出版说明 i 出版说明自国家中长期教育改革和发展规划纲要 ( 年 ) 颁布实施以来, 我国职业教育进入加快构建现代职业教育体系全面提高技能型人才培养质量的新阶段加快发展现代职业教育, 实现职业教育改革发展新跨越, 对职业学校双师型教师队伍建设提出了更高的要求为此, 教

Size: px

Start display at page:

Download "出版说明 i 出版说明自国家中长期教育改革和发展规划纲要 ( 年 ) 颁布实施以来, 我国职业教育进入加快构建现代职业教育体系全面提高技能型人才培养质量的新阶段加快发展现代职业教育, 实现职业教育改革发展新跨越, 对职业学校双师型教师队伍建设提出了更高的要求为此, 教"

短存郑
5 years ago
Views:

1 出版说明 i 出版说明自国家中长期教育改革和发展规划纲要 ( 年 ) 颁布实施以来, 我国职业教育进入加快构建现代职业教育体系全面提高技能型人才培养质量的新阶段加快发展现代职业教育, 实现职业教育改革发展新跨越, 对职业学校双师型教师队伍建设提出了更高的要求为此, 教育部明确提出, 要以推动教师专业化为引领, 以加强双师型教师队伍建设为重点, 以创新制度和机制为动力, 以完善培养培训体系为保障, 以实施素质提高计划为抓手, 统筹规划, 突出重点, 改革创新, 狠抓落实, 切实提升职业院校教师队伍整体素质和建设水平, 加快建成一支师德高尚素质优良技艺精湛结构合理专兼结合的高素质专业化的双师型教师队伍, 为建设具有中国特色世界水平的现代职业教育体系提供强有力的师资保障目前, 我国共有 60 余所高校正在开展职教师资培养, 但教师培养标准的缺失和培养课程资源的匮乏, 制约了双师型教师培养质量的提高为完善教师培养标准和课程体系, 教育部财政部在职业院校教师素质提高计划框架内专门设置了职教师资培养资源开发项目, 中央财政划拨 1.5 亿元, 系统开发用于本科专业职教师资培养标准培养方案核心课程和特色教材等系列资源其中, 包括 88 个专业项目,12 个资格考试制度开发等公共项目该项目由 42 所开设职业技术师范专业的高等学校牵头, 组织近千家科研院所职业学校行业企业共同研发, 一大批专家学者优秀校长一线教师企业工程技术人员均参与其中经过 3 年的努力, 培养资源开发项目取得了丰硕成果一是开发了中等职业学校 88 个专业 ( 类 ) 职教师资本科培养资源项目, 内容包括专业教师标准专业教师培养标准评价方案, 以及一系列专业课程大纲主干课程教材与数字化资源 ; 二是取得了 6 项公共基础研究成果, 内容包括职教师资培养模式国际职教师资培养教育理论课程质量保障体系教学资源中心建设和学习平台开发等 ; 三是完成了 18 个专业大类职教师资资格标准及认证考试标准开发上述成果, 共计 800 多本正式出版物总体来说, 培养资源开发项目实现了高效益 : 形成了一大批资源, 填补了相关标准和资源的空白 ; 凝聚了一支研发队伍, 强化了教师培养的校 - 企 - 校协同 ; 引领了一批高校的教学改革, 带动了双师型教师的专业化培养职教师资培养资源开发项目是支撑专业化培养的一项系统化基础性工程, 是加强职教教师培养培训一体化建设的关键环节, 也是对职教师资培养培训基地教师专业化培养实践教师教育研究能力的系统检阅自 2013 年项目立项开题以来, 各项目承担单位项目负责人及全体开发人员做了大量深入细致的工作, 结合职教教师培养实践, 研发出很多填补空白体现科学性和前瞻性的成果, 有力推进了双师型教师专门化培养向更深层次发展同时, 专家指导委员会的各位专家及项目管理办公室的各位同志, 克服了许多困难, 按照两部对项目开发工作的总体要求, 为实施项目管理研发检查等投入了大量时间和心血, 也为各个项目提供了专业的咨询和指导, 有力地保障了项目实施和成果质量在此, 我们一并表示衷心的感谢教育部财政部职业院校教师素质提高计划成果系列丛书编写委员会 2016 年 3 月

