛋白質來完成 T 細胞用於辨識外來抗原的部位, 正是位於其細胞表面的一個特定蛋白質, 稱之為 T 細胞接受器 (Tcell receptors;tcr)

5 T 細胞接受器 (TCR) 與免疫球蛋白 (Ig) 各是 T 細胞與 B 細胞上辨識外來抗原的主要蛋白質, 所以具有很大的共通性, 包括其結構相類似, 在抗原結合位上有很高的變異性等如同免疫球蛋白對於 B 細胞的功能, 相同的一株 T 細胞只表現單一的 TCR, 其結果造成不同株 T 細胞具有不同的抗原辨識能力, 也因此每一株 T 細胞具有其獨特的抗原特異性

6 T 細胞接受器 (TCR) 由二個不同的胜肽鏈彼此以雙硫鍵組成, 體內大部分 (90%) 的 TCR 是由 α 鏈與 β 鏈組成, 帶有此種接受器的 T 細胞稱之為 αβt 細胞 ; 而另有少部分 (10%) T 細胞的 TCR 是由 γ 鏈與 δ 鏈組成, 其構造與 α βtcr 相似, 帶有此種接受器的細胞稱之為 γδt 細胞

7 T 細胞接受器的鏈與鏈皆為穿膜醣蛋白質, 可形成異質雙體, 依其結構上所形成的不同功能區 (domain), 可分為細胞膜外側的可變區 (variable region;v region) 恆定區 (constant region;c region) 與重鏈區 (H region), 而利用穿膜區 (transmembrane region) 插於細胞膜上以及膜內側的短細胞質端 TCR 的細胞膜外側結構與免疫球蛋白的 Fab 部分具有極為類似的構型 ( 圖 8-2), 二者皆以恆定區支撐可變區, 並以可變區最外側端與抗原結合

9 比對不同 TCR 之可變區, 可以見到三個高度胺基酸序列變異的環狀區域, 稱之為互補決定區 (complementarity determining region; CDR), 為可變區上真正與抗原作用的部位 ( 圖 8-3) 此種 CDR 上胺基酸高度的差異性, 讓每一株帶有單一 TCR 的 T 細胞擁有辨識不同抗原的能力, 以對應自然界各種的病原

11 插在細胞膜表面的蛋白質, 通常在細胞質內合成後, 必須經由內質網系統運送到細胞表面,TCR 也不例外單純的 TCR 雙體在細胞內合成後, 無法單獨透過內質網系統來到細胞表面, 所以需要另外四個蛋白質分子的協助, 分別為第 11 號染色體編碼的 CD3 複合體 (CD3 complex,cd3γ CD3δ CD3ε ), 與第 1 號染色體編碼的 TCRA TCRB TCRG 鏈

12 在這些蛋白質的幫助下,CD3 複合體與 TCR 在 T 細胞表面形成一個穩定且具功能的複合物, 稱之為 T 細胞接受器複合物 (T-cell receptor complex), 如圖 8-4 當 T 細胞遇到抗原時, 此 T 細胞接受器複合物中的 TCR 若辨識抗原成功, 會促使 CD3 複合體與 (δ δ) 鏈將訊號傳遞到細胞內部, 以啟動新蛋白質的合成, 讓 T 細胞開始發揮其特定功能

14 第二節 T 細胞接受器的構造及其基因的關係面對外界各種微生物可能造成人體的危害, T 細胞既擔負了適應性免疫力的重要角色, 同時又要擁有對微生物之專一性, 相同的 T 細胞則必須發展出可辨識這些多樣性微生物之機制 T 細胞是如何達成任務?T 細胞可以辨識多樣性抗原的主要原因, 在於 T 細胞表面上負責辨識抗原的蛋白質 TCR 具有多樣性

15 T 細胞接受器的構造 T 細胞接受器具多樣性的成因

16 T 細胞接受器的構造 TCR 為膜結合型醣蛋白, 包括二個胜肽鏈組成, 組合後含有一個抗原結合位存在從胸腺進入周邊的成熟 T 細胞表面所攜帶的 TCR 有 90% 為 αβtcr, 其餘的則是 γδtcr TCR 結構之多樣性與免疫球蛋白結構相類似, 但所有 TCR 都是膜結合型蛋白質, 不同於免疫球蛋白除了具有膜結合型的 B 細胞接受器 (BCR), 還可以分泌型蛋白質存在, 即 B 細胞所釋放的抗體

17 不同株 T 細胞 TCR 蛋白質 N 端胺基酸, 具有極大的差異存在, 所以此區稱為可變區 (V region), 處於最遠離細胞的外側區, 是真正與抗原結合的部位而 TCR 蛋白質的 C 端胺基酸序列變化不大, 稱為恆定區 (C region), 可以將可變區固定在 T 細胞的膜上 ( 參考圖 8-3)

18 T 細胞接受器具多樣性的成因可變區具有多變性之特性是經由體基因重組 (gene rearrangement) 而出現, 其中控制鏈的基因位於第 14 對染色體上, 由 Vα Jα Cα 基因節組成 ; 而控制鏈的基因位於第 7 對染色體上, 由 Vβ Dβ Jβ Cβ 1 和 Cβ 2 基因節組成 ( 圖 8-5), 由圖 8-5 中可以見到每個基因節都有多套基因, 可供再排列使用, 因此每次再排列都可選擇出可編碼不相同胺基酸序列的 TCR

20 未成熟的 T 細胞於胸腺中發育之過程, TCR 基因進行再排列行為, 其中可變區基因先由 Vα Jα 重組形成成熟的 Vα 區 ; 由 Dβ Jβ 先行重組後再接到 Vβ 而形成成熟的 V 區 ; 而恆定區基因則直接依賴 RNA 剪接接合完成

21 少數 T 細胞不由 α β 鏈而改由 γ δ 鏈構成,T 細胞只選擇 αβ 或 γδ 之一為接受器, 二者不會同時存在 δ 基因節位於第 14 號染色體 V α 與 J α 之間 ;γ 基因節位於第 7 號染色體上, 此二基因節都只擁有較少的 V 基因變化存在 γδt 細胞只佔血液循環中 T 細胞的 1%, 常是上皮細胞裡的主要 T 細胞

22 第三節 CD4 和 CD8 分子的共同接受器單純的 T 細胞接受器複合物與抗原結合無法產生適當的活化訊號, 因為免疫接受器酪胺酸活化基元 (ITAMs) 的活化需要 Lck 激酶來共同完成, 而 Lck 是結合在共同接受器 CD4 或 CD8 的細胞內側, 因此 T 細胞的活化還需要共同接受器 CD4 或 CD8 分子的參與

23 當 T 細胞與抗原進行辨識時,T 細胞上的 CD4 分子會與抗原呈獻細胞表面的第二類 MHC 分子結合, 而 CD8 分子則可與抗原呈獻細胞表面的第一類 MHC 分子結合, 這現象說明了能夠被 T 細胞所辨認的抗原不會是游離或單獨存在的抗原, 而必須是結合在抗原呈獻細胞表面上, 並與 MHC 分子形成一個穩定複合物的抗原 ( 圖 8-6)

25 第四節 CD3 與 T 細胞接受器分子的相關訊號傳遞當 TCR 辨識抗原成功後, 被抗原所結合的 TCR 分子會促使訊號經由 CD3 分子傳遞到細胞內部, 經由細胞內一些特定蛋白質的磷酸化與去磷酸化, 將一連串訊號傳遞至細胞核內, 活化一些轉錄因子 (transcription factor) 結合至 DNA 上, 促使 DNA 轉錄行為的進行, 因而啟動新蛋白質的合成, 此一連續的過程稱之為訊息傳遞 (signal transduction), 而此過程中負責磷酸化與去磷酸化的蛋白質則統稱為激酶 (kinase), 如圖 8-7 所示

27 TCR 複合物上的 CD3 胞內序列, 其尾端具有一段可啟動磷酸化訊號的特殊胺基酸序列, 稱之為免疫接受器酪胺酸活化基元 (immunoreceptor tyrosine-based activation motif; ITAMs), 如圖 8-8 當 T 細胞偵測到抗原時, ITAMs 上的酪胺酸首先被磷酸化, 此過程需要透過胞內二個激酶來共同完成, 第一個為結合在 CD3 分子上的 Fyn 激酶, 第二個為結合在 CD4 或 CD8 輔助接受器上的 Lck 激酶