2 ii 药物化学理论与实践前言本书是在教育部财政部职教师资培养资源开发项目 (VTNE068) 的指导下, 按药学本科专业职教师资培养标准要求进行开发的本书在编写过程中广泛征求了药学本科院校药学高职院校及制药企业专家等的意见, 具有较强的理论性和实用性药物化学理论与实践是在药物化学理论的指导下, 研究化学药物的化学性质合成方法及药物与生物体间的相互作用规律的一门综合性学科通过本课程的学习, 使学生掌握药物的结构特征理化性质合成路线构效关系体内代谢临床应用等方面的知识 ; 为学生在药物的合成调剂制剂分析检验储存保管及临床使用等方面提供理论依据 ; 为后续学习药物制剂技术药物分析技术等药学专业课程奠定基础本书共 16 章, 前 3 章为总论, 后 13 章为各论鉴于大部分学生毕业后从事药品生产工作, 本书在各论部分设置了代表性药物的合成实验内容本书本着知识能力素质协调发展与综合提高的原则, 按照以德为范理实并重突出核心贯穿三能的双师型素质人才培养模式, 遵循职业教育教学规律和人才成长规律, 以培养高水平的药学专业职教师资队伍为目标, 充分体现理实并重理论够用技能过硬的人才培养理念, 强调理论适用, 突出实践环节重在能力培养的教学特色, 以提升职教师资培养的整体水平本书具有经典药物与新药相结合, 药物的共性与个性相结合, 表格图形与文字相结合, 理论与实践相结合的特点从结构布局上, 本书以学习目标为依据, 在各论中介绍药物的结构特点构效关系作用机制等共性, 以典型药物阐明其个性特点每章后面附有知识要点目标训练和能力训练, 脉络清晰, 重点难点分明, 有利于教师教学及学生学习本书具体编写分工如下 : 哈尔滨商业大学张晓丹为系列教材总编, 温州医科大学叶发青负责全书的统稿, 执笔第一章, 哈尔滨商业大学邢志华执笔第四章第六章和第七章, 哈尔滨商业大学阎新佳执笔第五章和第十五章, 哈尔滨医科大学大庆分校廉明明执笔第十一章和第十二章, 锦州医科大学蔡东执笔第二章和第三章, 温州医科大学刘志国梁广执笔第十三章和第十六章, 武汉市第一医院刘剑敏执笔第八章和第十四章, 温州医科大学郭平执笔每章的实验部分, 黑龙江职业学院欧阳慧英执笔第九章和第十章由于编者水平有限, 书中难免存在不足之处, 敬请读者在使用过程中提出宝贵意见, 以便再版时予以修改编者 2017 年 11 月 2 日

3 目录 iii 目录前言第一章药物化学与药物名称 1 第一节药物化学概述 1 一药物化学的研究内容与研究任务 1 二药物化学的起源与发展 2 三我国药物化学的发展现状 3 第二节化学药物的名称 4 第二章药物的理化性质化学结构与药理活性 7 第一节药物的理化性质与药理活性的关系 7 一溶解度分配系数对药效的影响 8 二酸碱度解离度对药效的影响 8 第二节药物的化学结构与药理活性的关系 9 一药物与受体的相互键合作用对药效的影响 9 二药物结构中的官能团对药效的影响 11 三药物立体结构对药效的影响 12 第三节药物的化学结构修饰 15 一药物的化学结构修饰对药效的影响 15 二药物的化学结构修饰 18 第三章药物的体内生物转化 23 第一节药物代谢的酶 23 一细胞色素 P450 酶系 23 二还原酶 ( 系 ) 24 三过氧化物酶和其他单加氧酶 25 四水解酶 26 第二节第 Ⅰ 相生物转化 26 一氧化代谢反应 26 二还原代谢反应 30 三水解代谢反应 31 第三节第 Ⅱ 相生物转化 32 一与葡糖醛酸结合 32 二与硫酸结合 33 三乙酰化结合 33 四甲基化结合 34 五与氨基酸结合 34 六与谷胱甘肽结合 34 第四章神经系统药物 36 第一节麻醉药 36 一局部麻醉药 36 二全身麻醉药 39 第二节镇静催眠药和抗癫痫药 41 一镇静催眠药 41 二抗癫痫药物 49 第三节精神疾病治疗药 55 一抗精神病药 56 二抗抑郁药 64 三抗焦虑药和抗躁狂药 70 第四节镇痛药 71 一镇痛药主要类型 71 二阿片受体及阿片受体模型 78 三新的镇痛靶点 79 第五节苯妥英钠的合成 79 第五章影响神经递质的药物 83 第一节拟胆碱药和抗胆碱药 83 一拟胆碱药 83 二抗胆碱药 86 第二节影响肾上腺素能神经系统药 90

4 iv 药物化学理论与实践一肾上腺素受体激动剂 91 二肾上腺素受体拮抗剂 95 第三节琥珀酸氯丙那林的合成 99 第六章心脏疾病药物 102 第一节抗心律失常药 102 一钠通道阻滞剂 103 二钾通道阻滞剂 106 第二节强心药 107 第三节抗心绞痛药 110 一 NO 供体药物 111 二钾通道激活剂 113 第四节硝酸异山梨酯的合成 113 第七章调血脂药和抗血栓药 116 第一节调血脂药 116 一降胆固醇药 116 二降三酰甘油药 119 第二节抗血栓药 121 第三节阿司匹林的合成 124 第八章抗高血压药和利尿药 127 第一节抗高血压药 127 一肾素 - 血管紧张素系统抑制剂 128 二交感神经系统抑制剂 132 三钙通道阻滞剂 139 四血管扩张药 143 第二节利尿药 144 第三节硝苯地平的合成 146 第九章消化系统药物 149 第一节抗溃疡药 149 一 H 2 受体拮抗剂 149 二质子泵抑制剂 152 第二节促胃肠动力药 153 第三节止吐药 156 一 5-HT 3 受体拮抗剂 156 二 NK 1 受体拮抗剂 157 三其他止吐药 158 第四节肝胆疾病辅助治疗药物 159 一肝病辅助治疗药物 159 二胆病辅助治疗药物 159 第五节利胆醇的合成 161 第十章影响免疫系统的药物 163 第一节解热镇痛药 163 一水杨酸类 163 二苯胺类 164 三吡唑酮类 165 第二节非甾体类抗炎药 166 一吡唑酮类 166 二邻氨基苯甲酸类 167 三芳基烷酸类 168 四 1,2- 苯并噻嗪类 171 五其他选择性 COX-2 抑制剂 172 第三节抗变态反应药 172 一抗组胺药 172 二过敏反应介质阻释剂 175 第十一章合成抗菌药 177 第一节磺胺类药物及抗菌增效剂 177 第二节喹诺酮类抗菌药物 181 第三节抗结核药物 186 第四节抗真菌药物 191 第十二章抗生素 196 第一节 β- 内酰胺类抗生素 196 一青霉素类 198 二头孢菌素类 208 三非经典 β- 内酰胺类抗生素及 β- 内酰胺酶抑制剂 216 第二节四环素类抗生素 221 第三节氨基糖苷类抗生素 225 第四节大环内酯类抗生素 227 第五节氯霉素类抗生素 230 第十三章抗肿瘤药 234 第一节生物烷化剂 234 一氮芥类 235 二乙撑亚胺类 239 三磺酸酯类 240

5 目录 v 四亚硝基脲类 241 五金属铂配合物 243 第二节抗代谢药物 245 一嘧啶类抗代谢药物 246 二嘌呤类抗代谢药物 249 三叶酸类抗代谢药物 250 第三节抗肿瘤抗生素 251 一多肽类抗肿瘤抗生素 251 二多蒽醌类抗肿瘤抗生素 252 第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物 254 一喜树碱类 254 二长春碱类 255 三紫杉醇类 257 第五节激酶抑制剂类抗肿瘤药物 258 第十四章抗病毒药物 261 第一节抗非逆转录病毒药 261 一抑制病毒复制初始时期 ( 吸附穿入 ) 的药物 261 二干扰病毒核酸复制的药物 262 第二节抗逆转录病毒药 264 一核苷类抗逆转录病毒药物 264 二非核苷类逆转录酶抑制剂 266 三 HIV 蛋白酶抑制剂 267 四其他 268 第十五章激素类药物 270 第一节甾体激素认知 270 第二节肾上腺皮质激素类药 271 一糖皮质激素类药物的结构修饰 272 二典型药物 274 三构效关系 277 第三节性激素类药 277 一雄激素类药物 277 二雌激素类药物 279 三孕激素类药物 281 第四节胰岛素及口服降血糖药 283 一胰岛素 283 二口服降糖药 284 第五节氢化可的松琥珀酸钠的合成 285 第十六章维生素 288 第一节脂溶性维生素 288 一维生素 A 288 二维生素 D 290 三维生素 E 292 四维生素 K 295 第二节水溶性维生素 295 一 B 族维生素 296 二维生素 C 299 参考文献 302

6 ii 药物化学理论与实践

7 第一章药物化学与药物名称第一章药物化学与药物名称学习目标 1. 掌握化学药物的 3 种常用名称结构特征理化性质及其代谢与合成 2. 熟悉药物化学的研究内容与主要任务第一节药物化学概述药物是指用于预防治疗缓解诊断疾病及有目的地调节机体生理功能保持身体健康的物质依据药物的来源, 可将药物分为天然药物化学药物和生物药物三大类其中, 化学组成和结构确切的药物称为化学药物, 主要包括无机药物化学合成药物和从天然药物中提取的有效成分或单体, 以及通过发酵方法得到的抗生素或半合成抗生素目前, 化学药物已经成为临床上最常用和最重要的一类药物药物化学 (medicinal chemistry) 是利用化学的概念和方法来研究化学药物的化学性质合成方法及药物与生物体相互作用规律的一门综合性学科药物化学以有机化学和生物化学为基础, 涉及生物学医学和药学等多个学科的内容, 是药学研究领域的一门重要学科一药物化学的研究内容与研究任务药物化学的研究内容包括化学药物的结构特点理化性质构效关系体内代谢作用机制及新药的发现和发展, 其核心任务是研究和创制新药基于药物化学的研究对象和学科特点, 其主要研究任务涵盖如下三方面 :1 为有效合理利用现有化学药物提供理论基础通过研究化学药物的化学结构理化性质体内代谢与药效之间的关系, 阐明药物的化学稳定性和生物效应, 不仅可以确保药物的质量, 还为制剂剂型的选择药物间的配伍禁忌合理用药及新药开发过程中的药物结构改造奠定了基础此外, 药物代谢动力学前体药物与软药的理论研究和实践, 以受体作用模式为基础的计算机辅助药物设计等学科的快速发展, 促使这一任务不断深化, 也为近代分子药理学的研究奠定了相应的化学基础 2 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺通过研究优化药物合成路线和工艺条件, 提高药物的合成和设计水平通过采用合理的原料和试剂, 在药物生产过程中引入新工艺新技术新方法和新试剂, 提高产品的质量和产量, 并有效降低生产成本, 获得最高的经济利益, 以满足广大人民群众医疗保健的需求 3 为探索和开发新药提供快捷的途径和新颖的方法新药开发的首要任务是发现先导化合物, 先导化合物的发现有多种方法, 其中从天然产物中获得先导化合物是一种主要途径近年来, 基于靶点的药物发现和基于药效团的药物发现等研究手