29 第五節 T 細胞啟動機制當抗原呈獻細胞 (APC) 以 MHC 分子呈獻外來抗原給 T 細胞時,TCR 與 MHC 分子所呈獻的抗原結合, 因而活化 Fyn 蛋白質並促使 CD3 分子胞內 ITAMs 磷酸化, 此時細胞質內游離狀態的 ZAP-70 分子會結合上已磷酸化之 ITAMs 部位, 緊接著,T 細胞上的 CD4 或 CD8 輔助接受器與 MHC 分子結合, 將 CD4 或 CD8 分子細胞內部所結合的蛋白質 Lck 活化, 來促使結合在 ITAMs 上的 ZAP-70 蛋白質磷酸化 ( 見圖 8-7)

30 ZAP-70 蛋白質也是一個激酶, 當 ZAP-70 被磷酸化後, 此活化的蛋白質啟動了三條細胞常見的訊號路徑, 將活化訊息傳遞到核內的活化 T 細胞核因子 (nuclear factor of activated T cells;nfat) 及轉錄因子 (AP-1, NFkB), 來誘發基因的表現而在原始 T 細胞 (naïsve T cell) 中, 所活化的最重要基因為介白質 -2 (interleukin-2;il-2),il-2 的表現促使原始 T 細胞進行分裂與分化為二大類的作用 T 細胞 (effectors T cell) - 輔助性 T 細胞 (helper T cell;t H cell) 與毒殺性 T 細胞 (cytotoxic T cell;t C cell)

31 CD4 + T 細胞可以分化為輔助性 T 細胞, 而輔助性 T 細胞可以再細分為二個不同特性的族群, 分別為細胞媒介性免疫反應 (cellmediated immune response) 的 T H 1 細胞與體液媒介性免疫反應 (humoral-mediated immune response) 的 T H 2 細胞, 其協調機制為透過這些細胞所分泌的細胞激素, 進而影響其他類型參與該類免疫反應的白血球來完成 ( 圖 8-9) 而 CD8 + T 細胞可以分化為毒殺性 T 細胞 ( 圖 8-10)

35 第六節 T 細胞與超級抗原自然界中有一類具抗原性的蛋白質, 其能與多數的 T 細胞結合並活化 T 細胞這種具有非特異性活化 T 細胞的抗原稱之為超級抗原 (superantigen;sag), 常見者有來自細菌的外毒素或逆轉錄病毒蛋白超級抗原主要的結合對象為 CD4 + T 細胞, 但其與 T 細胞的結合方式與一般抗原有很大的差異存在, 例如 : 原本需經抗原呈獻細胞吞噬後, 經 MHC 分子結合而呈獻的抗原分子, 在超級抗原中

36 無需抗原呈獻細胞吞噬加工, 即可直接與細胞上第二類 MHC 分子的外側結構區域結合, 而不一定要結合在胜肽結合溝中, 所以此類抗原並不具 MHC 限制性存在而超級抗原與 T 細胞的結合也並非發生在 TCR 上的 CDR 區域, 而是直接結合在 TCRβ 鏈的 V 區, 而與 TCRα 鏈無關, 所以一種超級抗原可活化多數量的 T 細胞 ( 圖 8-11)

38 革蘭氏陽性細菌常產生細菌性外毒素, 包括 : 金黃色葡萄球菌腸毒素 (Staphylococcus entertoxin;se) 及鏈球菌產生的致熱外毒素等, 這些蛋白質可以形成外源性超級抗原目前已知葡萄球菌外毒素並不會直接傷害細胞, 而是透過活化多數 T 細胞來釋放大量細胞激素, 不正確的細胞激素作用的結果引起毒性休克等臨床症狀

39 第七節細胞媒介性免疫當病原侵入個體細胞內時, 因抗體無法進入細胞內發生作用, 此時就要依賴輔助性 T 細胞 (T H ) 指揮的免疫細胞, 如毒殺性 T 細胞 (T C ) 巨噬細胞等, 直接對被感染的細胞進行摧毀死亡, 當然細胞性免疫有時也需要抗體的協助來完成任務

40 T 細胞活化過程需黏著分子參與 T 細胞的活化需要協同刺激訊號的存在作用 T 細胞輔助性 T 細胞毒殺性 T 細胞

41 T 細胞活化過程需黏著分子參與未成熟 T 細胞發育為成熟 T 細胞之過程, 請參考第 5 章, 以下說明原始 T 細胞分化為作用 T 細胞之過程, 以及作用 T 細胞在適應性免疫中所扮演的角色當感染發生時, 專業抗原呈獻細胞經由吞噬作用, 將外來抗原吞入細胞內形成吞噬泡, 吞噬泡經與溶小體結合後將抗原分解, 並與第二類 MHC 分子結合, 呈獻於細胞表面

42 帶有抗原分子的專業抗原呈獻細胞會經由洩引淋巴結 (draining lymph node) 進入感染附近的第二淋巴組織 ( 如淋巴結扁桃腺等 ) 中, 等待流經此處原始 T 細胞的辨識而原始 T 細胞離開胸腺後, 會經由血液與淋巴液進入第二淋巴組織, 當流經第二淋巴組織時,T 細胞與已存在的抗原呈獻細胞 (APC) 進行緊密接觸, 並篩選 APC 上所攜帶的抗原, 此種緊密接觸是藉由黏著分子 (adhesion molecule) 這類特定蛋白質所完成

43 黏著分子普遍存在免疫細胞及其相關組織中, 在 T 細胞與 APC 接觸或炎症反應免疫細胞的遷移中發揮重要作用, 主要包含四大家族 ( 表 8-1):(1) 整合凝集素 ;(2) 血管接受素 ; (3) 選擇凝集素 ;(4) 免疫球蛋白超級家族

47 T 細胞先以其上的細胞黏著分子 (cellular adhesion molecules) 與 APC 上的相對應黏著分子進行短暫的結合 ( 圖 8-12), 此結合提供 T 細胞上的 TCR 對專業抗原呈獻細胞表面的 MHC/ 胜肽複合物進行篩選, 假若 TCR 與某種 MHC/ 胜肽複合物以高親和力結合時, 會讓 TCR 作用而活化成為作用 T 細胞 ; 相對的, 如果 TCR 無法遇到合適的抗原時,T 細胞將離開並與下一個 APC 進行辨識作用, 而黏著分子所扮演的角色即提供 T 細胞與 APC 之間的短暫穩定結合

49 T 細胞的活化需要協同刺激訊號的存在在 T 細胞的活化需要二個訊號存在 TCR CD4 與胜肽 /MHC 複合物的連結提供第一個訊號協同刺激分子

50 TCR CD4 與胜肽 /MHC 複合物的連結提供第一個訊號 TCR 與 APC 之 MHC/ 胜肽複合物高親和力結合的同時, 輔助性 T 細胞的 CD4 分子與第二類 MHC 分子結合, 毒殺性 T 細胞的 CD8 分子則與第一類 MHC 分子結合, 此結合提供 T 細胞活化所必需的訊息之一, 其中 CD4 對第二類 MHC 分子與 CD8 對第一類 MHC 分子的選擇, 決定了 CD4T 細胞只能辨識被第二類 MHC 分子所呈獻的抗原,

51 CD8T 細胞只能辨識被第一類 MHC 分子所呈獻的抗原, 此現象稱之為 MHC 限制作用 (MHC restriction) 但只有這個訊號還不足以提供原始 T 細胞的活化與分化

52 協同刺激分子協同刺激分子 (co-stimulator) 提供第二個訊號樹突細胞或活化巨噬細胞上的 B7 協同刺激分子與 T 細胞表面所具有 CD28 醣蛋白結合, 以提供活化的第二個訊號 ( 圖 8-10;8-13) 具有協同刺激分子的細胞即稱之為專業抗原呈獻細胞, 體內有三種專業抗原呈獻細胞存在 - 樹突細胞巨噬細胞與 B 細胞 ( 表 8-2)

55 最好的抗原呈獻細胞是樹突細胞, 其功能專門將抗原呈獻給 T 細胞, 巨噬細胞及 B 細胞除了抗原呈獻功能外, 在適應性免疫反應中, 尚有另外重要功能存在

56 作用 T 細胞原始 T 細胞被 APC 活化後轉變為作用 T 細胞, 參與適應性免疫反應的進行作用 T 細胞的分類作用 T 細胞的功能

57 作用 T 細胞的分類作用 T 細胞依其功能不同可分為二大類別 : 輔助性 T 細胞 (T H ): 由原始 CD4 + T 細胞活化與分化轉變而成毒殺性 T 細胞 (T C ): 由原始 CD8 + T 細胞活化與分化而來