8 2 药物化学理论与实践段获得了越来越多的成功, 创制新药的研究已经构成药物化学的一个重要学科分支药物设计学随着我国新药研究开发战略的转变, 这一新兴学科也日益受到人们的重视此外, 融合计算机技术的发展, 开拓了药物设计学的新领域计算机辅助药物设计学通过多学科的融合发展, 有效利用和改进现有药物, 最终创制出疗效好不良反应小的新药二药物化学的起源与发展人类应用植物动物和矿物等天然物质防治疾病的历史可以追溯到数千年前但是药物化学作为一门学科开始于 19 世纪, 当时统称为药物学, 涵盖了现今的天然药物化学药物化学药理学和药剂学的学科内容随着人类社会的进步和自然科学的发展, 上述内容逐渐从药物学中独立出来, 药物化学成为一门独立有特定研究范围的学科药物研究与开发的历史, 是由粗到精由盲目到自觉由经验性试验到科学合理设计的发展过程药物化学学科的发展过程, 大致可以分为三个阶段 : 发现阶段发展阶段和设计阶段 1. 发现阶段 19 世纪初期至中期, 化学学科已有相当的基础, 当时人们已经可以利用化学方法提取天然产物中的有效成分例如, 从南美植物古柯叶中提取分离出具有麻醉作用的可卡因, 从未成熟的罂粟果实中提取分离出具有镇痛作用的吗啡, 从金鸡纳树皮中提取分离出具有抗疟疾作用的奎宁, 从莨菪中提取分离出具有解痉作用的阿托品等, 这些活性成分的确定证实了天然药物中所含的化学物质是其产生治疗作用的物质基础随着化学工业的发展, 人们开始从有机化合物中筛选出具有药理活性的化学物质, 并应用于临床例如, 三氯甲烷 ( 氯仿 ) 和乙醚作为全身麻醉药, 水合氯醛作为催眠镇静药, 苯酚作为消毒防腐药 1899 年, 阿司匹林作为解热镇痛药应用于临床, 标志着人们可以利用化学方法来开发新药至此, 药物化学作为一门学科开始形成 2. 发展阶段发展阶段大致在 20 世纪 30~60 年代, 这一阶段合成药物发展迅速, 如内源性活性物质的分离测定活性确定及酶抑制剂的联合应用等, 这一时期也是化学药物发展的黄金时期 20 世纪 30 年代, 发现含有磺酰胺基的一种偶氮染料百浪多息对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用, 药理实验进一步证实了它对细菌感染性疾病的疗效, 并陆续合成了许多磺胺类药物, 开启了现代化学治疗的新纪元 20 世纪 40 年代, 青霉素的疗效得到肯定, 各种抗生素陆续被发现并被化学合成, 化学治疗的范围得以进一步扩大 1940 年, 随着代谢拮抗理论的建立, 人们不仅阐明了抗菌药物的作用机制, 发现了许多新的抗菌抗病毒抗肿瘤和抗寄生虫药物, 还为更多新药的发现开拓了新途径药物结构与生物活性关系的研究也随之展开, 为创制新药和先导化合物的发现提供了重要依据, 药物化学也逐渐发展成为一门独立的学科 20 世纪 50 年代以后, 在生物学和医学快速发展的大背景下, 药物在体内的作用机制和代谢变化逐步得到阐明, 导致人们可以利用生理生化知识, 针对病因寻找新药, 改