58 作用 T 細胞的功能作用 T 細胞的功能透過二種方式來進行 : 細胞激素 (cytokine): 所有的 T 細胞都會產生細胞激素, 並作用於特定細胞上, 而接受細胞激素的細胞將改變其細胞行為 ( 圖 8-14) 細胞毒素 (cytotoxin): 只有毒殺性 T 細胞會產生, 可特異性殺死目標細胞

60 輔助性 T 細胞輔助性 T 細胞的功能 T H 0 活化後轉變為 T H 1 或 T H 2 細胞 T H 1 細胞促進細胞性免疫 T H 2 細胞促進體液性免疫

61 T H 0 活化後轉變為 T H 1 或 T H 2 細胞因 MHC 限制作用的存在, 原始 CD4 + T 細胞只能被帶有第二類 MHC 分子的細胞活化, 即專業抗原呈獻細胞尚未活化的輔助性 T 細胞一般稱為 T H 0 細胞, T H 0 只分泌少量細胞激素, 具有分裂與分化潛力當被專業抗原呈獻細胞激活時, 首先產生介白質 -2 (IL-2) 作用到自身, 促使 T H 0 細胞增生並分化為具不同功能的 T H 1 與 T H 2 亞群 T H 1 與 T H 2 細胞也會釋放特定的激素來幫助協調身體免疫反應的進行, 且彼此所分泌的細胞激素相互拮抗 ( 請參考圖 8-14)

62 T H 1 細胞促進細胞性免疫 T H 1 細胞分泌 IL-2 IFN-γ 和 TNF-β 等細胞激素加強吞噬細胞的功能, 來促進細胞性免疫反應的進行這代表此反應所參與的細胞由巨噬細胞毒殺性 T 細胞 T H 1 細胞與免疫反應的其他作用細胞所主導

63 T H 2 細胞促進體液性免疫 T H 2 細胞分泌 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 和 IL-13 等細胞激素加強 B 細胞的功能, 來促進體液性免疫反應的進行

64 毒殺性 T 細胞原始 CD8 + T 細胞經由樹突細胞提供抗原及協同刺激分子激活時, 原始 CD8 + T 細胞被刺激產生 IL-2 並作用在細胞本身的接受器 IL-2R 上, 來誘導 CD8 + T 細胞活化並增生為毒殺性 T 細胞原始 CD8 + T 細胞只辨識由第一類 MHC 分子所呈獻的抗原胜肽複合物, 由於第一類 MHC 分子以呈獻內源性抗原胜肽為主, 所以毒殺性 T 細胞的功能即為清除病毒或其他胞內感染的微生物

65 當胞內感染發生時, 抗體補體或其他先天性免疫反應的抗菌蛋白質分子皆無法作用於躲避在細胞內之病原菌此時只能透過以下二種方式加以清除 : 透過被感染細胞的自我作用, 如釋放 IFNα,β 等, 加強細胞內溶小體的分解作用, 並干擾微生物複製透過毒殺性 T 細胞殺死這些被感染的細胞, 以犧牲自己方式細胞凋亡 (apoptosis), 防止病原菌的擴散

66 毒殺性 T 細胞的功能毒殺性 T 細胞透過三種機制來達成其功能 : 釋放穿孔素 (perforin) 在作用目標細胞上進行穿孔, 形成水蛋白質及離子可自由進出的通道, 再釋放絲胺酸蛋白酶 (serine protease) 由通道進入細胞中, 促使細胞死亡 ( 圖 8-15)

68 CD8 + T 細胞在識別外來物成功後, 會促使其表面蛋白質 Fas-L 量增加, 與目標細胞上的 Fas 結合, 促使目標細胞死亡 ( 圖 8-16) 釋放 TNF-α 及 IFN-γ 二種細胞激素, 以抑制受感染細胞病毒的複製並增加第一類 MHC 分子呈獻抗原的能力, 活化巨噬細胞清除死亡的感染細胞

70 THE END 回目錄

9-2

9-2 第九章遺傳第一節孟德爾的遺傳豌豆 9-1 9-2 立人高中專用生物教材遺傳 9- 1 1 1 1 1 1 = 2 2 2 1 2 9- 9-5 立人高中專用生物教材遺傳 9-6 立人高中專用生物教材遺傳 9-7 立人高中專用生物教材遺傳第二節半顯性與複對偶基因遺傳 ( 1 1 1 1 2 2 2 2 1 2 1 ( 9-8 立人高中專用生物教材遺傳 ( 9-9 立人高中專用生物教材遺傳第三節二項式定理與多基因遺傳