9 第一章药物化学与药物名称 3 变了过去单纯依赖药物的显效基团或基本结构寻找新药的方法例如, 利用前药和潜效的理论提高药物的选择性并降低药物的毒性 1952 年发现的治疗精神分裂症的氯丙嗪, 加速了单胺氧化酶抑制剂的发现, 使精神疾病的治疗取得了突破性进展 1962 年普萘洛尔的发现, 为 β- 受体阻滞剂用于心血管疾病的治疗开拓了新途径在此阶段, 人们已经从分子水平上认识到酶受体和离子通道对生命活动的重要调节作用, 为药物的设计奠定了良好的基础 3. 设计阶段设计阶段始于 20 世纪 60 年代在这一阶段, 一些全新结构类型的药物先后上市, 如抗恶性肿瘤的喜树碱紫杉醇及抗疟药物青蒿素等, 使从天然药物中寻找新药成为热点此外, 人们对蛋白质受体酶等概念有了进一步的认识, 以此作为药物的作用靶点来进行新药设计, 陆续开发了多个受体激动剂和拮抗剂酶抑制剂离子通道调节剂类药物与此同时, 欧洲发生了反应停事件, 造成千百个严重畸形儿的出生, 震惊了世界为了提高药物的安全性, 各国卫生部门制定法规, 规定对新药进行致畸致突变和致癌性试验, 一定程度上增加了新药研制的周期和经费在新药的创制过程中, 为了减少盲目性随机性, 提高准确度和成功率, 客观上要求改进研究方法, 将药物的研究方法建立在科学合理的基础上, 即药物设计近年来, 生命科学和计算机科学的迅猛发展, 有力地促进了药物化学的发展新药的研究出现了新方法和新技术, 如组合化学高通量筛选技术分子克隆基因工程细胞工程和计算机辅助药物设计技术等, 这些新技术的应用, 大大加快了寻找新药的步伐, 缩短了新药发现的时间, 极大地提高了新药研发的成功率三我国药物化学的发展现状新中国成立以来, 我国制药工业的发展经历了从无到有从小到大的过程如今, 制药工业有了长足的发展, 已经成为国民经济的一个重要组成部分目前, 我国具有一定规模的化学制药企业近 4000 家, 医药工业总产值由 1978 年的 64 亿元增加到 2013 年的 5931 亿元, 增幅近 93 倍至 2015 年, 我国医药工业总产值已达 2.8 万亿元, 建立了比较完整的药品生产和研究体系现在我国已能生产 24 大类化学原料药近 1500 种, 年产量近 600 万 t, 成为世界第一大原料药生产国, 能生产片剂注射剂和输液等 34 个剂型 4000 多个品种的各类化学药品制剂一些重要的品种如维生素 C 青霉素等占世界原料药市场的 60% 以上随着我国国民经济的发展, 对新药研究的投入也逐年增大, 现已初步形成新药研究开发体系长期以来, 我国新药开发走的是一条以仿制为主的道路, 已经形成了强大的仿制能力自 1993 年开始实施药品专利保护以来, 药品生产从仿制开始走向创新, 制药工业的发展进入了一个新的历史时期, 即实施非专利药的开发和自主研发并举, 并逐步向发展创新药物过渡随着我国国力的不断增强和科技的快速发展, 我国医药科技产业的创新体制逐步趋于完善, 人才队伍得以聚集, 产业规模获得提升截至十二五末, 我国已有 90 个品

10 4 药物化学理论与实践种获得新药证书,155 个品种提交新药注册申请, 数十个品种处于临床末期研究阶段, 新药研发的创新性和质量明显提升, 接近国际先进水平未来, 我国药物化学事业必将会取得更辉煌的成绩, 国际市场上也将出现更多我国自主知识产权的化学药物第二节化学药物的名称化学药物通常有 3 种名称 : 国际非专有名 (international non-proprietary name, INN, 又称通用名 ) 化学名(chemical name) 和商品名 (trade name) 通用名由国家或国际命名委员会命名, 化学名由国际纯粹和应用化学联合会 (International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC) 命名, 而商品名则由新药开发者在申报时选定通用名和化学名主要针对原料药, 也是上市药品主要成分的名称 ; 商品名是指被批准上市后的药品名称, 常用于医生的处方中, 临床医生和医师都比较熟悉国际非专有名即通用名, 在世界范围内使用不受限制, 不能取得专利和行政保护, 是文献教材及药品说明书中标明有效成分的名称 1997 年, 由中华人民共和国卫生部药典委员会编写的中国药品通用名称 (CADN) 是中国药品命名的依据该书收载的药品共有 7500 余个, 其中药物的中文译名以英文名称音译为主, 意译音译合译或其他译名, 尽量与英文名称对应 INN 原则上只是指活性酸基或活性碱基部分, 同一活性物质的不同盐或酯的名称, 只是非活性部分的名称不同在 INN 中, 相似或同类的药物都有共同的词干词头或词尾, 表 1-1 中列举了一些常用的词干, 这种命名方法给医生或药学工作者记忆及使用带来了方便表 1-1 INN 使用的部分词干的中文译名表词干药物英文中文 INN 通用名药物类型 -adol 多 acetylmethadol 醋美沙多止痛药 -fenone 非农 alprafenone 阿普非农抗心律失常药 -azocine 佐辛 anazocine 阿那佐辛镇痛药 -bufen 布芬 fenbufen 芬布芬消炎镇痛药 -caine 卡因 clibucaine 氯丁卡因局部麻醉药 -cillin 西林 amoxicillin 阿莫西林抗生素类药 -dopa 多巴 levodopa 左旋多巴抗震颤麻痹药 -exine 克新 adamexine 金刚克新祛痰药 -glitazone 格列酮 troglitazone 曲格列酮降血糖药 -mycin 霉素 telithromycin 泰利霉素抗生素

11 第一章药物化学与药物名称 5 续表词干药物英文中文 INN 通用名 -olol 洛尔 propranolol 普萘洛尔药物类型 β- 肾上腺素受体拮抗剂 -oxacin 沙星 norfloxaxin 诺氟沙星合成抗菌药 -profen 洛芬 ibuprofen 布洛芬消炎镇痛药 -sartan 沙坦 losartan 氯沙坦 ACEⅡ 受体拮抗剂 -tidine 替丁 cimetidine 西咪替丁 H 2 - 组胺受体拮抗剂 -vastatin 伐他汀 lovastatin 洛伐他汀调血脂药药物的化学名反映药物的本质, 具有规律性系统性和准确性, 不会发生混淆药物的化学名是根据药物的化学结构进行命名的, 英文化学名是国际通用的名称, 以药物的化学结构为基本点, 适用于结构确定的药物英文化学名所采用的系统命名以美国化学文摘为依据中文化学名以中华人民共和国药典收载的药物化学名为依据化学名具体命名方法是以母体名称作为主体名, 再连上官能团和取代基的名称, 并按规定顺序注明取代基或功能团的序号, 如有立体化学的化合物须注明取代基排列先后次序问题常常被人们忽略, 英文化学名取代基次序是按英文字母的顺序排列的, 而中文化学名的取代基次序是按照立体化学次序规则进行命名的, 小的原子或基团在前, 大的在后, 见表 1-2 表 1-2 次序规则表次序基团化学结构次序基团化学结构 1 氢 H 11 叔丁基 C(CH 3 ) 3 2 甲基 CH 3 12 乙炔基 C CH 3 乙基 CH 2 CH 3 13 苯基 4 异丁基 CH 2 CH(CH 3 ) 2 14 甲酰基 CHO 5 烯丙基 CH 2 CH=CH 2 15 乙酰基 COCH 3 6 苯甲基 ( 苄基 ) 16 苯甲酰基 7 异丙基 CH(CH 3 ) 2 17 羧基 COOH 8 乙烯基 CH=CH 2 18 氨基 NH 2 9 仲丁基 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 19 羟基 OH 10 环己基 20 苯氧基药物的商品名是制药企业为保护自己开发产品的生产权或市场占领权, 经过注册批

12 6 药物化学理论与实践准后成为该药品的专用商品名称, 该名称受行政和法律保护, 又称专利名商品名通常包括药物的主要活性成分其他成分和辅料等内容含有同一种活性成分只有一个通用名和化学名, 但由于辅料剂量和剂型的不同, 可以有多个不同的商品名在市场销售例如, 在我国, 阿莫西林有 9 种口服制剂和 1 种注射剂, 口服制剂共有商品名 53 个, 注射剂商品名则有 11 个商品名是各国都认可的上市药物名称, 医药工作者都应牢记药品的商品名, 否则难以进行本职工作知识要点 1. 药物与药物化学的定义 2. 药物命名目标训练 1. 简述药物化学的研究对象和研究任务 2. 药物的命名有几种形式? 简述它们之间的区别和联系能力训练查看达克宁药品说明书, 区分通用名化学名及商品名 ( 叶发青 )

13 第二章药物的理化性质化学结构与药理活性 7 第二章药物的理化性质化学结构与药理活性第二章药物的理化性质化学结构与药理活性学习目标 1. 掌握溶解度分配系数酸碱性解离度等理化性质对药理活性的影响 2. 熟悉药物的键合特性官能团立体结构等对药理活性的影响 3. 了解结构特异性药物和结构非特异性药物的概念, 了解药物作用的体内靶点及药物产生效应的体内过程药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程, 包括吸收分布代谢组织结合及在作用部位产生相互作用引发生物活性等, 可分为药剂相 (pharmaceutical phase) 药动相 (pharmacokinetic phase) 和药效相 (pharmacodynemic phase) 三个阶段 ( 图 2-1) 在这一过程中影响药物产生药效的主要因素有两个方面 : 药物到达作用部位的浓度及药物与受体的相互作用这两个影响因素都与药物的化学结构有密切关系, 是药物的化学结构与生物活性间的关系构效关系 (structure-activity relationship, SAR) 研究的主要内容由于药剂相不属于药物化学讨论的范畴, 因此本章重点探讨药动相和药效相对药物疗效的影响图 2-1 药物在体内的三个阶段第一节药物的理化性质与药理活性的关系药物动力相包括药物的吸收 (absorption) 分布(distribution) 代谢(metabolism) 和消除 (elimination), 而这一系列过程与药物的理化性质有关药物分布到作用部位并达到有效浓度是药物与受体结合的基本条件, 但能和受体结

14 8 药物化学理论与实践合的药物不一定能被转运到受体部位例如, 有些药物在体外实验时具有很好的活性, 但其脂水分配系数过高或者过低, 不能在生物膜组织内转运, 无法到达其作用靶点所在的组织部位, 导致体内无效由此可见, 化合物的理化性质对药效起着非常重要的作用药物的理化性质主要包括溶解度分配系数解离度氧化还原势热力学性质和光谱性质等, 其中对药效影响较大的主要是药物的溶解度分配系数酸碱度和解离度一溶解度分配系数对药效的影响在人体中, 大部分环境是水相环境体液血液和细胞液都是水溶液, 药物要转运扩散至血液或体液, 需要溶解在水中, 这就要求药物有一定的水溶性 ( 又称为亲水性 ) 而药物在通过各种生物膜 ( 包括细胞膜 ) 时, 由于这些膜是由磷脂组成的, 又需要其具有一定的脂溶性 ( 又称为亲脂性 ) 由此可以看出, 药物亲水性或亲脂性过高或过低都对药效产生不利的影响药物的溶解度用脂水分配系数 (partition coefficient, P) 来表示 P 是化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的物质的量浓度 (c o 和 c w ) 之比, 常用 lg P 表示, 即 co P = c 在构效关系研究中, 一般用正辛醇作为有机相测定脂水分配系数 P 值越大表示化合物脂溶性越大 ;P 值越小表示化合物水溶性越大脂水分配系数 P 也常用 lg P 表示, lg P 值越大则脂溶性越大,lg P 为负值表示药物的水溶性较大药物的化学结构中引入亲脂性的烃基卤原子硫醚键等使分子的脂溶性增加 ; 引入亲水性的羧基磺酸基羟基氨基腈基等则导致分子的亲水性增加作用于不同系统的药物, 对脂水分配系数有不同的要求例如, 胃肠道吸收, 适宜的 lg P 为 0.5~2.0; 口腔吸收为 4~5.5; 血脑屏障为 1.4~2.7; 皮肤吸收适宜的 lg P>2 作用于中枢神经系统的药物, 由于要通过血脑屏障, 需适当增强药物的亲脂性, 有利于吸收 ; 而降低亲脂性, 一般不利于吸收, 导致活性下降例如, 巴比妥类药物作用于中枢神经系统, 活性好的药物的分配系数 (lg P) 为 0.5~2.0 因此, 适度的亲脂性 (lg P 值在一定范围内 ) 才能显示最好的药效当药物的亲脂性增强时, 一般可使作用时间延长但亲脂性过大, 不利于药物的转运, 不能在脂 - 水相间的人体组织中转运, 无法到达作用部位, 也不能产生理想的药效对于需要较大分配系数的药物来说, 同系物的活性在一定范围内随着碳链长度的增加而增强 ; 但碳链过长, 活性反而下降适度的亲脂性, 能显示最强的药物活性一般来说, 脂水分配系数应有一个适当的范围, 才能显示最好的药效例如, 全身麻醉药属于非特异性结构药物, 其麻醉活性与结构没有明显关系, 麻醉效能与化合物的 lg P 值有关, 一般规律是, 在一定范围内 lg P 值越大, 麻醉作用越强二酸碱度解离度对药效的影响人体 70%~75% 是由水组成的, 因此药物在体内可以被视为稀溶液多数药物是弱 w

15 第二章药物的理化性质化学结构与药理活性 9 酸或弱碱, 药物的酸碱性对药效有很重要的影响, 同时还影响药物的吸收转运分布和排泄有机药物多数呈弱酸性或弱碱性, 在人体 ph=7.4 的环境中可部分解离, 平衡处于分子和离子两者之间其解离度由化合物的解离常数 pk a 和溶液介质的 ph 决定药物解离后, 以部分离子型和部分分子型两种形式存在, 分别以乙酸和甲胺代表酸和碱, 其 pk a 的计算方法如下 + CH3COOH + H2O [CH3COO ] CH3COO + H3O pk a = ph lg [CH COOH] + CH3NH2 + H2O [CH3NH 2] CH3NH3 + OH pk a = ph lg [CH NH + ] 药物的解离度增加, 会使药物离子型浓度上升, 未解离的分子型减少, 可减少其在亲脂性组织中的吸收而解离度过小, 离子浓度下降, 也不利于药物的转运一般只有合适的解离度, 才使药物具有最大活性从化学原理分析, 弱酸性药物在胃液 (ph=1) 中解离度较小, 如阿司匹林 (pk a =3.5), 在胃中 99% 呈分子型, 很容易被吸收 ; 弱碱性药物在肠道 (ph=7~8) 中解离度小, 如可卡因 (pk a =8), 在胃中几乎 100% 呈离子型, 无法吸收, 只有进入肠中才能被良好吸收完全离子化的化合物如季铵盐, 在胃肠道中均不易吸收, 更不能进入神经系统, 所以某些外周型解痉药物在进行结构设计时, 引入季铵基, 可降低中枢神经副作用总之, 只有具有最适宜解离度的药物, 才具备最佳的药物活性第二节药物的化学结构与药理活性的关系根据药物化学结构对生物活性的影响程度, 或根据其作用方式, 可将药物分为结构非特异性药物和结构特异性药物前者的活性主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少, 后者的活性则与化学结构相互关联, 与特定受体相互作用有关结构特异性药物的活性取决于药物与受体的相互作用受体学说认为, 药物和受体相互作用形成复合物才能产生药理作用, 故药物与受体的结合方式及结合能会直接影响其药效影响药物与受体间相互作用的因素有很多, 如药物与受体的相互键合作用药物结构中的各官能团药物分子的电荷分布等电性因素, 以及药物分子的构型构象等各种立体因素等一药物与受体的相互键合作用对药效的影响药物和受体间相互作用, 形成药物 - 受体复合物的键合方式, 包括离子键离子 - 偶极键和偶极 - 偶极键氢键疏水键范德瓦耳斯力电荷转移复合物共价键及金属离子络合物 ( 图 2-2) 1. 离子键离子键是指药物带电荷的离子与受体带相反电荷的离子之间, 因静电引力而产生的电性作用, 其结合能较强, 故可增加药物的活性

16 10 药物化学理论与实践图 2-2 药物与受体作用的常见键合方式 2. 离子 - 偶极键和偶极 - 偶极键当药物分子中存在电负性的 N O S 等原子时, 由于这些原子的诱导, 分子中的电荷分布不均匀, 形成偶极该偶极与另一个带电离子形成相互吸引的作用, 称为离子 - 偶极键 ; 如果和另一个偶极产生相互静电作用, 则称为偶极 - 偶极键偶极作用常常发生在酰胺酯酰卤及羰基等化合物之间 3. 氢键药物分子中具有孤对电子的 O N S F Cl 等原子与受体中和 C N O S 等共价结合的 H 可形成氢键氢键的键能较弱, 但对于药物的理化性质会产生较大影响例如, 药物与水形成氢键时, 可增加药物的水溶解度当药物分子内或分子间形成氢键时, 则在水中的溶解度减小, 而在非极性溶剂中的溶解度增加氢键是药物分子和受体生物大分子之间较为普遍的一种键合方式, 可以增强药物的活性 4. 疏水键当药物非极性部分不溶于水时, 水分子在药物非极性分子结构的外周有序地排列, 药物亲脂部分与受体亲脂部分相互接近时, 在两个非极性区之间的水分子有秩序状态的减少, 导致系统能量降低, 使两个非极性部分的结合更稳定, 这种结合称为疏水键或疏水作用 5. 范德瓦耳斯力范德瓦耳斯力是指一个原子的原子核对另一个原子的外围电子的吸引作用, 其键能很弱, 是所有键合作用中最弱的一种, 但非常普遍, 无处不在 6. 电荷转移复合物又称电荷迁移络合物, 是电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间通过电荷转移而形成的复合物形成复合物的键既不同于离子键, 又不同于共价键, 键能较低, 复合物比较稳定一些含多个杂原子的药物分子的电子云密度分布不均匀, 有些原子周围的电子云密度较高, 有些较低, 所以这些分子既是电子给予体, 又是电子接受体电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性及溶解度, 并增加药物与受体的结合 7. 共价键共价键是药物和受体间相互键合作用中最强的键, 是不可逆的, 以这种方式与受体结合的药物作用强大而持久多数抗感染药, 如青霉素与微生物的酶以共价键结合, 将产生不可逆的抑制作用, 发挥高效持续的抗菌作用抗肿瘤药烷化剂类与 DNA 分子生成共价键, 导致癌细胞丧失活性除共价键以外的其他键合方式都是较弱的键合方式, 因此产生的影响是可逆的这

中国科学技术大学材料工程 05 校外调剂 0870 化学工程吉林大学应用化学 05 校外调剂 0870 化学工程四川大学制药

中国科学技术大学材料工程 05 校外调剂 0870 化学工程吉林大学应用化学 05 校外调剂 0870 化学工程四川大学制药 045700000787 东北大学 07030 分析化学 05 校外调剂 07030 无机化学 68 66 94 04 34 063700000004 沈阳药科大学 07030 分析化学 04 校内跨专业调剂 070303 有机化学 73 56 9 00 30 0007008903 北京大学 0780Z 药学类 05 校外调剂 070303 有机化学 75 67 09 8 4 085750830 苏州大学